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1、四种抗革兰阳性菌药物的比较孙丽孙丽徐州市儿童医院徐州市儿童医院抗感染药物专业抗感染药物专业20162016年年1010月月1111日日LOGOPage 2革兰阳性球菌的耐药现状革兰阳性球菌的耐药现状革兰阳性球菌的耐药现状革兰阳性球菌的耐药现状四种药物的特点四种药物的特点四种药物的特点四种药物的特点四种药物临床应用比较四种药物临床应用比较四种药物临床应用比较四种药物临床应用比较主要内容2LOGOPage 3革兰阳性菌的耐药现状1961首次分离出90 年代MRSA占金葡菌分离株50%2011年MRSA对-内酰胺类78%大环内酯类88%克林霉素类68%喹诺酮类 75%-85%20世纪80年代逐渐增多
2、3LOGOPage 4革兰阳性菌的耐药现状甲氧西林耐药表皮葡萄球菌检出率甲氧西林耐药表皮葡萄球菌检出率甲氧西林耐药表皮葡萄球菌检出率甲氧西林耐药表皮葡萄球菌检出率81.4%81.4%屎肠球菌对氨苄西林的耐药率屎肠球菌对氨苄西林的耐药率屎肠球菌对氨苄西林的耐药率屎肠球菌对氨苄西林的耐药率87.6%87.6%国内革兰阳性球菌对大环内酯类药物的耐药远超国外国内革兰阳性球菌对大环内酯类药物的耐药远超国外国内革兰阳性球菌对大环内酯类药物的耐药远超国外国内革兰阳性球菌对大环内酯类药物的耐药远超国外1李耘李耘,吕媛吕媛,等等.卫生部全国细菌耐药监测网卫生部全国细菌耐药监测网2011-2012年革兰阳性菌耐药
3、报告年革兰阳性菌耐药报告J.中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志,2014,30(3): 251-252.4LOGOPage 5四种抗革兰阳性菌药物5LOGOPage 6基本特性药物分类给药方式万古霉素万古霉素糖肽类糖肽类静脉滴注，静脉滴注，不可快速推注或不可快速推注或短时间内静滴短时间内静滴；不能肌注；不能肌注；口服给药仅限用于结肠炎口服给药仅限用于结肠炎替考拉宁替考拉宁可以静脉注射，也可以肌肉可以静脉注射，也可以肌肉注射，可以快速推注。注射，可以快速推注。利奈唑胺利奈唑胺恶唑烷酮类恶唑烷酮类静脉注射、口服均可以，静脉注射、口服均可以，且且从静脉应用转为口服使用无从静脉应用转为口服使用无需调
4、整剂量。需调整剂量。替加环素替加环素甘氨酰四环素类甘氨酰四环素类静脉注射静脉注射6LOGOPage 7作用机制万古霉素万古霉素l抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成l改变细菌细胞膜的通透性改变细菌细胞膜的通透性替考拉宁替考拉宁与万古霉素类似与万古霉素类似利奈唑胺利奈唑胺与细菌与细菌50S 50S 亚基的亚基的23S 23S 核糖体核糖体RNA RNA 上的位点结合，上的位点结合，抑制细菌的蛋白质抑制细菌的蛋白质合成合成替加环素替加环素通过与细菌通过与细菌30S30S核糖体结合，最终起到阻断细菌蛋白质合成核糖体结合，最终起到阻断细菌蛋白质合成7LOGOPage 8抗菌谱8LOGOPage 9
5、药代动力学药物特 征万古霉素万古霉素口服口服几乎不吸收几乎不吸收，腹腔注射：腹腔注射：38%替考拉宁替考拉宁口服口服不吸收不吸收，肌注后生物利用度为，肌注后生物利用度为94%利奈唑胺利奈唑胺口服口服吸收快速而完全吸收快速而完全，绝对生物利用度为，绝对生物利用度为100%，给药无需考虑进食时间，给药无需考虑进食时间替加环素替加环素9LOGOPage 10药代动力学药物分布特征万古霉素万古霉素组织分布取决于膜的渗透性而不是组织流量，长时间维持血药浓度，有助于组织分布取决于膜的渗透性而不是组织流量，长时间维持血药浓度，有助于提高药物转运，与白蛋白的结合为提高药物转运，与白蛋白的结合为55%，能渗透进
6、入骨髓、骨组织、关节液能渗透进入骨髓、骨组织、关节液和腹水中，和腹水中，脑膜炎时能渗透进入脑脊液脑膜炎时能渗透进入脑脊液。替考拉宁替考拉宁与白蛋白的结合为与白蛋白的结合为9095%，组织分部迅速，尤其是皮肤和骨，随后在肾、，组织分部迅速，尤其是皮肤和骨，随后在肾、支气管、肺和肾上腺达高浓度，可能进入白细胞提高其抗菌活性，支气管、肺和肾上腺达高浓度，可能进入白细胞提高其抗菌活性，不进入不进入红红细胞、细胞、脑脊液脑脊液和脂肪。和脂肪。利奈唑胺利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织，能快速地分布于灌注良好的组织，在脑脊液的药物浓度高，穿透率在脑脊液的药物浓度高，穿透率71%，血，血浆蛋白结合率约为浆
7、蛋白结合率约为31且为非浓度依赖性且为非浓度依赖性替加环素替加环素体外血浆蛋白结合率体外血浆蛋白结合率71%89%；胆囊、肺、结肠药物浓度较高，；胆囊、肺、结肠药物浓度较高，滑液和骨滑液和骨骼药物浓度较低骼药物浓度较低10LOGOPage 11药代动力学药物特征万古霉素万古霉素90%以上以原型从尿中排出以上以原型从尿中排出，半衰期，半衰期48小时，小时，肾功能不全延长，肾功能不全延长，血液透析血液透析能清除部分药物。能清除部分药物。替考拉宁替考拉宁几乎全部以原型排出几乎全部以原型排出，最终排出半衰期为，最终排出半衰期为70至至100小时小时，不能被血透清除不能被血透清除利奈唑胺利奈唑胺非肾脏清
8、除率占非肾脏清除率占65%，无须对肾功能不全、轻至中度肝功能不全的患者调整无须对肾功能不全、轻至中度肝功能不全的患者调整剂量剂量，血透能加速利奈唑胺的清除血透能加速利奈唑胺的清除替加环素替加环素59%通过胆道通过胆道/粪便消除，粪便消除，33%经尿液排泄经尿液排泄，多次用药半衰期多次用药半衰期42小时小时11LOGOPage 12药物相互作用药物相互作用万古霉素万古霉素全身麻醉药全身麻醉药有肾毒性和耳毒性的药物有肾毒性和耳毒性的药物替考拉宁替考拉宁有肾毒性和耳毒性的药物有肾毒性和耳毒性的药物利奈唑胺利奈唑胺肾上腺素能药物肾上腺素能药物5羟色胺类药物羟色胺类药物替加环素替加环素可以影响地高辛、华
9、法林的部分药动学参数，轻微可以影响地高辛、华法林的部分药动学参数，轻微12LOGOPage 13不良反应不良反应：不良反应：红人综合征、耳毒性、肾毒性、肝功能损伤红人综合征、耳毒性、肾毒性、肝功能损伤美国成人万古霉素治疗研究提示当血药浓度80mg/L方会产生耳毒性，但国内新生儿应用万古霉素治疗研究病例中无一例血药浓度80mg/L，但听力损伤的发生率达到了6.8。美国研究指出发生肾功能损害患者血药谷浓度多超过30 mg/L。其他不良反应：其他不良反应：胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增加等，发生率低白细胞减少、
10、嗜酸粒细胞增加等，发生率低监护措施：监护措施：控制滴速、控制滴速、血药浓度监测血药浓度监测，监测听力、肝肾功能，避免与其，监测听力、肝肾功能，避免与其他耳、肾、肝毒性药物联用，定期复查血常规他耳、肾、肝毒性药物联用，定期复查血常规3陈佰义陈佰义, 管向东管向东, 何礼贤何礼贤, 等等. 万古霉素临床应用中国专家共识万古霉素临床应用中国专家共识(2011版版)J. 中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志, 2011, 30(8): 561-573.4Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, el al. Therapeutic monitoring of vanco
11、mycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases PharmacistsJ. Am J Health Syst Pharm, 2009, 66(1): 82-98.13LOGOPage 14不良反应：不良反应：局部反应：红斑（红人综合征）、局部疼痛、血栓性静脉炎、肌注部位脓肿变态反应胃肠
12、道症状血液学肝肾功能异常、听力异常二重感染监护措施：监护措施：控制滴速，监测血常规、听力、肝肾功，避免同时和相继使控制滴速，监测血常规、听力、肝肾功，避免同时和相继使用其他耳肾毒性药物。用其他耳肾毒性药物。14LOGOPage 15不良反应：不良反应：腹泻骨髓抑制：贫血、白细胞减少、全血细胞减少、血小板减少ALT升高监护措施：监护措施： 每周进行全血细胞计数检查，尤其是用药超过两周或用药前已有骨髓抑制，或合并应用能导致骨髓抑制的药物，对发生骨髓抑制或骨髓抑制恶化的应考虑停用。监测肝功能。15LOGOPage 16替加环素不良反应该药于该药于2011年年12月在中国上市，迄今为止，国内应用少，对
13、于不良月在中国上市，迄今为止，国内应用少，对于不良反应仅有个别病例报告。反应仅有个别病例报告。16LOGOPage 17使用万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺发生率高17LOGOPage 18四种药物临床应用比较治愈率细菌清除率不良反应发生率无差异18LOGOPage 19四种药物临床应用比较19LOGOPage 20项目利利奈奈唑唑胺胺比较万古霉素临床治愈率临床治愈率微生物总清除率微生物总清除率金葡菌金葡菌肠球菌清除率肠球菌清除率MRSA链球菌链球菌 =病死率及不良反应发生率病死率及不良反应发生率20LOGOPage 21四种药物临床应用比较疗效相当，替考拉宁不良反应
14、较少21LOGOPage 22替加环素对革兰阳性菌的抗菌活性体外抗菌活性较好体外抗菌活性较好22LOGOMRSA对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺体外诱导耐药性比较Page 23无无无无差异差异差异差异同类药物同类药物同类药物同类药物避免使用与更换避免使用与更换避免使用与更换避免使用与更换23LOGOPage 24小结万古霉素万古霉素l临床使用时间长，循证依据充分临床使用时间长，循证依据充分l有血药浓度监测保驾护航，能够较好地保证安全使用有血药浓度监测保驾护航，能够较好地保证安全使用l耳肾毒性等耳肾毒性等替考拉宁替考拉宁l不良反应发生率相对较少不良反应发生率相对较少l组织分布迅速组织分布迅速l耳肾
15、毒性等耳肾毒性等利奈唑胺利奈唑胺l口服用药生物利用度高，可用于序贯治疗，且无需调整剂量口服用药生物利用度高，可用于序贯治疗，且无需调整剂量l非肾脏清除率高，肾功能损伤可以使用非肾脏清除率高，肾功能损伤可以使用l穿透性更好，尤其是在肺、骨及中枢神经系统穿透性更好，尤其是在肺、骨及中枢神经系统l与其他抗阳性菌药物鲜少存在交叉耐药，可作为替代用药与其他抗阳性菌药物鲜少存在交叉耐药，可作为替代用药l骨髓抑制骨髓抑制替加环素替加环素l抗菌谱超广抗菌谱超广l能够克服细菌外排泵和核糖体保护，不易产生耐药能够克服细菌外排泵和核糖体保护，不易产生耐药l临床耐受性好，不良反应少临床耐受性好，不良反应少l可用于肾功
16、能紊乱及血液透析患者的治疗可用于肾功能紊乱及血液透析患者的治疗l年龄限制年龄限制24LOGOPage 25参考文献1李耘李耘,吕媛吕媛,等等.卫生部全国细菌耐药监测网卫生部全国细菌耐药监测网2011-2012年革兰阳性菌耐药报告年革兰阳性菌耐药报告J.中国临床药中国临床药理学杂志理学杂志,2014,30(3): 251-252.2Clinical and Laboratory Standards Institude. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;Twenty-Second Informationa
17、l SupplementS. M100-S22,32(3):75-78. 3陈佰义陈佰义, 管向东管向东, 何礼贤何礼贤, 等等. 万古霉素临床应用中国专家共识万古霉素临床应用中国专家共识(2011版版)J. 中国新药与临床中国新药与临床杂志杂志, 2011, 30(8): 561-573.4Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, el al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-
18、System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases PharmacistsJ. Am J Health Syst Pharm, 2009, 66(1): 82-98.5侯喜勤侯喜勤, 赵云勋赵云勋, 等等. 莫匹罗星，利奈唑胺，万古霉素，替加环素对莫匹罗星，利奈唑胺，万古霉素，替加环素对MRSA的体外活性研究的体外活性研究J. 中国实验诊断学中国实验诊断学, 2014, 18(10): 1592-1593.25谢谢观赏 结束语结束语若有不当之处，请指正，谢谢！若有不当之处，请指正，谢谢！
