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1、第九章第九章 中药制剂质量标准的制定中药制剂质量标准的制定1 1 概述概述中药制剂的质量标准中药制剂的质量标准根据根据药品药品质量标准的要求质量标准的要求所制定的所制定的符合中符合中药特点，药特点，控制中药质量的控制中药质量的技术规技术规范范。1 1 概述概述质量标准的分类质量标准的分类n国家药品标准国家药品标准w中华人民共和国药典中华人民共和国药典、药品标准、药品标准w新药质量标准新药质量标准n临床研究用质量标准临床研究用质量标准n暂行或试行的药品质量标准暂行或试行的药品质量标准n正式的药品正式的药品 质量标准质量标准n企业标准企业标准1 1 概述概述质量标准的特性质量标准的特性 权威性权威
2、性 科学性科学性 进展性进展性制定质量标准的前提制定质量标准的前提n药物组成固定药物组成固定n原料稳定原料稳定n制备工艺稳定制备工艺稳定1 1 概述概述质量标准研究程序质量标准研究程序n依据法规制定方案依据法规制定方案w新药审批方法新药审批方法方案的设计方案的设计w中国药典中国药典标准的内容标准的内容n文献资料查阅文献资料查阅n实验研究实验研究 积累原始数据积累原始数据n制定质量标准草案制定质量标准草案2 2 中药制剂质量标准的制定中药制剂质量标准的制定质量标准的内容质量标准的内容药品原料（药品原料（药材药材）的质量标准）的质量标准药品药品成品成品的质量标准草案的质量标准草案质量标准质量标准起
3、草说明起草说明一柱天胶囊质量标准草案一柱天胶囊质量标准草案一、药品原料（药材）的质量标准一、药品原料（药材）的质量标准1、蚕蛾、蚕蛾 本品为蚕蛾2、淫羊藿、淫羊藿 本品为本品泡制品按干燥品计算，含淫羊藿苷(C33H40O15)不得少于1.0%。其余应符合中国药典2010年版一部306页淫羊藿项下有关规定。3、巴戟天、巴戟天 本品为茜草科植物巴戟天Morinda officinalis How的干燥根。全年均可采挖。洗净，除去须根，晒至六七成干，轻轻捶扁，晒干。主要产地：广东、广西、福建等省区。本品应符合中国药典2010年版一部75页巴戟天项下有关规定。.17、鹿鞭、鹿鞭 本品为鹿科动物梅花鹿
4、Cervus nippon Temminck 或马鹿 Cervus elaphus Linnaeus 的干燥阴茎和睾丸。本品应符合部颁标准第一册87页鹿鞭项下的有关规定。一柱天胶囊质量标准草案一柱天胶囊质量标准草案二、药品成品的质量标准草案二、药品成品的质量标准草案一柱天胶囊一柱天胶囊Yizhutian Jiaonang处方处方 蚕蛾（制）96g 淫羊藿（羊油炙）96g.制法制法性状性状 本品为胶囊剂，内容物为灰棕色至黄棕色粉末，气微腥，味微甜苦。鉴别鉴别（1）（显微鉴别）（显微鉴别）（2）（）（淫羊藿）（3）（人参）（4）（肉桂） （薄层鉴别）（薄层鉴别）（5）（当归）一柱天胶囊质量标准草案
5、一柱天胶囊质量标准草案二、药品成品的质量标准草案二、药品成品的质量标准草案检查检查 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版一部附录IL） 须列出具体数据的，或通则规定以外的检查项目，其描述次序为：相对密度，pH值，乙醇量，总固体，干燥失重，水中不溶物，酸不溶物，重金属，砷盐等。含量含量测定定本品每粒含淫羊藿苷(C33H40O15)不得少于0.5 mg。功能与主治功能与主治 温补肾阳，填精补血。用于久病气怯神疲，用法与用量用法与用量 口服，一次12粒，早晚各1次，或遵医嘱。规格格 每粒装0.4g。贮藏贮藏 密封，置阴凉处。三、质量标准起草说明三、质量标准起草说明名称名称 由一柱天酒
6、剂而得。命名为一柱天胶囊，汉语拼音为Yizhutian Jiaonang。名称的类型：1 主要药味缩写加剂型2 主要药味缩写加功效加剂型3 药味数与主要药名或功效加剂型4 功效加剂型5 君药前加复方加剂型6 方内药物剂量比例或服用剂量加剂型7 形象比喻结合型8 主要药材和药引结合加剂型三、质量标准起草说明三、质量标准起草说明处方处方 （来源和方解）制法制法 见申报材料5号。性状性状 根据多批中试样品内容物描述。内容物为灰棕色粉末，气微腥，微甜苦。鉴别鉴别（1）显微鉴别：由于本方中有蜈蚣、肉桂、当归、天麻等药味打粉入药，故可观察其显微特征，选择易观察的特征作为各药味的显微鉴别。采用醋酸甘油装片，
7、淀粉粒三角状或矩形，脐点短缝状或人字状（山药的显微特征）；（附图）三、质量标准起草说明三、质量标准起草说明鉴别鉴别（2）淫羊藿的TLC鉴别：淫羊藿为本方君药，所含淫羊藿苷为其特征成分，用TLC检识，以淫羊藿苷（购自中国药品生物制品检定所）作为对照品。本品中含淫羊藿较多，采用甲醇冷浸的方法即可检出，同时淫羊藿的阴性样品无干扰。除正文所使用的展开剂外，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水(5:5:1:1)为展开剂进行验证，亦能得到相似分离效果。见图 样品点包括：3批样品、淫羊藿对照品、缺淫羊藿的阴性样品（3）人参的TLC鉴别（6）天麻（7）熊果酸 （其他尝试过的鉴别试验）此外，对方中杜仲、熟地黄三、质量标准
8、起草说明三、质量标准起草说明检查检查（1）乌头碱限量：本方中含附子（制），即附片，为此进行了乌头碱限量考察。参照中国药典2000年版“附子理中丸”项下的方法拟出如下方法：（2）砷盐（3）重金属（4）水分：依据中国药典2000年版一部附录IL胶囊剂通则，规定水分不得过9.0%，本品三批检测结果见表，均符合规定。（5）崩解时限（6）装量差异一般杂质检查特殊杂质检查各类制剂的一般质量要求三、质量标准起草说明三、质量标准起草说明含量测定含量测定 淫羊藿为本方的君药之一，淫羊藿苷为淫羊藿的有效成分之一，故选择淫羊藿苷作为控制本品质量的指标成分，淫羊藿中淫羊藿苷的测定，已报道的有薄层-紫外分光光度法、薄层
9、扫描法。本标准参考有关文献，建立高效液相色谱法测定本品中淫羊藿苷含量的方法，具有分离效果好、灵敏度高、准确度高等优点。1、仪器与药品仪器与药品（仪器、试剂、对照品）2、色谱条件色谱条件 Synchropak ODS (5um，150mm*4.6mm)色谱柱，ODS预柱；甲醇-0.05M磷酸二氢钠（60:40）为流动相，流速为1ml/min；柱温为35；检测波长为270nm；灵敏度为0.05AUFS。在此色谱条件下，淫羊藿苷和样品中其他组分色谱峰基线分离，淫羊藿苷与其相邻色谱峰的分离度大于1.5；按淫羊藿苷峰计算，理论塔板数（n）为4000以上；拖尾因子（T）为1.04；同时取阴性样品溶液进样。
10、结果表明，阴性样品溶液在淫羊藿苷色谱峰位置处无相应峰出现。（附高效液相色谱图）三、质量标准起草说明三、质量标准起草说明含量测定含量测定 3、线性范围的考察线性范围的考察4、供试品溶液的制备、供试品溶液的制备（提取时间、提取方法、提取溶剂的考察）5、精密度实验（、精密度实验（n=5, RSD2%）6、稳定性试验（、稳定性试验（ RSD2%）7、重现性试验（、重现性试验（n=5, RSD2%）8、回收率试验、回收率试验（包括高、中、低3个浓度的回收率）9、样品测定（、样品测定（ n=10，计算，计算RSD）根据上述试验结果，考虑到药材的来源，以及制剂生产、贮藏等因素，每粒胶囊装0.4g，故暂定本品
11、每粒含淫羊藿苷不得少于0.5mg。三、质量标准起草说明三、质量标准起草说明功能与主治功能与主治 用法与用量用法与用量规格规格 依据制剂工艺的研究及有关规定的要求，确定每粒装0.4g。3 3 中药制剂的稳定性研究中药制剂的稳定性研究影响中药制剂质量稳定性的因素影响中药制剂质量稳定性的因素n生物因素生物因素n物理因素物理因素n化学因素化学因素 初步稳定性试验资料及文献资料初步稳定性试验资料及文献资料 （申请临床批文时申请临床批文时） 稳定性试验资料及文献资料稳定性试验资料及文献资料 （申请生产批文时申请生产批文时）3 3 中药制剂的稳定性研究中药制剂的稳定性研究中药制剂稳定性考察内容中药制剂稳定性
12、考察内容n考察项目考察项目w性状、鉴别、部分检查项目、含量测定等性状、鉴别、部分检查项目、含量测定等等（等（“中药新药稳定性试验要求中药新药稳定性试验要求”）n考察时间考察时间w初步稳定性试验：初步稳定性试验：3个月，每月个月，每月1次次w稳定性试验：稳定性试验：1-2年年 第第0 0、1 1、2 2、3 3、6 6、1212、1818、2424月月3 3 中药制剂的稳定性研究中药制剂的稳定性研究中药制剂稳定性考察内容中药制剂稳定性考察内容n考察方法考察方法w留样观察法（正常室温下保存）留样观察法（正常室温下保存）w加速试验法加速试验法n低温法：低温法：3740，相对湿度75%n恒温法恒温法n升温法（变温法）升温法（变温法）n考察报告考察报告w试验方法、条件、内容、结果、结论、文献资料及相应的图表
