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1、7/22/20247/22/20241 1缺血半暗带(ischemic penumbra)的概念7070年代中期年代中期, ,英国科学家提出缺血后组织丧失电活英国科学家提出缺血后组织丧失电活动动, ,但能维持电位和跨膜离子电位的脑组织区但能维持电位和跨膜离子电位的脑组织区缺血半暗带是指能量代谢保存而血供受抑制的区缺血半暗带是指能量代谢保存而血供受抑制的区域域临床干预治疗方面将缺血半暗带定义为临床干预治疗方面将缺血半暗带定义为“基本上基本上可逆可逆”的缺血组织的缺血组织 7/22/20247/22/20242 2作为急性脑中风治疗目标的有脑梗死的危险，但仍可挽救的脑组织7/22/20247/22
2、/20243 3一、缺血半暗带的分子及细胞生物学基础一、缺血半暗带的分子及细胞生物学基础缺血半暗带发生在正常灌注组织和坏死核心之间缺血半暗带发生在正常灌注组织和坏死核心之间l l坏死核心由于能量的迅速耗竭导致神经细胞坏死。坏坏死核心由于能量的迅速耗竭导致神经细胞坏死。坏死的细胞释放细胞毒素如谷氨酸盐、钾离子对周围邻死的细胞释放细胞毒素如谷氨酸盐、钾离子对周围邻近细胞产生二次损害近细胞产生二次损害l l半暗带内细胞在缺血后存活数天，以凋亡形式，对周半暗带内细胞在缺血后存活数天，以凋亡形式，对周围组织不会出现二次损害围组织不会出现二次损害据研究细胞内一定的据研究细胞内一定的ATPATP水平影响细胞
3、的由坏死向水平影响细胞的由坏死向凋亡的转化，对抑制脑细胞坏死范围的扩大起到凋亡的转化，对抑制脑细胞坏死范围的扩大起到关键作用关键作用随着缺血半暗带内部分凋亡细胞被小胶质细胞吞随着缺血半暗带内部分凋亡细胞被小胶质细胞吞噬，最终导致由缺血而产生的应激反应终止噬，最终导致由缺血而产生的应激反应终止7/22/20247/22/20244 4研究发现在脑缺血发生后半暗带内存在一种丝氨研究发现在脑缺血发生后半暗带内存在一种丝氨酸酸/ /苏氨酸激酶对减少梗死的面积及阻止细胞凋亡苏氨酸激酶对减少梗死的面积及阻止细胞凋亡起到作用起到作用 半暗带内因血流减少导致某些基因的表达和蛋白半暗带内因血流减少导致某些基因的
4、表达和蛋白质合成的特异性变化有助于神经元存活质合成的特异性变化有助于神经元存活, ,如如cfoscfos基基因的表达和因的表达和HSP70HSP70的合成的合成一些蛋白如微管相关蛋白、血影蛋白等的合成被一些蛋白如微管相关蛋白、血影蛋白等的合成被认为是半暗带发生不可逆损伤的标志认为是半暗带发生不可逆损伤的标志7/22/20247/22/20245 57/22/20247/22/20246 6二、缺血半暗带的影像学动物实验模型研究二、缺血半暗带的影像学动物实验模型研究脑氧代谢率脑氧代谢率(CMRO2)(CMRO2)与氧摄取分数（与氧摄取分数（OEFOEF） 研究发现研究发现, ,猴梗死区猴梗死区
5、CMRO245%(CMRO2125%,CMRO245%,OEF125%,CMRO245%,而且两区而且两区之间分界明显之间分界明显脑血流量（脑血流量（CBFCBF）和）和OEFOEF是随时间而改变的是随时间而改变的, ,不能不能用来区分梗死区与半暗带。而用来区分梗死区与半暗带。而CMRO2CMRO2则比较稳定则比较稳定, ,在整个再灌注期间在整个再灌注期间, ,可以作为半暗带与梗死区的可以作为半暗带与梗死区的鉴别指标鉴别指标 7/22/20247/22/20247 7磁共振波谱（磁共振波谱（MRSMRS）对大白鼠大脑中动脉线栓模型对大白鼠大脑中动脉线栓模型的连续观察发现活体的连续观察发现活体1
6、 1HMRSHMRS能检测到缺血区代谢物能检测到缺血区代谢物的变化的变化, ,有潜在识别缺血中心区和周围区的能力有潜在识别缺血中心区和周围区的能力在缺血中心区在缺血中心区1 1HMRS HMRS 除了出现除了出现Lac Lac 升高升高, ,还出现还出现NAA NAA 的下降及的下降及ChoCho 、Cr Cr 不同程度减少等不同程度减少等缺血半暗带多只表现缺血半暗带多只表现Lac Lac 升高升高, ,而而NAA NAA 下降不明显下降不明显 7/22/20247/22/20248 8三、缺血半暗带的影像学临床研究三、缺血半暗带的影像学临床研究缺血半暗带缺血半暗带 CBFCBF低于低于20m
7、l/100g.min 20ml/100g.min 坏死核心区不可逆损伤的组织其坏死核心区不可逆损伤的组织其CBFCBF更低更低, ,可低于可低于6-6-10ml/100g.min10ml/100g.min血流量减少区血流量减少区( (oligaemia)CBFoligaemia)CBF低于正常组织而高于半低于正常组织而高于半暗带的阈值暗带的阈值, ,它没有神经元功能的衰竭它没有神经元功能的衰竭, ,也无梗死的危也无梗死的危险险 从形态学上来看从形态学上来看, ,从中心到外周为缺血中心区、包绕缺从中心到外周为缺血中心区、包绕缺血中心区的半暗带及其外侧的血流减少区血中心区的半暗带及其外侧的血流减少
8、区7/22/20247/22/20249 9CT 灌注技术 l l利用利用CBF CBF 的相对值的相对值( (缺血侧缺血侧CBFCBF与健侧与健侧CBF CBF 数值的比（数值的比（CBF)CBF)。 Klotz Klotz 等将等将0.20 0.20 定为半暗带定为半暗带rCBFrCBF 的低限的低限l lCT CT 灌注技术还可根据脑血流容积灌注技术还可根据脑血流容积(CBV) (CBV) 区分梗死和半暗带区分梗死和半暗带组织组织l l脑组织具有一系列复杂的自动调节血流的机制脑组织具有一系列复杂的自动调节血流的机制, , 当当CBFCBF下降下降后可以通过扩张小动脉等阻力血管使后可以通过
9、扩张小动脉等阻力血管使CBV CBV 维持在相对正常的维持在相对正常的范围内范围内l l具有活性的半暗带组织能发挥这种自动调节机制具有活性的半暗带组织能发挥这种自动调节机制, ,表现为表现为CBFCBF下降而下降而CBVCBV正常或轻度增加正常或轻度增加l l梗死组织已丧失这种自动调节机制梗死组织已丧失这种自动调节机制, , 因此表现为因此表现为CBF CBF 和和CBV CBV 同时下降同时下降 7/22/20247/22/20241010对DWI与PWI不匹配区的再认识l l早期大量文献认为早期大量文献认为DWIDWI上所见的异常信号区为所上所见的异常信号区为所谓的缺血核心区（谓的缺血核心
10、区（corecore），），即不可挽救的完全即不可挽救的完全梗死的脑组织。而梗死的脑组织。而PWIPWI上异常信号的容积一般大上异常信号的容积一般大于于DWIDWI所见的范围，两者的差异即为可挽救组织所见的范围，两者的差异即为可挽救组织l l近年的研究对这一概念提出异议近年的研究对这一概念提出异议 部分超早期病例部分超早期病例DWIDWI正常正常 DWIDWI异常信号的逆转是否表明缺血组织的可恢复性异常信号的逆转是否表明缺血组织的可恢复性 初次初次ADCADC正常区（半暗带内）组织可否挽救正常区（半暗带内）组织可否挽救 7/22/20247/22/202411117/22/20247/22/2
11、02412127/22/20247/22/202413137/22/20247/22/202414147/22/20247/22/202415157/22/20247/22/20241616 区分半暗带和良性性血流减少区（病人血流未发区分半暗带和良性性血流减少区（病人血流未发生再通）生再通）l lPWIPWI异常，异常，DWIDWI正常，最终出现梗死，所测得正常，最终出现梗死，所测得ADCADC值范围及值范围及PWIPWI阈值代表半代暗带阈值代表半代暗带l lPWIPWI异常，异常，DWIDWI正常，最终未发生梗死，所测得正常，最终未发生梗死，所测得ADCADC值范围及值范围及PWIPWI阈值
12、代表良性血流减少区阈值代表良性血流减少区7/22/20247/22/20241717目前研究认为大多数超急性和急性脑梗死患者,PWI和DWI病灶大小比较有以下六种情况l lDWIDWI所显示异常区域明显小于所显示异常区域明显小于PWIPWI上上rCBVrCBV、rCBFrCBF图像上信号减低区图像上信号减低区, ,即即DWIPWIDWIPWI，临床上临床上55%55%70%70%的上述患者在发病后数小时内表现为此型，的上述患者在发病后数小时内表现为此型，多为较大血管及其分支的阻塞。该情况提示多为较大血管及其分支的阻塞。该情况提示DWIDWI显示的异常减低区可能代表梗死核心和一显示的异常减低区可
13、能代表梗死核心和一小部分半暗带小部分半暗带, ,而而PWIPWI所显示的范围可能代表了所显示的范围可能代表了梗死核心区和半暗带，积极治疗可能最终减少梗死核心区和半暗带，积极治疗可能最终减少梗死的区域，其中部分患者即使发病时间超过梗死的区域，其中部分患者即使发病时间超过6h,6h,溶栓治疗仍有效果溶栓治疗仍有效果7/22/20247/22/202418187/22/20247/22/20241919l lPWIDWI,PWIDWI,见于大面积的梗死灶见于大面积的梗死灶, ,且缺乏侧支循且缺乏侧支循环。提示病灶在发病早期已全属梗死核心，即环。提示病灶在发病早期已全属梗死核心，即发生不可逆性损伤，几
14、乎不存在半暗带，这种发生不可逆性损伤，几乎不存在半暗带，这种情况可能意味着缺血组织已发展到不能维持能情况可能意味着缺血组织已发展到不能维持能量的阶段，即使积极治疗，最终梗死区难以缩量的阶段，即使积极治疗，最终梗死区难以缩小。这种情况不宜溶栓治疗，否则易发生出血小。这种情况不宜溶栓治疗，否则易发生出血性梗死性梗死 7/22/20247/22/20242020l lPWIDWI,PWIDWI,可能是由部分或完全的自发性再通所致，最可能是由部分或完全的自发性再通所致，最终病灶不至变大，临床不需溶栓治疗终病灶不至变大，临床不需溶栓治疗l lDWIDWI正常，正常，PWIPWI显示灌注缺损，提示为一过性
15、脑缺血，显示灌注缺损，提示为一过性脑缺血，而没有脑梗死而没有脑梗死l lDWIDWI正常而正常而PWIPWI不能显示异常灌注缺损区，甚至显示灌不能显示异常灌注缺损区，甚至显示灌注过度区，为一种很少见的情况，其最终梗死区域与注过度区，为一种很少见的情况，其最终梗死区域与DWIDWI显示相仿，可能在显示相仿，可能在PWIPWI成像时导致脑梗死的病因已成像时导致脑梗死的病因已解除，如自发性溶栓等，而病因解除前形成的梗死区解除，如自发性溶栓等，而病因解除前形成的梗死区显示为显示为DWIDWI高信号，可以灌注正常或灌注过渡，即反应高信号，可以灌注正常或灌注过渡，即反应性充血所致性充血所致l l不到不到1
16、0%10%的患者在出现急性脑缺血症状后早期的的患者在出现急性脑缺血症状后早期的PWIPWI和和DWIDWI都正常都正常, ,这可能与超早期自发性再通这可能与超早期自发性再通(TIA)(TIA)或梗死病或梗死病灶非常小灶非常小, ,超过超过DWIDWI、PWIPWI分辨率有关分辨率有关7/22/20247/22/20242121 CBF是预测半暗带组织存活的最佳PWI指标l l有研究认为皮质与白质平均有研究认为皮质与白质平均CBFCBF为为50mL/100g.min,50mL/100g.min,缺血核心与半暗带缺血核心与半暗带CBFCBF分别为分别为20ml/100g.min20ml/100g.
17、min及及31ml/100g.min31ml/100g.min。CBFCBF为为101020ml/100g.min20ml/100g.min时缺血时缺血区细胞仍可存活一段时间，如血供未能及时恢复，区细胞仍可存活一段时间，如血供未能及时恢复，局部神经细胞逐渐死亡局部神经细胞逐渐死亡 7/22/20247/22/20242222 聚类分析组织特性图l lCaranoCarano等认为单纯依靠等认为单纯依靠DWI/PWIDWI/PWI不匹配容积来判不匹配容积来判断组织的存活性缺乏准确性断组织的存活性缺乏准确性, ,因而将因而将T T2 2WIWI、DWIDWI、PWIPWI图像的多种参数经校准后并运
18、用聚类分析法图像的多种参数经校准后并运用聚类分析法(KM(KM、FCMFCM、GLM)GLM)综合形成组织特性图综合形成组织特性图, ,能不依赖能不依赖缺血时间来预测组织发生梗死的危险性缺血时间来预测组织发生梗死的危险性, ,其准确其准确率明显高于单纯的率明显高于单纯的DWIDWI或或PWI,PWI,对于半暗带的预测对于半暗带的预测准确率达准确率达70.3% 70.3% 7/22/20247/22/20242323 1HMRS 对半暗带的研究ll1 1HMRSHMRS能检测与急性脑梗死有关的乳酸盐能检测与急性脑梗死有关的乳酸盐(Lac)(Lac)改变改变 在超急性期和急性期能检测到在超急性期和
19、急性期能检测到LacLac和和N N乙酰天门冬氨乙酰天门冬氨酸（酸（NAANAA）的改变。的改变。 在超急性脑梗死时，在超急性脑梗死时，1 1HMRSHMRS就能就能发现发现LacLac波，这时常规波，这时常规MRIMRI尚未出现异常表现尚未出现异常表现 1 1HMRSHMRS发现发现LacLac波表示脑梗死存在，但不能了解神经元波表示脑梗死存在，但不能了解神经元存活的情况，即并不意味一定是不可恢复性的脑梗死存活的情况，即并不意味一定是不可恢复性的脑梗死 缺血脑组织缺血脑组织LacLac出现的水平并不一致，缺血严重的区出现的水平并不一致，缺血严重的区域和对缺血较敏感的脑区域和对缺血较敏感的脑区
20、LacLac水平常更高，侧支循环水平常更高，侧支循环出现情况不同出现情况不同LacLac水平也不同。梗死区中央的水平也不同。梗死区中央的LacLac峰值峰值明显高于周边部分，提示周边部分可能是存在缺血但明显高于周边部分，提示周边部分可能是存在缺血但尚未梗死的可逆组织尚未梗死的可逆组织, ,即缺血半暗带存在即缺血半暗带存在7/22/20247/22/20242424l 脑梗死中NAA 的变化 NAANAA峰改变的出现经常不及峰改变的出现经常不及LacLac出现的早，可出现的早，可能为神经细胞尚未死亡或能为神经细胞尚未死亡或NAANAA变化较慢变化较慢 ，脑，脑梗死所致梗死所致NAANAA下降，随
21、时间部位不同而各异下降，随时间部位不同而各异 LacLac水平最高的部位，常是水平最高的部位，常是NAANAA降低最严重的降低最严重的部位。在全脑或局灶性脑缺血时，部位。在全脑或局灶性脑缺血时，NAANAA均可均可下降。梗死区下降。梗死区NAA NAA 并非均匀减少并非均匀减少, ,中心区中心区NAA NAA 减少比病灶周边更明显减少比病灶周边更明显, , 提示提示NAA NAA 在病灶内在病灶内可能还有存活的神经元，即所谓可能还有存活的神经元，即所谓“缺血半暗缺血半暗带带”7/22/20247/22/20242525弥散张量成像（DTI）对半暗带的研究l l在超急性期、急性期脑梗死病灶的中心
22、区与边缘区，在超急性期、急性期脑梗死病灶的中心区与边缘区，DCavgDCavg、 FAFA等值存在明显统计学显著性差异。说明中等值存在明显统计学显著性差异。说明中心区与边缘弥散受限的程度不同，细胞细微结构的破心区与边缘弥散受限的程度不同，细胞细微结构的破坏不同，即缺血的程度明显不同，在边缘区存在半暗坏不同，即缺血的程度明显不同，在边缘区存在半暗带带l l病程发展到亚急性早期、亚急性晚期中心区与边缘区病程发展到亚急性早期、亚急性晚期中心区与边缘区DCavgDCavg、 FAFA等值无明显差异，提示病灶边缘区缺血性等值无明显差异，提示病灶边缘区缺血性损伤进一步加重，可能存在的半暗带组织已逐渐发展损
23、伤进一步加重，可能存在的半暗带组织已逐渐发展为与中心区一样不可逆缺血坏死组织。因此，通过为与中心区一样不可逆缺血坏死组织。因此，通过DTIDTI也有助于确定缺血半暗带及治疗时间窗也有助于确定缺血半暗带及治疗时间窗7/22/20247/22/20242626PET对半暗带的研究l lPETPET通过测量通过测量CBVCBV、CBFCBF、CMRO2 CMRO2 、OEFOEF可用于鉴可用于鉴别可逆和不可逆性损伤缺血组织别可逆和不可逆性损伤缺血组织l l随着血液动力的改变随着血液动力的改变, ,可以观察到可以观察到4 4种异常的种异常的PETPET表现表现 CBVCBV增加以维持增加以维持CBF(
24、CBF(自身调节自身调节) ) CBFCBF的减少伴随的减少伴随OEFOEF的升高以维持的升高以维持CMRO2(CMRO2(血流减少血流减少) ) CBFCBF和和CMRO2CMRO2的减少伴随的减少伴随OEFOEF的升高的升高( (缺血缺血) ) 很低水平的很低水平的CBFCBF和和CMRO2(CMRO2(被假定为不可逆的损伤被假定为不可逆的损伤) )。l l模式模式3 3可代表可逆的损伤组织可代表可逆的损伤组织, ,即缺血半暗带即缺血半暗带 7/22/20247/22/20242727l lMarchalMarchal等对起病等对起病7 717h17h内的内的8 8个卒中病人进行个卒中病人
25、进行PETPET研究研究, ,在在13131414天复查天复查PETPET和和CT,CT,以确定最终以确定最终梗死体积。梗死体积。 结果结果7 7个病人具有半暗带性的缺血个病人具有半暗带性的缺血组织。其半暗带的范围与临床改善显著相关组织。其半暗带的范围与临床改善显著相关l l这些研究提示这些研究提示, ,在卒中在卒中24h24h内内, ,许多病人存在可逆许多病人存在可逆的缺血半暗带的缺血半暗带;PET;PET能确认是否存在半暗带能确认是否存在半暗带 7/22/20247/22/20242828四、急性脑缺血半暗带个体化差异四、急性脑缺血半暗带个体化差异根据各种不同因素，病人之间半暗带存在的持续
26、根据各种不同因素，病人之间半暗带存在的持续时间也有很大差异时间也有很大差异这些因素包括血栓的部位、侧支循环供血的程度、这些因素包括血栓的部位、侧支循环供血的程度、低灌注组织内在的对缺血的敏感度程度（如灰质低灌注组织内在的对缺血的敏感度程度（如灰质同白质相比）、同白质相比）、病人本身的特殊因素（体温和全身性代谢障碍如病人本身的特殊因素（体温和全身性代谢障碍如葡萄糖代谢、酸中毒等）葡萄糖代谢、酸中毒等） 7/22/20247/22/20242929五、急性脑缺血半暗带对临床治疗五、急性脑缺血半暗带对临床治疗的指导意义的指导意义目前认为目前认为, ,某些经选择的病人某些经选择的病人, ,联合应用溶栓
27、和神联合应用溶栓和神经保护疗法或神经保护和抗凋亡疗法经保护疗法或神经保护和抗凋亡疗法, ,证明比单一证明比单一疗法更有效疗法更有效, ,但这些疗法的选择都涉及到治疗时间但这些疗法的选择都涉及到治疗时间窗问题窗问题美国国立卫生研究院的美国国立卫生研究院的RTPARTPA临床试验将时间窗定临床试验将时间窗定在在3h3h内内, ,在其它溶栓和神经保护的临床试验中在其它溶栓和神经保护的临床试验中, ,时时间窗定为间窗定为6h6h内内, ,这些规定可能是不全面的。事实这些规定可能是不全面的。事实上许多未入选的病人仍可能存在缺血半暗带上许多未入选的病人仍可能存在缺血半暗带目前有学者主张将缺血程度较轻者，目
28、前有学者主张将缺血程度较轻者， 溶栓治疗时溶栓治疗时间窗延长为起病至间窗延长为起病至2424小时，以致小时，以致7272小时小时7/22/20247/22/20243030总结 各种影像学检查方法均有其优点及局限性各种影像学检查方法均有其优点及局限性半暗带的具体数值缺乏统一标准半暗带的具体数值缺乏统一标准影像学检查和临床应用存在一定距离影像学检查和临床应用存在一定距离7/22/20247/22/20243131随着成像技术的不断进步，利用影像学手段直接随着成像技术的不断进步，利用影像学手段直接显示半暗带的位置及范围，从而能够极大提高判显示半暗带的位置及范围，从而能够极大提高判定那些可以取得良好治疗效果的病人，同时能够定那些可以取得良好治疗效果的病人，同时能够根据病人自身具体的病理生理情况选择恰当的个根据病人自身具体的病理生理情况选择恰当的个体化的治疗方案，而不是单纯依赖治疗时间窗体化的治疗方案，而不是单纯依赖治疗时间窗7/22/20247/22/202432327/22/20247/22/20243333
