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1、降血糖药物降血糖药物定义：是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、定义：是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素分泌不足等而引发的糖、蛋白质、脂肪、岛功能减退、胰岛素分泌不足等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合水和电解质等一系列代谢紊乱综合症症. 胰岛素依赖型胰岛素依赖型型型 分类：分类： 胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂 非胰岛素依赖型非胰岛素依赖型型型 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂1.胰岛素极其类似物
2、胰岛素极其类似物胰岛素是人体胰脏细胞分泌的一种肽类激素。20世纪20年代加拿大科学家班廷发现了其降血糖的功效，由此开始了糖尿病的治疗，胰岛素是治疗型糖尿病的有效药物。胰岛素胰岛素(Insulin)人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成，分成两个肽链：A链21个Aa，B链含30个Aa人胰岛素的理化性质人胰岛素的理化性质白色或类白色结晶粉末，直径通常在10m以下。与ZnCl共存时，形成胰岛素锌结晶，结晶晶型随PH变化。有类似的蛋白质性质。mp.233；比旋度=-648（c=2，0.03mol/L NaOH）药理作用药理作用在体内其调节糖代谢作用，能加速葡萄糖的酵解和氧化；此外还能促进糖原的合成和储存
3、，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。临床用途临床用途1.用于胰岛细胞受损的型糖尿病患者2.皮下注射（半衰期均约2h）3.临床应用的各种胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。长期以来，因为来源广泛，临床所用最多的的是从猪胰脏提取的猪胰岛素，这种胰岛素对某些病人会产生免疫反应等一系列副反应，后发现是该产品中常含有来自胰脏中的其他多肽成份，如胰高血糖素、胰多肽、血管胰多肽及胰岛素原等不纯物质，导致了这些副反应。为此一些国家的药典已将这些多肽杂质列为了检测项目。用基因工程方法制备人胰岛素，现已成为生产胰岛素的重要手段。此外还有一些胰岛素类似物，通常是将胰岛素的
4、某个氨基酸进行替换或增加一些氨基酸。例：门冬胰岛素门冬胰岛素（B28脯氨酸变为天冬氨酸）起效快作用时间短、赖脯胰岛素赖脯胰岛素（B28脯氨酸和B29赖氨酸交换顺序）超短效较人胰岛素吸收快三倍、甘甘精胰岛素精胰岛素（A21天冬酰胺换成甘氨酸+B30苏氨酸后加两个精氨酸）一日一次超长效制剂。1.2胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂可促进胰岛素分泌胰岛素，原特指磺酰脲类降糖药，后发现一些结构类似磺酰脲的药物也有相应的作用，这类药物被称为非磺酰脲类降糖药。 第一代：甲苯磺丁脲、氯磺苯脲 磺酰脲类降糖药 第二代：格列本脲、格列吡嗪胰岛素分泌促进剂 第三代：格列美脲 非磺酰脲类降糖药 2.1 磺酰脲类降糖药
5、磺酰脲类降糖药20世纪40年代发现苯胺异丙噻哒唑治疗伤寒病，会引起病人不同程度的低血糖反应。之后发现的氨磺丁脲是第一个应用于临床磺酰脲类降糖药，但副作用仍多，特别对骨髓的毒性大，后被停用。之后对磺胺的这一作用进行较深入的研究，现常把该药物分成三代。磺胺类药物的结构磺胺类药物的结构结构通式50年代发现了第一代磺酰脲类药物：甲苯磺丁脲、氯磺苯脲。其结构特点是：磺酰基上R为单取代苯；R1为脂肪连、脂环（五、六或七元环）或杂环，C原子数36时有显著的降血糖活性，12时活性消失。 R R1 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 -C4H9 氯磺苯脲氯磺苯脲 -C3H7甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲，即即4-甲基甲基-N-（丁氨基
6、羰基）苯磺酰胺（丁氨基羰基）苯磺酰胺 结构式：结构式： 理化性质：理化性质：1.含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于NaOHaq。2.甲苯磺丁脲结构中的脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀，此性质可用于甲苯磺丁脲的鉴定。甲苯磺丁脲的甲苯磺丁脲的临床应用：临床应用：降糖作用较弱但安全有效，用于治疗轻中度型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。口服后迅速由胃肠道吸收，30min可在血中检出，23小时达血浆浓度峰值，药效6-12h，半衰期月6h，属短效磺酰脲类降糖药。体内代谢体内代谢：甲苯磺丁脲在体循环中与血浆蛋白结合，在肝脏降解氧化为羟基或羧基衍生物而失活，主要由肾脏排出。活性无活性全合成全
7、合成第二代磺酰脲类降糖药是20世纪70年代发现的，代表药物为格列本脲，格列吡嗪。结构上比第一代的复杂，第二代降糖药的R为较复杂的酰氨乙基苯，R1是一个环乙基侧链。 R R1 格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪第二代口服降糖药的特点是吸收迅速，与血浆蛋白结合率高，作用将且长效，毒性低。格列吡嗪格列吡嗪，即，即5-甲基甲基-N-2-4-环己氨基环己氨基羰基羰基氨基氨基磺酰基磺酰基苯基苯基乙基乙基-吡嗪甲酰胺。吡嗪甲酰胺。 结构式：结构式： 理化性质：理化性质：本品为白色或类结晶性粉末，无臭，几乎无味，mp.203206。不溶于水，略溶于乙醚氯仿。格列吡嗪的作用机制：格列吡嗪的作用机制： 该品为第二
8、代磺酰脲类降糖药，主要作用于胰岛细胞，促进内源性胰岛素分泌；抑制肝糖原分解并促进肌肉利用葡萄糖；此外还能改变胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用。用于非胰岛素依赖性糖尿病。体内代谢：体内代谢： 本品的代谢为环己烷环上的氧化和吡嗪环的裂解，代谢产物均无活性。全合成全合成磺酰脲类药物的作用机制磺酰脲类药物的作用机制胰岛细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道敏感的钾通道以及电压电压-敏感的钙通道敏感的钙通道。磺酰脲类药物通过与胰岛细胞膜受体的结合，也关闭钾离子通道而阻断K+外流（钾通道的开放与胞浆内ADP/ATP比率有关：糖代谢增加，ADP/ATP比率增大钾通道即关闭）促进胞
9、外Ca2+内流，胞内Ca2+浓度增加后，可触发胰岛素的释放。2.2 非磺酰脲类降糖药非磺酰脲类降糖药用电子等排体取代磺酰胺脲结构的研究，促成了非磺酰脲类的类似药物的发现。与磺酰胺脲类药物的作用机制相似。与磺酰脲类不同的是：该类药物在胰岛细胞上另有其结合位点结合位点。瑞格列奈瑞格列奈（诺和龙）（诺和龙）：即即2-乙氧基乙氧基-4-2-（1S）-3甲基甲基-2-(1-哌啶基哌啶基)苯基苯基丁基丁基氨基氨基-2-氧代乙基氧代乙基苯甲酸苯甲酸结构式：结构式：理化性质：理化性质：1.本品为白色、无臭。粉末状晶体。mp.126128乙醇-水（2：1）;20=+6.97（c=0.975，甲醇）2.本品是氨基
10、甲酰甲基苯甲酸衍生物，具有一手性碳原子，S-（+）-构型异构体的活性是R-（-）-构型的100倍，故临床上使用S-（+）-构型。D体内代谢：体内代谢：餐时血糖调节剂，在餐前15min服用，经胃肠道迅速吸收，其小块，血浆半衰期短，起效时间30min，可持续时间不到4h，因而发生低血糖的几率低。本品代谢在肝脏，通过细胞色素酶P450 3A4氧化，代谢物无活性，主要通过肾脏排泄。全合成3. 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂近年来研究表明，胰岛素抵抗胰岛素抵抗在型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。胰岛素抵抗的主要原因是，胰岛素抗体与胰岛素结合后胰岛素的靶部位转运，高胰岛素血症时靶细胞上的胰岛素受体减少，
11、酸中毒使机体对胰岛素的敏感性降低。因此开发和使用能提高胰岛素的敏感性的药物，对糖尿病的治疗有非常重要的意义。按化学结构化学结构分为双胍类双胍类噻唑烷二酮噻唑烷二酮盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍：即：即1，1-二甲双胍盐二甲双胍盐理化性质：理化性质：1.本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭。3.1双胍类降糖药双胍类降糖药mp.220225易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。二甲双胍具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值为12.4，其盐酸液的1%水溶液的pH为6.68，成近中性。体内代谢：体内代谢：吸收快，半衰期短（1.52.8h），很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原形由尿
12、排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。盐酸二甲双胍的降糖作用虽弱于苯乙双胍，但副作用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。仅约20%的人有轻度胃肠反映，使用安全。双胍类的降糖药作用机制与临床用途双胍类的降糖药作用机制与临床用途主要是增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖。同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。抗高血糖药，对正常人无降糖作用。具有降低血脂血压、控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的型糖尿病患者的首选药。全合成全合成盐酸二甲双胍可由氯化二甲
13、基铵和双氰胺在130150加热0.52h缩合来制备。反应中生成的二甲双胍可能经历分子内重排，分解产生二甲基胍和氰胺3.2 噻唑酮类降糖药噻唑酮类降糖药是胰岛素增敏剂的主要类型。药物结构上均具有噻唑烷二酮的部分，也可以看做苯丙酸衍生物。该类药物可使胰岛素对受体靶组织的敏感性增加，减少肝糖的产生，减少外周组织对葡萄糖的摄取。作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体。马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮：即5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐理化性质：理化性质：1.本品为白色或类白色粉末，mp.122123。2.pKa=6.16.8，可溶于乙醇和PH=2.3的水
14、性缓冲液，在生理pH范围内容易溶解性随pH升高而降低。体内代谢：体内代谢：1.在体内经肝脏代谢失火，几乎无原型药物排除。2.主要代谢产物为 N-脱甲基和吡啶环3-或5-羟基化产物，以及他们的硫酸、葡萄糖醛酸结合物。体内代谢过程：体内代谢过程：作用机制与临床用途作用机制与临床用途作用机制作用机制是激动过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR），增加脂肪细胞肝细胞及骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性促进胰岛素靶细胞对血糖的摄取、转运和氧化利用；同时降低血糖及游离脂肪酸的水平。适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的型糖尿病患者。还可以改善动脉粥样硬化，纠正血脂紊
15、乱，抗炎抗水肿、抗肿瘤和抗脏器纤维化。主要的副作用副作用是引起肝脏转氨酶水平升高，轻度水肿及贫血。全合成：全合成：4.-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂食物中碳水化合物主要是淀粉和蔗糖，淀粉和蔗糖必须被水解成单糖后才能被吸收利用，水解依赖于-葡萄糖苷酶的作用。-葡萄糖苷酶是位于小肠粘膜细胞刷状缘内的一组水解酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶）。-葡萄糖苷酶主要作用是促进肠道食物中多糖和二糖等分解成单糖，经小肠上端上皮吸收后进入血循环，引起餐后血糖升高。-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制葡萄糖苷酶抑制剂作用机制口服后在小肠内通过竞争性和可逆性抑制上端小肠上段细胞刷状边缘上的-葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麦芽糖的活性，阻断淀粉和低聚糖等碳水化合物1，4-糖苷键裂解成单个葡萄糖。增加和延长在回肠远端储量丰富的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的释放，GLP-1能刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，改善餐后高血糖。通过降低餐后血糖水平而减轻“葡萄糖毒性”，进而改善胰岛素敏感性，并使胰岛素抵抗降低。常用的常用的-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖米格列醇米格列醇格格列列波波糖糖
