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1、大肠癌的内科治疗 中 国 医 学 科 学 院 中国协和医科大学 肿瘤医院 王金万乙状结肠 12%-14%盲肠及升结肠 7%-9.5%降结肠 3.4%脾区 0.6%-3%横结肠 3%肝区 0.7%-2.7%结肠大 肠 癌 56%-70%直肠流行病学流行病学 发病有增高趋势发病有增高趋势l全球第全球第3l西方第西方第2l我国第我国第4发病发病/死亡未获控制死亡未获控制治疗发挥一定作用治疗发挥一定作用 死亡不见下降死亡不见下降l全球第全球第3 胃，肝，胃，肝，CRC 现患比例居高现患比例居高l第第 2：乳腺，：乳腺，CRC常见常见可治可治Adapted from Greenlee RT, et al
2、. CA Cancer J Clin. 2002 ;50:16.发病率发病率 死亡率死亡率Melanoma of skinOral cavity & pharynxLung & bronchusPancreasKidney & renal pelvisColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others4%3%16%2%3%10%29%6%3%5%19%EsophagusLung & bronchusPancreasLiver & intrahepatic bile ductStomachCol
3、on & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%2002年男性常见肿瘤Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2002 50:16.2%15%25%5%2%11%5%2%5%4%2%21%Melanoma of skinThyroidBreastLung & bronchusPancreasColon & rectumOvaryUterine corpusUrinary bladder
4、Non-Hodgkins lymphomaAll others3%2%30%12%2%11%4%6%2%4%22%Brain & other nervous systemBreastLung & bronchusPancreasStomachColon & rectumOvaryUterine corpusNon-Hodgkins lymphomaLeukemiaMultiple myelomaAll others发病率发病率发病率发病率 死死死死亡率亡率亡率亡率2002年女性常见肿瘤 TX 不能估价原发肿瘤 T0 未发现原发肿瘤 TiS 原位癌:位于粘膜层或侵犯固有膜 T1 肿瘤侵犯粘膜下层
5、 T2 肿瘤侵犯肌层 T3 肿瘤侵透肌层达浆膜下,或侵犯结肠旁或直肠旁组织,但 未穿破腹膜 T4 肿瘤直接侵犯其他器官*或结构和/或穿破脏层腹膜*T4直接侵犯包括大肠癌的其他段,如盲肠癌侵及乙状结肠 TNM分期 (AJCC 2002)T T 原发肿瘤原发肿瘤 NX 不能估价局部淋巴结 N0 无局部淋巴结 N1 13个局部淋巴结 N2 4个以上局部淋巴结 MX 不能估价远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移N 局部淋巴结M 远处转移IIIA期期 T1 N1 M0 T2 N1 M0 IIIB期期 T3 N1 M0 T4 N1 M0IIIC期期 任何任何 T N2 M0IIA期期 T3 N0
6、M0 IIB期期 T4 N0 M00期期 Tis N0 M I期期 T1 N0 M0 T2 N0 M0 IV 期期 任何任何T 任何N M M1 1临床分期 (AJCC2002)NCI guideline:Treatment decisions should be made with reference to the TNM classification,rather than the older Dukes or the Modified Astler-Coller (MAC) classification schema. 晚期大肠癌的治疗辅助化疗大肠癌的内科治疗大肠癌的内科治疗诊断时分期诊
7、断时分期III期：期：3040%I期：期：15%IV期期 ：2025%II期：期：2030%大肠癌内科治疗的演变 以以5-5-FUFU 为主单药为主单药 RR1015%RR1015%MSTMST 10M10M联合化联合化疗，疗疗，疗效并未效并未提高提高 5-FU由推注改为持续点滴与CF联合(生化调节) RR2030%, QOL 新药不断出现新药不断出现 5- 5-FUFU衍生物衍生物 L-OHPL-OHP CPT-11 CPT-11 靶向治疗靶向治疗5060年代70807080年代年代9090年代年代 90年代后u 70-90%的病人可能进行根治性手术 u 最新进展: : 根治性切除率提高 B
8、urgundy : 1976 : 69.3% Burgundy : 1976 : 69.3% 1991 : 91.9%1991 : 91.9% 75 years : 75 years : 56.4%56.4% 90.5%90.5%u 5 年总生存率低于60% 60% u 由于手术和早期诊断技术的进步,总生 存已有所提高治疗现状与最佳支持治疗与最佳支持治疗(BSC)相比相比延长生存延长生存 (至少至少6个月个月) 提高提高生活质量生活质量(QOL)早期治疗早期治疗对患者有利对患者有利延缓延缓肿瘤相关症状肿瘤相关症状的发生的发生症状改善症状改善:PR的病人可改善的病人可改善90% ; SD的病人可
9、改善的病人可改善65%似乎有利于老年病人似乎有利于老年病人 (适合化疗的老年病人适合化疗的老年病人)提高提高局部治疗局部治疗的可能性的可能性(手术手术, 射频射频 .)晚期大肠癌的化疗100%074%62%43%13%7%其他tomOXACampto5-FU类ASCO，2002 治疗ACRC的常用药物药物药物 例数例数 CR+PRCR+PR（%）5-5-FU 339 17FU 339 175-FUDR 147 225-FUDR 147 22MMC 274 18MMC 274 18CTX 96 18CTX 96 18CCNU 243 9CCNU 243 9BCNU 197 12BCNU 197
10、12MECCNU 168 11MECCNU 168 11TomudexTomudex 176 26 176 26CPT-11 178 18CPT-11 178 18L-OHP 37 27L-OHP 37 27大肠癌单药化疗疗效大肠癌联合化疗疗效方案方案 例数例数 CR+PRCR+PR（%）5-5-FU+CF 971 28FU+CF 971 285-FU+DDP 316 265-FU+DDP 316 265-FU+MTX 423 245-FU+MTX 423 245-FU+MMC 186 225-FU+MMC 186 225-FU+MeCCNu 436 195-FU+MeCCNu 436 195
11、-FU+MeCCNu+VCR 397 185-FU+MeCCNu+VCR 397 18MeCCNu+6TG+5-FU 39 17MeCCNu+6TG+5-FU 39 175-FU+MMC+MeCCNu 24 295-FU+MMC+MeCCNu 24 295-FU+DTIC+BCNU+VCR 112(5-FU+DTIC+BCNU+VCR 112(初治）初治）初治）初治） 3838 48 48（复治）（复治）（复治）（复治） 2121L-OHP+5-FU/FA 60L-OHP+5-FU/FA 60（初治）初治）初治）初治） 34.334.3L-OHP+5-FU/FA 370(L-OHP+5-FU/
12、FA 370(复治复治复治复治) 14.6) 14.6生化反应调节剂使氟尿嘧啶增效dUMPCH2FH4TSdUMP TSdTMPDNA细胞繁殖CH2FH4FH2+TS5-FUFdUMPCH2FH4TSFdUMPTSdTMPDNA复制 受抑制CH2FH4三联复合物，可分离三联复合物稳定，不可分离CH2FH4细胞繁殖停止正常细胞代谢正常细胞代谢：-FU+CF治疗治疗:增效增效Results of the meta-analysis: 5FU + Folinic Acid (FA)A significant increase in No survival advantage response rat
13、eP 10-711%5FU alonen=578Response rate %10010080806060404020200 00 08 812121818242430303636424248485FU5FU + FA% of patientsmonths Advanced CRC Meta-Analysis Project. JCO 199223%5FU + FAn=803Enhancing activity of 5-FU5-FU alone or 5-FU + FA? 氟尿嘧啶持续输注n n氟尿嘧啶传统给药方法氟尿嘧啶传统给药方法: : 1. 1.氟尿嘧啶的半衰期短氟尿嘧啶的半衰期短,
14、,约约10201020minmin 2. 2.氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物, ,只作用于细胞只作用于细胞周期的周期的S S期期, ,与癌细胞接接触时间短与癌细胞接接触时间短, ,抗癌效果差抗癌效果差n n氟尿嘧啶持续输注方法氟尿嘧啶持续输注方法: : 1. 1.肿瘤细胞暴露于氟尿嘧啶的作用时间延长肿瘤细胞暴露于氟尿嘧啶的作用时间延长 2.2.持续输注氟尿嘧啶的总剂量强度提高持续输注氟尿嘧啶的总剂量强度提高 3. 3.对胸苷酸合成酶对胸苷酸合成酶( (TS)TS)抑制时间长抑制时间长, ,增加对增加对DNADNA合合成障碍成障碍. .De Gramont方案方案:
15、 LV 200mg/mLV 200mg/m2 2 iv 2h d1 iv 2h d1、2 2 5FU 400mg/m 5FU 400mg/m2 2 iv bolus d1 iv bolus d1、2 2 5FU 600mg/m 5FU 600mg/m2 2 civciv 22hr d1 22hr d1、2 2 2 2周重复周重复Six trials (1219 pts.)5-FU bolus5-FU CIpResponse rate (%)114220.0002Survival (months) 111.312.10.04Toxicity: grade 3-4 neutropenia(%)23
16、140.0001Hand-foot syndrome (%)213340.00015-FU bolus vs 5-FU CI meta-analysis1 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 19982 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 1998LV/5-FU规范给药方法nMayo Clinic: LV200mg/m2, I.V. 2hr. 5-FU 370mg/m2, bolus,5d, q4w LV20mg/m2, bolus, 5-FU 425mg/m2, bolus, 5d, q4wnde Gramont:
17、LV 200mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 400mg/m2, bolus (LV5FU2) 5-FU 600mg/m2, CIV 22hr, d1-2,q2wnAIO: LV500mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 2.6-3.0/m2, CIV, 24hr, qw6,q8wMayo, de Mayo, de GramontGramont, AIO, AIO治疗治疗ACRCACRC比较比较Kohne(1998)辅助化疗辅助化疗在大肠癌治疗中的作用？在大肠癌治疗中的作用？ III 期大肠癌的辅助化疗n n九十年代以后, 多个临床研究显示出以5-FU为基础的方案是有效的n n
18、6个月的5-FU/FA 作为Dukes C (III)期结肠癌辅助化疗的标准方案已被普遍接受n n生存率可提高5-10%(Royce ME, Hoff PM, Pazdur R.Drugs Aging 2000 Sep;17(3):201-16 )(Midgley R, Kerr D. Expert Opin Investig Drugs 2001 Jun;10(6):1011-9)III期大肠癌的辅助化疗 (1) Ann Intern Med 1995 ;122: 321-326 5-FU联合左旋咪唑是手术后可以耐受的辅助化疗方案联合左旋咪唑是手术后可以耐受的辅助化疗方案.该方案已被证实可以
19、提高该方案已被证实可以提高III期期CRC病人的病人的无病生存期无病生存期(DFS) 和总生存和总生存(OS) . 手术手术 LEV 5FU-LEV 肿瘤复发率肿瘤复发率 56 % 55 % 39 % 5年生存率年生存率 47 %49 % 60 %(929 patients)IMPACTIMPACTIII期大肠癌的辅助化疗(2)NCCTG - NCICNCCTG - NCIC6 months (12 months) 5FU-LEV 5FU-FA + LEV PEvent Free 64% (69%) 66 % (70%) NSOverall 63% (72%) 75% (66%) 0.03(9
20、15 patients / 17 % stage II) JCO 1998 ;16: 295-300 在方案相同的情况下在方案相同的情况下, ,1整年的化疗并不比整年的化疗并不比6个月的化疗更有临床益处个月的化疗更有临床益处III期大肠癌的辅助化疗(3) Oncology 1999 ; 13: 307-17 6个月的个月的 5-FU/FA可以作为高危切除的结肠癌病人可以作为高危切除的结肠癌病人的标准辅助化疗方案的标准辅助化疗方案(3759 patients)INT 0089INT 0089Arm5 ys DFS5ys OS5-FU/LEV56 %63 %5-FU+ HDFA60 %66 %5-
21、FU + LDFA60 %67 %5-FU + LDFA+ LEV60 %67 %III期大肠癌的辅助化疗(4)QUASAR-1QUASAR-1 5FU-FA 5FU-FA + LEV PRisk of Recurrence 34.9 % 37.0 % 0.16at 3 Year 3 Years Survival 71.5 % 69.4 %0.06(4947 patients) Lancet 2000 ;355: 1588-1596 5FU/FA-LEV辅助化疗的生存低于辅助化疗的生存低于5FU-FA辅助化疗方案辅助化疗方案高剂量与低剂量高剂量与低剂量FA方案没有区别方案没有区别 5FU-FA
22、 每周或每月方案没有区别每周或每月方案没有区别II &III期大肠癌的辅助化疗(5)Pooled analysis of 7 phs III trials 5FU-FA or 5FU + LEV Surgery P (5 trials) (2 trials) aloneRisk of Recurrence ?% ?% 70岁岁)毒付反应的发生率并没有提高毒付反应的发生率并没有提高 ,只有只有1个研究显示中性粒细胞减少增加个研究显示中性粒细胞减少增加. II期大肠癌的辅助化疗n n辅助化疗对于 Dukes B (II期) 结肠癌或Dukes B/C 直肠癌的作用是有争议的n nII 期 CRC
23、的辅助化疗应局限于临床研究 n nII 期 CRC 辅助化疗的作用将通过随机研究进一步予以确认 II期大肠癌的辅助化疗(B2)Meta-Meta-AnalysisAnalysis IMPACT B2 IMPACT B2 5 Year Survival5FU-FAControlP (Unilat)Event Free 76 % 73%0.061 (0.137*) Overall 82% 80%0.057 (0.130*)* After adjustement for age and differentiation(1016 patients) JCO 1999 ;17: 1356-1363 结直
24、肠癌辅助化疗的进一步发展n n新的活性药物将进一步提高辅助化疗的效果n n为了得到临床认可,新的活性药物必须至少具有与最佳的静脉滴注5FU/LV方案一样的生存优势New drugs inadvanced colorectal cancer二线RR 13.5% PT-11PT-11单药治疗单药治疗ACRCACRC（一线一线）Douillard方案： IrinotecanIrinotecan 180 mg/m 180 mg/m2 2 d1 d1 LeucovorinLeucovorin 200 mg/m 200 mg/m2 2 d 1 2d 1 2 5-FU 400 mg/m 5-FU 400 m
25、g/m2 2 IV bolus, then IV bolus, then 5-FU 600 mg/m 5-FU 600 mg/m2 2 CIV 22h d 1 2 CIV 22h d 1 2 q2w q2w CPT-11联合LV/5-FU治疗大肠癌 IrinotecanIrinotecan 100 mg/m 100 mg/m2 2 d1; d1; leucovorinleucovorin 500 mg/m2 d1 500 mg/m2 d1 5-FU 2.0 g/m 5-FU 2.0 g/m2 2 IV IV 或或 CIV 24hCIV 24h weekly x 4 every 52 weeks
26、. weekly x 4 every 52 weeks.AIO 方案：FOLFIRI 方案：Irinotecan 180 mg/m 180 mg/m2 2 d1 d1leucovorin 400 mg/m 400 mg/m2 2 d1 d15-FU 400 mg/m 400 mg/m2 2 IV d1 IV d15-FU 2.4-3.0g/m 2.4-3.0g/m2 2 CIV 46h CIV 46h q2w q2w Irinotecan 125 mg/m 125 mg/m2 2 5-FU 500 mg/m mg/m2 2IV bolusIV bolus leucovorin 20 mg/m
27、20 mg/m2 2 IV bolus IV bolus Weekly Weekly4 out of 6 weeks4 out of 6 weeksIFL (or Saltz)方案： Saltz Irinotecan5FU(b)/LV + 5FU(b)/LV Douillard Irinotecan5FU(i)/LV + 5FU(i)/LV Khne / Van Cutsem Irinotecan5FU/LV(AIO) +5FU/LV (AIO) RR% 21 39 23 41 31.5 54.2 TTP(mos) 4.7 6.7 4.4 6.4 (PFS) 6.4 8.5 OS(mos) 1
28、2.9 14.0 14.1 17.4 16.9 20.1开普拓开普拓+5-FU/LV vs 5-FU/LV一线一线治疗治疗ACRC III期随机研究期随机研究L-OHPL-OHP治疗晚期大肠癌 u 单药初治：有效率单药初治：有效率20-24%20-24%，中位缓解期，中位缓解期5-65-6个月，中位生存期个月，中位生存期12-14.512-14.5个月。个月。u单药复治（接受过单药复治（接受过5-5-FUFU）: :有效率有效率10%10%。FOLFOX系列方案 OXA OXA 85mg/m85mg/m2 2 d1 d1LV LV 200mg/m200mg/m2 2 d1 d1、2 25-FU
29、 5-FU 400mg/m400mg/m2 2 iv d1 iv d1、2 25-FU 5-FU 600mg/m600mg/m2 2 CIV 22h d1 CIV 22h d1、2 2 q2W q2W FOLFOX4FOLFOX4方案方案方案方案: :FOLFOX6FOLFOX6方案方案方案方案: :OXA OXA 100mg/m100mg/m2 2 LV LV 400mg/m400mg/m2 2 5-FU 5-FU 400mg/m400mg/m2 2 bolus bolus5-FU 5-FU 2.4-3.0g/m2.4-3.0g/m2 2 CIV 46h CIV 46h q2W q2WFOL
30、FOX4 VS LV/5-FU2一线治疗ACRC临床研究LVLV 5-FU CIV 5-FU CIVLVLV 5-5-FU CIVFU CIVLVLV5-FU CIV5-FU CIVLVLV 5-FU CIV5-FU CIVD15-FU bolus5-FU bolusD2D15-FU bolus5-FU bolusD2ROXAFOLFOX4:LV5-FU2:de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47. 研究设计FOLFOX4 VS LV/5-FU2一线治疗ACRC临床研究 FOLFO
31、X4 LV/5-FU2 PFOLFOX4 LV/5-FU2 P值值RR 50.7% 22.3% 0.003RR 50.7% 22.3% 0.003中位中位FPS 9.0FPS 9.0月月 6.26.2月月 0.00010.0001OS 16.2OS 16.2月月 14.714.7月月 0.120.12结果分析结果分析de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47. Pat(N)RR (%)mTTP(months)mS(months) LV5FU215102.68.7 Oxaliplati
32、n 1561.31.98.1 FOLFOX41529.9p0.00015.6p0.00019.8n.s.Intergroup Study2nd line MCRC after failure to IFL (N=459)Randomized phase III studyM. Rothenberg et al., ASCO 2003External review of responsesCPT-11 180 mg/mCPT-11 180 mg/m2 2 IV IV+ + 简化的简化的简化的简化的 LV5FULV5FUV 308试验试验随机化随机化, , 多中心多中心, , 开放性开放性, ,
33、前瞻性前瞻性, , III期临床研究期临床研究FOLFIRIFOLFIRIFOLFOX6FOLFOX6L-OHP 100 mg/m2 IV+ 简化的简化的 LV5FUFOLFOX6FOLFOX6FOLFIRIFOLFIRI直至进展直至进展直至进展直至进展直至进展直至进展A组组B组组直至进展直至进展随机分组随机分组V 308 治疗方案治疗方案2 h1 h 30L Folinic Acid200 mg/m25FU 2,4 to 3 g/m2持续静滴持续静滴CPT-11180 mg/m22 h46 h5FU 400 mg/m2静推静推FOLFIRIFOLFIRIFOLFOX6FOLFOX65FU 4
34、00 mg/m2静推静推L Folinic Acid200 mg/m2 5FU 2,4 to 3 g/m2持续静滴持续静滴L-OHP100 mg/m22 h46 h1.5hV 308 疗效结果疗效结果FOLFIRIFOLFIRIFOLFOXFOLFOX 14.4 14.4 月月月月FOLFOXFOLFOXFOLFIRIFOLFIRI11.5 11.5 月月月月中位中位至进展时至进展时间间 主要终点主要终点主要终点主要终点3563415FOLFOX6n = 81二线二线404915个月时无进展个月时无进展0.921.520.4中位总生存期中位总生存期( (月月) )0.650.68p value
35、11.514.4中位总中位总TTP( (月月) )8179ORR + SD %54 (5)56 (3)ORR (CR) %FOLFOX6n = 111一线一线FOLFIRIn = 109一线一线A组组B组组V 308 疗效结果疗效结果FOLFIRIn = 69二线二线34061391*2095103117FOLFIRIn = 68FOLFOX6n = 82* + 19% neurotoxicity gr. 3 related to Folfox 1st line49 56* 1 toxic death11031392434011141*644250.050.050.050.05nsns0.05
36、5374 0.001V 308 总体安全性总体安全性 NCI-CTC 3-4度发生率度发生率口腔炎口腔炎恶心恶心脱发脱发 (gr. 2)神经毒性神经毒性 (gr. 3)腹泻腹泻发热性中性粒细胞减发热性中性粒细胞减少少中性粒细胞减少中性粒细胞减少FOLFOX6n = 110FOLFIRIn = 110 A组组 B组组 Specific modified Levy scale总体总体V 308 研究结论研究结论FOLFIRI/FOLFOX治疗策略治疗策略 : 适合大多数病人适合大多数病人 取得了取得了20 个月以上的中位总生存期个月以上的中位总生存期这是迄今为止这是迄今为止转移性结直肠癌化疗史上所
37、取得的转移性结直肠癌化疗史上所取得的最长中位总生存期最长中位总生存期Xeloda 肠道肠道Xeloda5-DFCR5-DFUR5-DFCR5-DFUR5-FU肝脏CECYDCYDTP肿瘤组织5-DFCR：5-脱氧脱氧-5-氟胞苷氟胞苷5-DFUR：5-脱氧脱氧-5-氟尿苷氟尿苷CE:羧基酯酶羧基酯酶CYD:胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶TP:胸腺嘧啶磷酸化酶胸腺嘧啶磷酸化酶XelodaXelodaXeloda对照对照5FU/CF(Mayo-clinic) XelodaXeloda 5FU/CF P 5FU/CF P (n=603) (n=604) (n=603) (n=604) RR 22.4% 13.
38、2% o.oo1 RR 22.4% 13.2% 30 分钟分钟)开普拓联合希罗达意大利研究 疗效 (n = 34)RR: 62% CI95:44-78%Bajetta et al, ECCO 2001开普拓开普拓联合希罗达意大利研究 3-4 度不良事件2520151050Incidence (%) 腹泻腹泻 手足综合症手足综合症 脱发脱发 恶心恶心 粒细胞减粒细胞减少少Treatment arm A (n = 22)Treatment arm B (n = 24)(5)(4)(4)(0)(3)(0)(1)(3)(1)(3)() = nE. Bajetta et al., ECCO 2001开普
39、拓开普拓联合希罗达RANDOMIZED开普拓开普拓 + 5-FU / LV 80 mg/m2 + weekly 5-FU/LV (n = 93)开普拓开普拓 + 草酸铂草酸铂 80 mg/m2 weekly + 85 mg/m2 biweekly (n = 91)VERSUSII 期研究 一线治疗研究设计 A. Schalhorn et al, ASCO 2003 开普拓联合草酸铂8891疾病控制率(%)5148有效率 (%)16.616.7开普拓草酸铂 (n = 91)6.93-4度腹泻(%) 15.4生存期 (月)开普拓5FU/LV(n = 93)开普拓开普拓联合草酸铂 II 期研究 一线
40、治疗初步结果 A. Schalhorn et al, ASCO 2003PtsLineRR (%)95%CISurv.mthsAuthor开普拓 200 mg/m草酸铂 85 mg/m, q d 22302nd*2310-4212Becouarn et al 2001开普拓 200 mg/m草酸铂 85 mg/m, q d 22332nd*176-3611Rougier et al 2001开普拓 300 mg/m, q d 1 或150 mg/m d1 和 8草酸铂 85 mg/m d2, q d 22472nd*4932-66TTP9Beretta et al 2002开普拓 175 mg
41、/m草酸铂 85 mg/m, q d 15*471st4430-6016Scheithauer et al 2002开普拓开普拓联合草酸铂 II 期研究 一线和二线治疗 * 5-FU/LV治疗失败后治疗失败后; * 二线治疗用二线治疗用 raltitrexed希罗达联合草酸铂XELOX方案方案: Xeloda 1000mg/m2 口服 bid d1-14 L-OHP 130mg/m2 iv d1 Q3w多中心国际协作期临床研究 一线治疗E.Van Cutsem, C.Twelves, J.Tabernero, et al. ASCO2003 ,Abstract1023 疗效疗效 结果结果 95
42、% CI总体有效率总体有效率 55% 45-65% 病情稳定病情稳定 31% 22-42%中位疾病进展时间中位疾病进展时间 7.6月月 6.4-8.4月月 中位总生存期中位总生存期 19.5月月 15.3-?希罗达联合草酸铂度不良反应度不良反应 发生率发生率感觉神经病变感觉神经病变 16%腹泻腹泻 16%恶心恶心/呕吐呕吐 13%中性粒细胞下降中性粒细胞下降 7%血小板下降血小板下降 4%手足综合症手足综合症 2%RANDOMIZEDIFL(开普拓开普拓+5-FU / LV)+Bevacizumab(n = 403)IFL(开普拓开普拓+5-FU / LV)+安慰剂安慰剂(n = 412)VE
43、RSUS III 期研究 研究设计 Herbert Hurwitz et al, ASCO 2003 开普拓联合5-FU/LV,BevacizumabIFL/Bevacizumab(n = 403) IFL/安慰剂 P (n = 412) 有效率 (%) 44.9 34.7 0.029有效持续时间(月) 10.4 7.1 0.0014无进展生存期(月)10.6 6.24 0.00001中位生存期 (月) 20.3 15.6 0.00003开普拓开普拓联合5-FU/LV,5-FU/LV,BevacizumabBevacizumab III 期研究 疗效结果 Herbert Hurwitz et
44、al, ASCO 2003Irinotecan combination therapy Angiogenesis ConclusionsThe addition of bevacizumab to the IFL regimen significantly improves reponse rate, PFS and overall survivalHowever, the role of bevacizumab with more potent irinotecan-based regimens (e.g. AIO regimen) needs to be determinedEfficac
45、y of bevacizumab with oxaliplatin-based combinations remains unclearDefinition of best target population (e.g. serum levels of VEGF?) needs to be clarified 10.8 22.9有效率 (%) 1.54.1TTP (月) 6.9 C225 (n = 111) 8.6中位生存期 (月)开普拓开普拓+C225C225(n = 218)II期研究(开普拓耐药病人) 疗效结果D. Cunningham et al, ASCO 2003 开普拓联合Cet
46、uximab(C225)P0.00740.001 Irinotecan combination therapy Epidermal growth factor (EGF) receptor Conclusions Antitumoral efficacy has been observed for mAb in irinotecan resistant CRC with EGFR expression The role of EGFR-TK inhibitors needs to be clarifiedCombination therapy appears to be better than monotherapyTarget population ?5-FU/LV5-FU/LVCetuximabCetuximab(C225)(C225)BevacizumabBevacizumab(BV)(BV)开普拓开普拓新药联合的发展方向新药联合的发展方向草酸铂草酸铂氟尿嘧啶为基础的氟尿嘧啶为基础的 “ “前药前药
