中药化学生物碱类化学成分的提取分离技术

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1、3.5 生物碱类化学成分的 提取分离技术13.5.1 必备知识一、概述十九世纪德国学者十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中从鸦片中分离出吗啡碱分离出吗啡碱现从自然界中分离得到约现从自然界中分离得到约10000种种 全国医药产品大全全国医药产品大全中收载的药物及其中收载的药物及其制剂达六十余种制剂达六十余种 2概述植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：如： 鸦片中的鸦片中的吗啡吗啡镇痛作用镇痛作用 麻黄中的麻黄中的麻黄碱麻黄碱止喘作用止喘作用 长春花中的长春花中的长春碱长春碱抗癌活性抗癌活性 黄连中的黄连中的小檗碱小檗碱抗菌消炎作用抗菌消炎作

2、用 山莨菪碱山莨菪碱抗中毒性休克作用抗中毒性休克作用 3概述生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：植物古柯中的有效成分古柯碱虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾。普鲁卡因 (合成品)局麻药古柯碱（可卡因）4h指存在于生物体内一类含氮含氮的有机化合物； h多数具有碱性有碱性且能和酸结合生成盐； h大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内氮原子在杂环内； h多数有较强的生理活性生理活性。概述分布分布 存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。罂粟科、毛茛科等植物中。生物碱

3、的定义生物碱的定义5概述1.游离碱游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。碱性极弱，以游离碱的形式存在。 2.成成 盐盐：有机酸有机酸：柠檬酸、酒石酸等；：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等类：乌头酸、绿原酸等无机酸无机酸：硫酸、盐酸等。：硫酸、盐酸等。 3.苷苷 类类：以苷的形式存在于植物中；：以苷的形式存在于植物中； 4.酯酯 类类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。甲酯形式存在。 5.N-氧化物氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。：植物体中的氮氧化物约一百余种。存在形式存在形式6二、二、 结构与分类结构与分类有机胺类有

4、机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸） 氮原子不结合在环内的一类生物碱。结构特点结构特点CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱(1R,2S)CHCHOHCH3NHCH3伪麻黄碱(1S,2S)7麻黄枝、茎麻黄枝、茎麻麻 黄黄8二、二、 结构与分类结构与分类吡咯烷类生物碱吡咯烷类生物碱由吡咯或四氢吡咯（吡咯烷）衍生的生物碱。 9二、二、 结构与分类结构与分类吡咯烷类生物碱吡咯烷类生物碱简单的吡咯衍生物红古豆碱红古豆醇苦杏仁酸酯（无活性）（有活性）似阿托品药物 的散瞳等作用10二、二、 结构与分类结构与分类吡啶衍生物吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。 分类：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶）11二、二、 结构与分类

5、结构与分类吡啶衍生物吡啶衍生物12二、二、 结构与分类结构与分类吡啶衍生物吡啶衍生物matrineoxymatrine13苦苦 参参14二、二、 结构与分类结构与分类莨菪烷衍生物莨菪烷衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。 分类：颠茄生物碱 古柯生物碱15二、二、 结构与分类结构与分类1、颠茄生物碱16二、二、 结构与分类结构与分类 莨菪碱是由莨菪醇与莨菪酸缩合而生成的酯：莨菪醇莨菪酸莨菪碱（阿托品）+缩合17二、二、 结构与分类结构与分类莨菪碱（阿托品）东莨菪碱山莨菪碱樟柳碱 18白花曼陀罗白花曼陀罗19山莨菪山莨菪20二、二、 结构与分类结构与分类2、古柯生物碱古柯碱21古古 柯柯 树树22

6、二、二、 结构与分类结构与分类喹啉衍生物喹啉衍生物喜树碱治白血病和直肠癌内酯结构碱化开环成盐溶于水23喜喜 树树24二、二、 结构与分类结构与分类（六）异喹啉类生物碱（六）异喹啉类生物碱小檗碱（黄连素） 药根碱 25黄黄 连连26二、二、 结构与分类结构与分类（七）吲哚衍生物（七）吲哚衍生物吲哚麦角新碱 27二、二、 结构与分类结构与分类（七）吲哚衍生物（七）吲哚衍生物毒扁豆碱 治疗青光眼玫瑰树碱 抗癌作用，低毒28二、二、 结构与分类结构与分类(八八) 甾体生物碱类甾体生物碱类贝母碱 29二、二、 结构与分类结构与分类(九九) 萜生物碱类萜生物碱类石斛碱 乌头碱 30二、二、 结构与分类结构

7、与分类(十十) 大环生物碱类大环生物碱类美登碱 高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分31二、二、 结构与分类结构与分类(十一十一) 其他类型生物碱其他类型生物碱四甲基吡嗪（川芎嗪） 莲氏花烷 间千金藤碱 短防已碱 32三、三、 理化性质理化性质（一）一般性质（一）一般性质1.形态形态多为结晶固体，少为粉末；有熔点。 少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）毒藜碱 烟碱 槟榔碱 33三、理化性质三、理化性质（一）一般性质（一）一般性质2.颜色颜色多为无色或白色，少数有色。34三、理化性质三、理化性质一叶萩碱成盐后则无色。一叶萩碱 （黄色）（一）一般性质（一）一般性质35三、理化性质三、理化性质（一

8、）一般性质（一）一般性质3.味觉味觉：多具苦味。 4.挥发性挥发性：多无挥发性，少数具挥发性，如槟榔碱，麻黄碱。 5.旋光性旋光性：多为左旋光性。 有的产生变旋现象。 如：烟碱 中性溶液：左旋光性； 酸性溶液：右旋光性； 多数左旋体呈显著生理活性。36三、三、理化性质理化性质（一）一般性质（一）一般性质6.溶解度溶解度 (1)游离碱 类别 极性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH- 叔胺仲胺 较弱 脂溶性 - + + - 季铵碱 强 水溶性 + - + + 氮氧化物 半极性 中等水溶 + + +两性: Ar-OH 较弱 脂溶性 - + + + -COOH 强 水溶性 + - + +37三、

9、三、理化性质理化性质（一）一般性质（一）一般性质 6.6.溶解度溶解度 (1)(1)游离碱游离碱 少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。 如：38三、三、理化性质理化性质（一）一般性质（一）一般性质6.6.溶解度溶解度 (2)成盐 多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。 含氧酸盐的水溶性往往较大。 与大分子有机酸所形成的盐水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。39三、三、理化性质理化性质 （二）碱性（二）碱性 1.碱性强弱的表示方法40三、三、理化性质理化性质 （二）碱性（二）碱性2.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素 （1）杂化方式41三、三、理化性

10、质理化性质 （二）碱性（二）碱性2.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素（2）电子效应 1)诱导效应连接供电基团则使碱性增强。连接供电基团则使碱性增强。42三、三、理化性质理化性质 （二）碱性（二）碱性 2.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应 2）共轭效应氮原子孤电子对处于P共轭体系时，碱性减弱。43三、三、理化性质理化性质 （二）碱性（二）碱性 2.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素 （3）立体因素）立体因素叔胺分子，碱性降低。但如：苦参碱，使碱性增强。44三、三、理化性质理化性质 （二）碱性（二）碱性 2.影响碱性强弱的因素 （4）分子内氢键 若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指

11、成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）45三、三、理化性质理化性质 （二）碱性（二）碱性 2.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素 （4）分子内氢键46三、三、理化性质理化性质 （二）碱性（二）碱性 2.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素 （4）分子内氢键47三、三、理化性质理化性质 （二）碱性（二）碱性2.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素 碱性强弱：诱导供电，碱性增强；诱导供电，碱性增强；共轭，诱导吸电，碱性减弱。共轭，诱导吸电，碱性减弱。48四、生物碱的鉴定（一）沉淀反应四、生物碱的鉴定（一）沉淀反应1.沉淀试剂 金属盐类 碘碘-碘化钾碘化钾（Wagner）KI-I2 棕褐色，红棕

12、色棕褐色，红棕色沉淀 碘化铋钾碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 黄色到橘黄色到橘红色红色沉淀 碘化汞钾碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI 类白色类白色沉淀 若加过量试剂，沉淀又被溶解。 491.沉淀试剂沉淀试剂 硅钨酸硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3 类白色沉淀类白色沉淀苦味酸苦味酸(Hager试剂) 2,4,6-三硝基苯酚黄色沉淀黄色沉淀雷雷氏氏铵铵盐盐(Ammoniumreineckate) 硫氰酸铬铵试剂 ，与与季铵型生物碱反应生成红色沉淀或结晶。季铵型生物碱反应生成红色沉淀或结晶。四、生物碱的鉴定（一）沉淀反应四、生物碱的鉴定（一）沉淀反应50 2.沉

13、淀反应条件 （1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行； （若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀） （2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%； （当醇含量50%时可使沉淀溶解） （3）沉淀试剂不易加入多量。 （如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）四、生物碱的鉴定（一）沉淀反应四、生物碱的鉴定（一）沉淀反应51 3.结果的判断 （1）鉴别时每种Alk需采用三种以上沉淀试剂； （沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同） （2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则 阳性结果，不能判定Alk的存在 阴性结果可判断无Alk存在。氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等 + 沉淀试剂沉淀四、生物碱的鉴定（一）沉淀反应四、生

14、物碱的鉴定（一）沉淀反应52（1）矾酸铵-浓硫酸溶液（Mandelin试剂）为1%矾酸铵的浓硫酸溶液。如遇阿托品显红色，可待因显蓝色，士的宁显紫色到红色。（2）钼酸铵-浓硫酸溶液（Frohde试剂）为1%钼酸钠或钼酸铵的浓硫酸溶液，如遇乌头碱显黄棕色，小檗碱显棕绿色，阿托品不显色。（3）甲醛-浓硫酸试剂（Marquis试剂）为30%甲醛溶液0.2ml与10ml浓硫酸的混合溶液。如遇吗啡显橙色至紫色，可待因显红色至黄棕色。四、生物碱的鉴定（二）显色反应四、生物碱的鉴定（二）显色反应531、薄层色谱 吸附剂：硅胶、氧化铝 展开剂：以苯、氯仿为主 显色剂：改良碘化铋钾因硅胶为弱酸性，因此需加碱处理：

15、 1）在湿法铺板时加一定量的NaOH溶液，使板呈碱性。 2）在中性展开剂中加入一定量的二乙胺或氨水（如氯仿-二乙胺95或91） 3）在层析槽中放一盛有氨水的小杯。四、生物碱的鉴定（三）四、生物碱的鉴定（三）色谱检识色谱检识542、纸色谱 固定相：水、甲酰胺、酸性缓冲液3、高效液相色谱四、生物碱的鉴定（三）四、生物碱的鉴定（三）色谱检识色谱检识55一、提取一、提取（一）总生物碱的提取（一）总生物碱的提取植物中生物碱的性质和存在状态决定提取方法。植物中生物碱的性质和存在状态决定提取方法。 常用提取方法：常用提取方法： 水蒸气蒸馏法：水蒸气蒸馏法：用于具有挥发性的生物碱，如用于具有挥发性的生物碱，如

16、麻黄碱麻黄碱及液及液体生物碱。体生物碱。升华法：升华法：用于具有升华性的生物碱，如用于具有升华性的生物碱，如咖啡因咖啡因。溶剂法：溶剂法：用于大多数生物碱。用于大多数生物碱。主要介绍溶剂提取法主要介绍溶剂提取法 第二节第二节 生物碱的提取和分离生物碱的提取和分离561. 水或酸水提取法水或酸水提取法 原理原理：利用生物碱盐易溶于水，难溶或不溶于亲脂利用生物碱盐易溶于水，难溶或不溶于亲脂性有机溶剂的溶解性能，用水进行提取。性有机溶剂的溶解性能，用水进行提取。 用酸水提取可使生物碱都以盐的形式被提出，用酸水提取可使生物碱都以盐的形式被提出，提高提取率。提高提取率。 常用的酸常用的酸：0.51的乙酸

17、、硫酸、盐酸或酒石酸的乙酸、硫酸、盐酸或酒石酸等。等。 提取方法提取方法：浸渍法、渗漉法、煎煮法。：浸渍法、渗漉法、煎煮法。 此方法的此方法的缺点缺点是提取液体积大，浓缩困难，水溶性杂是提取液体积大，浓缩困难，水溶性杂质多。质多。 572. 醇类溶剂提取法醇类溶剂提取法 原理原理：游离生物碱及其盐一般都能溶于乙醇：游离生物碱及其盐一般都能溶于乙醇和甲醇。和甲醇。提取方法：提取方法：浸渍法、渗漉法、加热回流（连浸渍法、渗漉法、加热回流（连续回流）提取法。续回流）提取法。 此方法的此方法的缺点缺点是含有大量脂溶性杂质。是含有大量脂溶性杂质。583. 亲脂性有机溶剂提取法亲脂性有机溶剂提取法原理原理

18、：利用游离生物碱易溶于低极性有机溶剂，进行提取。：利用游离生物碱易溶于低极性有机溶剂，进行提取。 提取方法提取方法：冷浸法、加热回流（连续回流）提取法。：冷浸法、加热回流（连续回流）提取法。 此方法的此方法的特点特点是是 提取前需用碱碱化。提取前需用碱碱化。 只能提取亲脂性生物碱，亲水性生物碱不被提出只能提取亲脂性生物碱，亲水性生物碱不被提出。 杂质少，易于进一步纯化。杂质少，易于进一步纯化。 毒性大，易燃易爆。毒性大，易燃易爆。 59（二）水溶性生物碱碱的提取（二）水溶性生物碱碱的提取1、沉淀法、沉淀法2、溶剂法、溶剂法60二、分离二、分离（一）总生物碱的初步分离（一）总生物碱的初步分离61

19、（二）生物碱单体的分离（二）生物碱单体的分离 1、利用生物碱碱性的差异进行分离、利用生物碱碱性的差异进行分离 即在不同即在不同pH条件下进行分离条件下进行分离pH梯度法，有两种操作：梯度法，有两种操作： 方法方法1总生物碱总生物碱 / 酸水溶解酸水溶解 用碱调节用碱调节PH由低到高由低到高每调一次用每调一次用氯仿萃取氯仿萃取一次一次氯仿液氯仿液 氯仿液氯仿液氯仿液氯仿液氯仿液氯仿液 PH值：值： 低低 高高得到的生物碱碱度：得到的生物碱碱度： 弱弱 强强 62 方法方法2总生物碱总生物碱 / 氯仿溶解氯仿溶解 用不同用不同pH缓冲酸溶液缓冲酸溶液依次依次 萃取萃取缓冲液缓冲液缓冲液缓冲液缓冲液

20、缓冲液缓冲液缓冲液PH值：值： 高高 低低得到的生物碱碱度：得到的生物碱碱度： 强强 弱弱 采用采用pH梯度法分离前，通常先用梯度法分离前，通常先用多缓冲纸色谱多缓冲纸色谱法对总碱中各生物碱法对总碱中各生物碱的碱度强弱作初步了解，据此调节的碱度强弱作初步了解，据此调节pH值。值。 632、利用生物碱或生物碱盐溶解度的差异进行分离、利用生物碱或生物碱盐溶解度的差异进行分离生物碱以及生物碱盐在不同溶液的溶解度存在明显的生物碱以及生物碱盐在不同溶液的溶解度存在明显的差异，可用于分离。差异，可用于分离。 如：如：氧化苦参碱氧化苦参碱是是苦参碱苦参碱的氮氧化物，极性稍大，不溶的氮氧化物，极性稍大，不溶于

21、乙醚。而苦参碱溶于乙醚，于两者的氯仿液中加入乙醚，于乙醚。而苦参碱溶于乙醚，于两者的氯仿液中加入乙醚，氧化苦参碱即可析出。氧化苦参碱即可析出。 如：如：麻黄碱麻黄碱草酸盐在水中的溶解度比伪麻黄碱草酸盐的草酸盐在水中的溶解度比伪麻黄碱草酸盐的溶解度小，可以自水溶液中先行析出。溶解度小，可以自水溶液中先行析出。64 某些生物碱特殊功能团（羟基、内酯键和内酰胺键等）某些生物碱特殊功能团（羟基、内酯键和内酰胺键等）能发生可逆性化学反应，导致其溶解性改变，从而与其他成能发生可逆性化学反应，导致其溶解性改变，从而与其他成分分离。分分离。 1）酚性碱的分离）酚性碱的分离 2）内酯类和内酰胺类生物碱的分离）内

22、酯类和内酰胺类生物碱的分离H OArN-OArNOH OH （苛性碱）（苛性碱）H H （氯化铵）（氯化铵）酚盐（溶于水）酚盐（溶于水）（溶于氯仿等）酚性碱（溶于氯仿等）酚性碱（溶于氯仿等）（溶于氯仿等）（溶于水）（溶于水）OH - / H+3、利用生物碱的特殊官能团分离、利用生物碱的特殊官能团分离654、利用色谱法分离、利用色谱法分离 1）吸附柱色谱（常用）常用氧化铝或硅）吸附柱色谱（常用）常用氧化铝或硅胶作为吸附剂，以氯仿、苯等为底剂的溶剂系胶作为吸附剂，以氯仿、苯等为底剂的溶剂系统作为洗脱剂，其中加少量碱性试剂，可改善统作为洗脱剂，其中加少量碱性试剂，可改善分离效果。分离效果。 2）分配

23、柱色谱）分配柱色谱 例如三尖衫酯碱和高三例如三尖衫酯碱和高三尖衫酯碱的分离。尖衫酯碱的分离。 3）高效液相色谱法（）高效液相色谱法（HPLC） 这是一这是一种现代高效的分离分析方法。常用种现代高效的分离分析方法。常用C18反相色反相色谱柱，流动相以甲醇谱柱，流动相以甲醇-水、乙腈水、乙腈-水为底剂。水为底剂。66 麻黄（麻黄（herba ephedraeherba ephedrae）为麻）为麻黄科草麻黄黄科草麻黄( (Ephedra sinicaEphedra sinica Stapf.)Stapf.)、中麻黄、中麻黄( (Ephedra Ephedra intermediaintermedi

24、a Schrenk et Schrenk et C.A.Mey.)C.A.Mey.)或木贼麻黄或木贼麻黄( (Ephedra Ephedra equisetinaequisetina Bge.) Bge.)的干燥草质茎。的干燥草质茎。具有发汗解表、宣肺平喘、利水消具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿的作用。麻黄中含有多种生物碱肿的作用。麻黄中含有多种生物碱, ,因产地和品种的不同有一定的差异因产地和品种的不同有一定的差异, ,一般以麻黄碱和伪麻黄碱为主一般以麻黄碱和伪麻黄碱为主, ,此此外还含少量甲基麻黄碱、甲基伪麻外还含少量甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱和去甲基麻黄碱、去

25、甲基伪麻黄碱。黄碱。第三节第三节 应用应用一、一、 麻黄中生物碱类成分的提取分离技术麻黄中生物碱类成分的提取分离技术67（一）麻黄中主要有效成分及结构 麻黄中含有多种生物碱，以麻黄碱和伪麻黄碱为主，其麻黄中含有多种生物碱，以麻黄碱和伪麻黄碱为主，其次是甲基麻黄碱和去甲基麻黄碱。它们的结构如下：次是甲基麻黄碱和去甲基麻黄碱。它们的结构如下：68（二）麻黄生物碱的理化性质1.1.性状性状 麻黄碱和伪麻黄碱的分子量较小，为无色结晶，游离麻黄碱含水物麻黄碱和伪麻黄碱的分子量较小，为无色结晶，游离麻黄碱含水物熔点为熔点为4040。两者都具有。两者都具有挥发性挥发性。2.2.碱性碱性 麻黄碱和伪麻黄碱为仲

26、胺生物碱，且氮原子在侧链上，碱性较强，麻黄碱和伪麻黄碱为仲胺生物碱，且氮原子在侧链上，碱性较强，而且而且伪麻黄碱的碱性（伪麻黄碱的碱性（pKa9.74pKa9.74）稍强于麻黄碱（）稍强于麻黄碱（pKa9.58pKa9.58）。）。3.3.溶解性溶解性 由于麻黄碱和伪麻黄碱的分子较小，且属芳烃仲胺生物碱，其溶解由于麻黄碱和伪麻黄碱的分子较小，且属芳烃仲胺生物碱，其溶解性与一般生物碱不完全相同。游离的麻黄生物碱可溶于水，而性与一般生物碱不完全相同。游离的麻黄生物碱可溶于水，而伪麻黄碱伪麻黄碱由于形成较稳定的分子内氢键由于形成较稳定的分子内氢键，所以在水中的溶解度比麻黄碱小。麻黄，所以在水中的溶解

27、度比麻黄碱小。麻黄碱和伪麻黄碱也能溶解于氯仿、乙醚、苯及醇类溶剂中。碱和伪麻黄碱也能溶解于氯仿、乙醚、苯及醇类溶剂中。麻黄碱草酸盐麻黄碱草酸盐比伪麻黄碱草酸盐在水中溶解度小。比伪麻黄碱草酸盐在水中溶解度小。69根据前面所学的理论知识比较麻黄碱和伪麻黄碱，并思考如何分离它们？ 70 洋金花为茄科植物毛曼陀洋金花为茄科植物毛曼陀罗和白曼陀罗（罗和白曼陀罗（Datura Datura metelmetel）的花。以洋金花为主药）的花。以洋金花为主药的中药麻醉剂，我国自古以来的中药麻醉剂，我国自古以来就有应用。洋金花具有解痉止就有应用。洋金花具有解痉止痛止咳平喘的功效。其有效痛止咳平喘的功效。其有效成

28、分为生物碱。现代药理研究成分为生物碱。现代药理研究表明，洋金花中所含的莨菪碱表明，洋金花中所含的莨菪碱及其外消旋体阿托品有解痉镇及其外消旋体阿托品有解痉镇痛、解有机磷中毒和散瞳作用；痛、解有机磷中毒和散瞳作用；东莨菪碱除除具有莨菪碱的生东莨菪碱除除具有莨菪碱的生理活性外，还有镇静、麻醉的理活性外，还有镇静、麻醉的作用。作用。二、洋金花中生物碱类成分的提取分离技术二、洋金花中生物碱类成分的提取分离技术71（一）洋金花中主要有效成分及结构 洋金花中所含生物碱为莨菪烷衍生物，以莨菪碱、洋金花中所含生物碱为莨菪烷衍生物，以莨菪碱、东莨菪碱为主。其结构如下东莨菪碱为主。其结构如下 ：72（二）洋金花生物

29、碱的理化性质1.性状性状 莨菪碱莨菪碱为四方细针状结晶（乙醇），熔点为四方细针状结晶（乙醇），熔点108.5C，其，其外消外消旋体阿托品旋体阿托品是长柱状结晶，熔点是长柱状结晶，熔点118C。东莨菪碱东莨菪碱为粘稠状液体，为粘稠状液体，但形成一水化物为结晶体，熔点但形成一水化物为结晶体，熔点59C。山莨菪碱山莨菪碱为无色针状结晶，为无色针状结晶，若自苯中结晶含一分子苯。这些生物碱除阿托品无旋光活性外其若自苯中结晶含一分子苯。这些生物碱除阿托品无旋光活性外其他生物碱均具有左旋的旋光活性。他生物碱均具有左旋的旋光活性。2.碱性碱性 N-去甲莨菪碱是仲胺，其余都属于叔胺碱。去甲莨菪碱是仲胺，其余都属

30、于叔胺碱。东莨菪碱东莨菪碱由于空间由于空间效应的影响，碱性较弱（效应的影响，碱性较弱（pKa7.50）；）；莨菪碱莨菪碱无空间效应障碍，碱无空间效应障碍，碱性较强（性较强（pKa9.65）；）；山莨菪碱山莨菪碱分子中分子中6位羟基的空间效应的影响位羟基的空间效应的影响比东莨菪碱小，故其碱性介于莨菪碱和东莨菪碱之间。比东莨菪碱小，故其碱性介于莨菪碱和东莨菪碱之间。733.溶解性溶解性 莨菪碱（或阿托品）亲脂性较强莨菪碱（或阿托品）亲脂性较强，易溶于乙，易溶于乙醇、氯仿，难溶干水。临床上用的硫酸阿托品为醇、氯仿，难溶干水。临床上用的硫酸阿托品为白色结晶性粉末，极易溶于水，遇光易变质。白色结晶性粉末

31、，极易溶于水，遇光易变质。东东莨菪碱有较强的亲水性莨菪碱有较强的亲水性，可溶于水，易溶于乙醇、，可溶于水，易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等溶剂，难溶于苯、四氯化碳丙酮、乙醚、氯仿等溶剂，难溶于苯、四氯化碳等强亲脂性溶剂。等强亲脂性溶剂。山莨菪碱山莨菪碱由于多一个羟基，由于多一个羟基，亲亲脂性较莨菪碱弱脂性较莨菪碱弱，能溶于水和乙醇。，能溶于水和乙醇。（二）洋金花生物碱的理化性质744洋金花中莨菪烷类生物碱的鉴别反应洋金花中莨菪烷类生物碱的鉴别反应（l）氯化汞沉淀反应）氯化汞沉淀反应 莨菪碱（或阿托品）在莨菪碱（或阿托品）在氯化汞的乙醇溶液中氯化汞的乙醇溶液中发发生反应生成生反应生成黄色沉淀黄色沉

32、淀，加热后沉淀变为红色。在，加热后沉淀变为红色。在同样条件下，东莨菪碱则与氯化汞反应生成同样条件下，东莨菪碱则与氯化汞反应生成白色白色沉淀沉淀。这是因为莨菪碱的碱性较强，加热时能使。这是因为莨菪碱的碱性较强，加热时能使氯化汞转变成氧化汞（砖红色），而东莨菪碱的氯化汞转变成氧化汞（砖红色），而东莨菪碱的碱性较弱，与氯化汞反应只能生成白色的分子复碱性较弱，与氯化汞反应只能生成白色的分子复盐沉淀。盐沉淀。75（2）Vitali反应反应 莨菪碱（或阿托品）、东莨菪碱等莨菪烷类生物莨菪碱（或阿托品）、东莨菪碱等莨菪烷类生物碱分子结构中具有莨菪酸部分，当用碱分子结构中具有莨菪酸部分，当用发烟硝酸发烟硝酸处

33、处理时，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物（黄理时，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物（黄色），若再与醇钠溶液反应，发生分子内双键重色），若再与醇钠溶液反应，发生分子内双键重排，生成醌型结构的衍生物而呈深紫色，渐转暗排，生成醌型结构的衍生物而呈深紫色，渐转暗红色，最后颜色消失。红色，最后颜色消失。 76771.比较几种莨菪生物碱的碱性并简述理由。2.从曼陀罗叶中提取莨菪碱时为何加石灰水搅拌？ 78三、三颗针中生物碱类化学成分的提取分离技术 三颗针为小檗科植物毛叶小檗三颗针为小檗科植物毛叶小檗（Berberis brachypoda）、）、细叶小檗（细叶小檗（B. Poiretii Schneid）

34、等多种同属植物的根，）等多种同属植物的根，根皮或茎皮作为三颗针入药，具有根皮或茎皮作为三颗针入药，具有清热去火、抗菌、抗病毒的作用。清热去火、抗菌、抗病毒的作用。三颗针中主含小檗碱，小檗碱同时三颗针中主含小檗碱，小檗碱同时也是毛茛科植物黄连（也是毛茛科植物黄连（Coptis chinensis Franch.）中的主要）中的主要成份，黄连中小檗碱含量较高但资成份，黄连中小檗碱含量较高但资源有限，工业生产上提取小檗碱主源有限，工业生产上提取小檗碱主要以三颗针为原料。要以三颗针为原料。79（一）三颗针中主要有效成分及结构 三颗针中主要含有三颗针中主要含有小檗碱小檗碱，常作为黄连的代用品。，常作为黄

35、连的代用品。 黄连中主要是生物碱：黄连中主要是生物碱：小檗碱小檗碱、巴马丁（、巴马丁（palmatine）、）、黄连碱（黄连碱（coptisine）、甲基黄连碱（）、甲基黄连碱（methylcoptisine）、药）、药根碱（根碱（jatrorrhizine）和表小檗碱（）和表小檗碱（epiberberine）等。其中）等。其中以小檗碱含量最高（大约以小檗碱含量最高（大约10）。小檗碱为异喹啉类原小檗）。小檗碱为异喹啉类原小檗碱型生物碱，具有明显的抗菌作用。碱型生物碱，具有明显的抗菌作用。80名名 称称 溶溶 解解 度度 氢碘酸盐氢碘酸盐 12130 盐酸盐盐酸盐 1500 枸橼酸盐枸橼酸盐

36、1125 磷酸盐磷酸盐 115 硫酸盐硫酸盐 130 酸性硫酸盐酸性硫酸盐 1100（二）三颗针生物碱的理化性质 从水或稀乙醇中结晶所得的小檗碱为黄色针状结晶，含从水或稀乙醇中结晶所得的小檗碱为黄色针状结晶，含5.5分子结晶水，在分子结晶水，在100干干燥后仍保留燥后仍保留2.5分子结晶水，加热至分子结晶水，加热至110变为棕黄色，变为棕黄色，160分解。盐酸小檗碱为黄色分解。盐酸小檗碱为黄色小针状结晶，在小针状结晶，在220左右分解，形成小檗红碱（红棕色），在左右分解，形成小檗红碱（红棕色），在285左右完全熔融。左右完全熔融。 小檗碱能缓溶于冷水（小檗碱能缓溶于冷水（120），易溶于热水和

37、热乙醇，难溶于丙酮、氯仿和苯等。），易溶于热水和热乙醇，难溶于丙酮、氯仿和苯等。小檗碱和酸结合成盐，其盐类在水中的溶解度见表小檗碱和酸结合成盐，其盐类在水中的溶解度见表1-5。81 小檗碱与大分子有机酸结合成的盐在水中的溶解度很小，所以，当黄连与甘小檗碱与大分子有机酸结合成的盐在水中的溶解度很小，所以，当黄连与甘草、大黄和黄芩等配伍时，能和甘草酸、大黄鞣质、黄芩苷形成难溶于水的草、大黄和黄芩等配伍时，能和甘草酸、大黄鞣质、黄芩苷形成难溶于水的化合物而沉淀析出，这是在中药制剂过程中需要注意的问题。化合物而沉淀析出，这是在中药制剂过程中需要注意的问题。 小檗碱属小檗碱属季铵型生物碱季铵型生物碱，可

38、离子化而显强碱性。小檗碱通常以季铵型状态，可离子化而显强碱性。小檗碱通常以季铵型状态存在，能溶于水，水溶液呈强碱性（存在，能溶于水，水溶液呈强碱性（pKa=11.50），溶液为红棕色。如果在水），溶液为红棕色。如果在水溶液中加入过量的碱，可抑制季铵离子的解离，使其部分转变为醛式或醇式，溶液中加入过量的碱，可抑制季铵离子的解离，使其部分转变为醛式或醇式，溶液也变成了棕色或黄色。醇式或醛式小檗碱具有亲脂性，可溶于亲脂性有溶液也变成了棕色或黄色。醇式或醛式小檗碱具有亲脂性，可溶于亲脂性有机溶剂。机溶剂。 季铵式季铵式(红棕色红棕色) 醇式（黄色）醇式（黄色） 醛式（黄色）醛式（黄色） 小檗碱的三种互

39、变异构体小檗碱的三种互变异构体 82简述用盐析法分离小檗碱盐酸盐的原理83防己（防己（Stephania tetrandraStephania tetrandra）又称粉防已、汉防己、倒地拱，又称粉防已、汉防己、倒地拱，为防已科植物粉防己的干燥根，为防已科植物粉防己的干燥根，为临床常用中药。防已味苦、辛，为临床常用中药。防已味苦、辛，性寒，具有祛风止痛、利水消肿性寒，具有祛风止痛、利水消肿等功效。现代药理实验研究表明，等功效。现代药理实验研究表明，防己总生物碱具有镇痛、消炎、防己总生物碱具有镇痛、消炎、降压、肌肉松弛以及抗菌、抗肿降压、肌肉松弛以及抗菌、抗肿瘤的作用，其主要有效成分为粉瘤的作用

40、，其主要有效成分为粉防己碱（又称汉防已甲素）和防防己碱（又称汉防已甲素）和防己诺林碱（又称汉防己乙素）。己诺林碱（又称汉防己乙素）。四、防己中生物碱类成分的提取分离技术四、防己中生物碱类成分的提取分离技术84（一）防己中主要有效成分及结构 防已中的生物碱含量高达防已中的生物碱含量高达1.5%一一2.3%，其中主要为粉防己碱，其中主要为粉防己碱和防己诺林碱，还含少量的轮环藤酚碱。粉防己碱和防己诺林碱均属和防己诺林碱，还含少量的轮环藤酚碱。粉防己碱和防己诺林碱均属于双苄基异喹啉衍生物，且为叔胺生物碱，轮环藤酚碱为季铵型生物于双苄基异喹啉衍生物，且为叔胺生物碱，轮环藤酚碱为季铵型生物碱。其结构如下碱

41、。其结构如下 ：85（二）防己生物碱的理化性质 1 1性状性状 粉防己碱和防己诺林碱均为白色结晶。粉防己碱的熔粉防己碱和防己诺林碱均为白色结晶。粉防己碱的熔点为点为217217218218（丙酮），防己诺林碱自丙酮中析出的（丙酮），防己诺林碱自丙酮中析出的结晶具有双熔点，结晶具有双熔点，126126177177熔融，熔融，200200固化，继续固化，继续加热至加热至237237238238再熔融。轮环藤酚碱的氯化物为无色再熔融。轮环藤酚碱的氯化物为无色结晶，熔点结晶，熔点214214。 2碱性碱性 粉防己碱和防己诺林碱分子中均有两个叔胺状态的氮粉防己碱和防己诺林碱分子中均有两个叔胺状态的氮原子

42、，碱性较强。轮环藤酚碱属于原小檗碱型季铵碱，具原子，碱性较强。轮环藤酚碱属于原小檗碱型季铵碱，具强碱性。强碱性。 863溶解性溶解性 粉防己碱和防己诺林碱化学结构相似，亲脂粉防己碱和防己诺林碱化学结构相似，亲脂性较强，具有脂溶性生物碱的一般溶解性。但性较强，具有脂溶性生物碱的一般溶解性。但由于两者的分子结构中由于两者的分子结构中7位取代基的差异，前位取代基的差异，前者为甲氧基，后者为酚羟基，故粉防己碱的极者为甲氧基，后者为酚羟基，故粉防己碱的极性较小，能溶于冷苯；防己诺林碱极性较大，性较小，能溶于冷苯；防己诺林碱极性较大，难溶于冷苯。利用这一性质差异可将两者分离。难溶于冷苯。利用这一性质差异可

43、将两者分离。轮环藤酚碱为水溶性生物碱，可溶于水、甲醇、轮环藤酚碱为水溶性生物碱，可溶于水、甲醇、乙醇，难溶于乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。乙醇，难溶于乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。87利用酸溶碱沉法提取粉防己中的生物碱类成分利用酸溶碱沉法提取粉防己中的生物碱类成分88比较粉防己碱和防己诺林碱在结构和性质上有何异同，并且如何利用这些差异进行分离和提纯？ 89五、乌头中生物碱类化学成分的提取分离技术 乌头为毛莨科植物乌乌头为毛莨科植物乌头的干燥母根。乌头味辛、头的干燥母根。乌头味辛、苦，性热，有大毒，具有苦，性热，有大毒，具有祛风除湿、温经止痛的功祛风除湿、温经止痛的功效，是临床常用的重要中效，是临床常用

44、的重要中药。现代药理学研究表明，药。现代药理学研究表明，乌头的主要有效成分即乌乌头的主要有效成分即乌头生物碱具有镇痛、消炎、头生物碱具有镇痛、消炎、麻醉、降压及对心脏产生麻醉、降压及对心脏产生刺激等作用。刺激等作用。90（一）乌头中主要有效成分及结构 乌头主要含二萜类生物碱，属于四环或五环二萜乌头主要含二萜类生物碱，属于四环或五环二萜类衍生物。其中以乌头碱和乌头次碱为主要成分。其类衍生物。其中以乌头碱和乌头次碱为主要成分。其结构如下结构如下 ：91（二）乌头生物碱的理化性质1.性状性状 乌头生物碱均有完好的结晶形态。其中乌头碱熔点乌头生物碱均有完好的结晶形态。其中乌头碱熔点 198；乌头次；乌

45、头次碱熔点碱熔点 187。乌头碱为双酯型生物碱，有麻辣味，毒性极强，是乌头。乌头碱为双酯型生物碱，有麻辣味，毒性极强，是乌头的主要毒性成分，若将其双酯结构经水解生成乌头原碱（醇胺结构），的主要毒性成分，若将其双酯结构经水解生成乌头原碱（醇胺结构），则无毒性。这就是把乌头经水浸、加热使乌头碱等双酯型碱水解的炮制则无毒性。这就是把乌头经水浸、加热使乌头碱等双酯型碱水解的炮制原理。在乌头及其方剂、中成药中，对剧毒的双酯型生物碱须进行限量原理。在乌头及其方剂、中成药中，对剧毒的双酯型生物碱须进行限量检查。检查。2.溶解性溶解性 乌头中主要的二萜类生物碱易溶于无水乙醇、氯仿、乙醚、苯等有乌头中主要的二萜

46、类生物碱易溶于无水乙醇、氯仿、乙醚、苯等有机溶剂，难溶于水。机溶剂，难溶于水。乌头碱等双酯型生物碱脂性较强；乌头次碱和乌头乌头碱等双酯型生物碱脂性较强；乌头次碱和乌头原碱由于酯键被水解，亲脂性较弱原碱由于酯键被水解，亲脂性较弱。3碱性碱性 乌头碱、美沙乌头碱、乌头次碱等生物碱分子中含一个呈叔胺状态乌头碱、美沙乌头碱、乌头次碱等生物碱分子中含一个呈叔胺状态的氮原子，因此它们具一般叔胺碱的碱性，能与酸成盐。的氮原子，因此它们具一般叔胺碱的碱性，能与酸成盐。92一、一、A型题型题1下列有关生物碱的论述，正确的是 A含有氮原子 B显碱性 C自然界的所有含氮成分 D无色 E在植物体内以盐的状态存在2生物

47、碱不具有的特点是A分子中含氮原子 B氮原子多在环内 C具有碱性性 D分子中多有苯 E显著而特殊的生物活性933小檗碱的结构类型是 A喹啉类 B异喹啉类 C哌啶类 D有机胺类 E吲哚类4水溶性生物碱从化学结构上多属于 A伯胺碱 B仲胺碱 C叔胺碱 D季铵碱 E酰胺碱 5氧化苦参碱在水中溶解度大于苦参碱的原因是 A属季铵碱 B具有半极性N0配位键 C相对分子质量大 D碱性强 E酸性强946下列生物碱碱性最强的是 A伯胺生物碱 B叔胺生物碱 C仲胺生物碱 D季铵生物碱 E酰胺生物碱7碱性最弱的生物碱是 A季铵生物碱 B叔胺生物碱 C仲胺生物碱 D伯胺生物碱 E酰胺生物碱958.酸水液中可直接被氯仿提

48、取出来的生物碱是_。A.强碱 B.中强碱 C C.弱碱 D.酚性碱9.分离含有不同碱性生物碱的总碱可选用_。A.简单萃取法 B B.pH梯度萃取法 C.分馏法 D.酸提碱沉法）10.在生物碱酸水提取液中，加碱调由低到高，每调一次用氯仿萃取一次，首先得到的是_。A.强碱性生物碱 B B.弱碱性生物碱 C.中强碱性生物碱碱 D.季铵型生物碱 E.水溶性生物碱9611.将总碱溶于氯仿中，用不同pH（由高到低）缓冲液依次萃取，最后萃取出的生物碱是_生物碱。 A.最强碱性的 B .中强碱性的 C C.弱碱性的 D.强碱性的 12.生物碱常用的TLC显色剂是_。 A.碘化铋钾试剂 B B.改良碘化铋钾试剂

49、 C.碘化汞钾试剂 D.雷氏铵盐试剂13.用氧化铝TLC分离生物碱，化合物的Rf值大小取决于 。 A.碱性大小 B.酸性大小 C C.极性大小 D.分子大小971根据结构母核分类，生物碱主要分为A异喹啉类异喹啉类 B哌啶类哌啶类 C莨菪烷类莨菪烷类D吲哚类吲哚类 E有机胺类有机胺类2常温下为液态生物碱的是 A烟碱 B咖啡因 C麻黄碱 D槟榔碱 E苦参碱983亲水性生物碱常指 A两性生物碱 B游离生物碱 C季钱生物碱 D仲胺生物碱 E具有NO配位键的生物碱4使生物碱碱性减弱的因素是 A吸电子诱导效应 B供电子诱导效应 C吸电子共轭效应 D供电子共轭效应 E立体效应995使生物碱碱性增强的因素是

50、A吸电子诱导效应 B供电子诱导效应 C吸电子共轭效应 D供电子共轭效应 E其共轭酸易形成分子内氢键6生物碱分子结构与其碱性强弱的关系正确的是 A氮原子的p电子成分比例越大，碱性越强 B氮原子附近有吸电子基团，碱性增强 C氮原子处于酰胺状态，碱性极弱 D生物碱的立体结构有利于氮原子接受质子，碱性增强 E氮原子附近取代基不利于其共轭酸质子形成氢键缔合，碱性增强 100二、指出化合物结构类型101102103104二、指出化合物结构类型 1有机胺类2吲哚里西啶类3喹啉类4原小檗碱型5喹诺里西啶类 6吡啶类7莨菪烷类 8双苄基异喹啉类 9吲哚类 1 O甾类生物碱 11吗啡烷类105三、比较Rf值的大小

51、 吸附剂：硅胶 展开剂：氯仿-甲醇-氨水（710.5）（1）苦参碱（A）与氧化苦参碱（B）：_（2）汉防己甲素（汉防己甲素（A A）与汉防己乙素（）与汉防己乙素（B B）：）：_（3）莨菪碱（A）与东莨菪碱（B）：_106四、填空题 1小檗碱呈黄色，而四氢小檗碱则无色，其原因在于 。 2脂溶性生物碱的提取方法大致有以下三种： 、 、 。3麻黄碱和伪麻黄碱的分离可利用它们的 盐在水中的溶解度不同， 在水中溶解度比较小，能先行结晶检出， 则留在母液中 4用pH梯度萃取法分离生物碱，是将总生物碱溶于有机溶剂中，用不同pH的缓冲液进行萃取，缓冲液pH值由 到 ，所得生物碱的碱度则由 到 。 107五、简答1 1、异喹啉类生物碱有哪些主要类型？试举例。、异喹啉类生物碱有哪些主要类型？试举例。2 2、简述生物碱的溶解性规律。、简述生物碱的溶解性规律。3 3、简述影响生物碱碱性的因素。、简述影响生物碱碱性的因素。4 4、生物碱的沉淀反应应在什么条件下进行？应注、生物碱的沉淀反应应在什么条件下进行？应注意什么问题？意什么问题？5 5、通常用什么样的方法从药材中提取生物碱？、通常用什么样的方法从药材中提取生物碱？6 6、乙醇提取法提取生物碱时如何除去药液中的脂、乙醇提取法提取生物碱时如何除去药液中的脂溶性杂质？溶性杂质？108