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1、肿瘤肿瘤 tumor neoplasiatumor neoplasia1肿 瘤 的 概 念 肿肿瘤瘤是是机机体体在在各各种种致致瘤瘤因因素素作作用用下下，局局部部组组织织细细胞胞的的基基因因发发生生改改变变，导导致致异异常常增增生生而而形形成成的的新生物新生物，通常形成局部，通常形成局部肿块。肿块。2 正常细胞核内正常细胞核内DNADNA，密码的基因除完成细，密码的基因除完成细胞功能外，尚有潜在调控细胞生长的基因胞功能外，尚有潜在调控细胞生长的基因原癌基因原癌基因（pro-oncogenepro-oncogene）、）、抑制细胞增抑制细胞增殖的基因殖的基因、细胞、细胞DNADNA损伤后能进行修
2、复的损伤后能进行修复的DNADNA修复基因修复基因(DNA repair gene)(DNA repair gene)和细胞和细胞DNADNA损伤后不能修复的损伤后不能修复的凋亡基因凋亡基因(apoptotic (apoptotic gene)gene)维持正常细胞生长、分化和稳定的遗维持正常细胞生长、分化和稳定的遗传性状。传性状。 3 肿瘤发生是致瘤因素作用于细胞核内肿瘤发生是致瘤因素作用于细胞核内DNADNA，使遗传密码发生改变，使某些细胞的调，使遗传密码发生改变，使某些细胞的调控基因或控基因或癌基因癌基因（oncogeneoncogene）、）、肿瘤抑制肿瘤抑制基因基因(tumor su
3、ppressor gene, TSG)(tumor suppressor gene, TSG)、凋凋亡基因亡基因(apoptotic gene)(apoptotic gene)和和DNADNA修复基因修复基因(DNA repair gene)(DNA repair gene)异常表达，使正常细胞异常表达，使正常细胞转化为肿瘤细胞。转化为肿瘤细胞。 4 一、肿瘤的异常增生肿瘤的增生与非肿瘤性增生的区别：肿瘤的增生与非肿瘤性增生的区别：炎症、损伤时增生的组织是适应机体的需炎症、损伤时增生的组织是适应机体的需要，当病因消除后，组织的结构、功能可恢复正要，当病因消除后，组织的结构、功能可恢复正常，增生
4、就停止了。常，增生就停止了。肿瘤组织生长旺盛，呈肿瘤组织生长旺盛，呈持续性持续性(continous)(continous)、自主性生长自主性生长(self-renewal)(self-renewal)，与机体不协调，与机体不协调，即，即使致瘤因素停止刺激，仍保持自主性生长。使致瘤因素停止刺激，仍保持自主性生长。5与整个机体不协调与整个机体不协调相对无止境的旺盛生长相对无止境的旺盛生长6非肿瘤性增殖特点：非肿瘤性增殖特点：1 1、多克隆性、多克隆性(polyclonal)(polyclonal)2 2、反应性增生，是机体需要的，对机体有利、反应性增生，是机体需要的，对机体有利; ;3 3、增殖
5、的细胞或组织能够分化成熟、增殖的细胞或组织能够分化成熟; ;4 4、原因消除后不再继续增生、原因消除后不再继续增生; ;7 一般说机体内各种组织的细胞均可一般说机体内各种组织的细胞均可发生肿瘤。发生肿瘤。 不同组织的细胞发生肿瘤的潜能不不同组织的细胞发生肿瘤的潜能不同。一般说成熟度低、增殖能力强的细同。一般说成熟度低、增殖能力强的细胞成分，更容易发生肿瘤。胞成分，更容易发生肿瘤。 8 二 肿瘤的生长与扩散肿瘤的生长与扩散一）、生长方式：一）、生长方式：1 1、Expansive growthExpansive growth（膨胀性生长）（膨胀性生长）2 2、Infiltrative growt
6、hInfiltrative growth（浸润性生长）（浸润性生长）3 3、Exophytic growthExophytic growth（外生性生长）（外生性生长）9 二）、肿瘤的生长速度二）、肿瘤的生长速度 分分化化：细细胞胞成成熟熟的的过过程程；一一般般说说，良良性性肿肿瘤瘤分分化化好，生长缓慢；而恶性肿瘤分化差，生长较快。好，生长缓慢；而恶性肿瘤分化差，生长较快。 倍倍增增时时间间（Doubling Doubling timetime）：即即肿肿瘤瘤细细胞胞增增加加一倍所需要的时间一倍所需要的时间( (细胞增殖周期？）；细胞增殖周期？）； 生生长长分分数数：细细胞胞群群体体中中处处于
7、于增增殖殖状状态态（S S、G2G2、M M）的细胞比例；）的细胞比例； 细胞丢失：坏死和细胞丢失：坏死和凋亡凋亡； 血管形成血管形成：营养的供应；：营养的供应；10Growth fractionGrowth fraction（生长分数）（生长分数）l处于增殖状态处于增殖状态（S S、G2G2、M M）的细胞比例）的细胞比例l生长最旺盛的肿瘤生长最旺盛的肿瘤增殖指数也仅有增殖指数也仅有20%20%左右。左右。l恶性肿瘤生长分数恶性肿瘤生长分数高；良性肿瘤生长高；良性肿瘤生长分数低；分数低；11细胞增殖周期细胞增殖周期: 是指细胞从一次分裂结束开始生长，是指细胞从一次分裂结束开始生长，到下一次分
8、裂结束所经历的过程。细胞增殖周期可分到下一次分裂结束所经历的过程。细胞增殖周期可分为两个时期，即间期和分裂期。为两个时期，即间期和分裂期。 细胞间期包括细胞间期包括G1G1、S S和和G2G2期：期：12G1G1期期：DNADNA复制前的准备阶段，复制前的准备阶段，合成蛋白、糖类、脂合成蛋白、糖类、脂类等，但不合成类等，但不合成DNADNA，是细胞的最初生长期。决定，是细胞的最初生长期。决定G1G1期向期向S S期转换的特定时期称起始点（或限制点，或检期转换的特定时期称起始点（或限制点，或检验点），受内外多种因素的控制。验点），受内外多种因素的控制。 进入进入G1G1期的细胞有三种结局：期的细
9、胞有三种结局：连续分裂细胞连续分裂细胞，在细胞周期中连续运转因而又称为周期细胞，如表皮在细胞周期中连续运转因而又称为周期细胞，如表皮生发层细胞、部分骨髓细胞。生发层细胞、部分骨髓细胞。休眠细胞暂不分裂休眠细胞暂不分裂，但在适当的刺激下可重新进入细胞周期，称但在适当的刺激下可重新进入细胞周期，称G0G0期细胞，期细胞，如淋巴细胞、肝细胞等。如淋巴细胞、肝细胞等。不分裂细胞不分裂细胞，指不可逆地，指不可逆地脱离细胞周期，不再分裂的细胞，又称终端细胞，如脱离细胞周期，不再分裂的细胞，又称终端细胞，如红细胞、神经、肌肉、多形核细胞等等。红细胞、神经、肌肉、多形核细胞等等。13S S期期：DNADNA合
10、成，在真核生物合成，在真核生物DNADNA与组蛋白结与组蛋白结合，形成核小体合，形成核小体, ,以核小体为单位进行复制。以核小体为单位进行复制。持续时间大约持续时间大约7 78 8小时。小时。 G2G2期期：DNADNA复制完成后的准备阶段：复制完成后的准备阶段：合成大合成大量蛋白质，能否进入量蛋白质，能否进入M M期，期，受受G2G2期检验点期检验点的的控制，历时较短而恒定，哺乳动物细胞一般控制，历时较短而恒定，哺乳动物细胞一般为为1 11.51.5小时。小时。14细胞分裂期即细胞分裂期即M M期：期： 从间期结束时开始，到新的间期出现时的一个阶段，从间期结束时开始，到新的间期出现时的一个阶
11、段，它也是一个连续的动态变化过程。根据其主要变化特征，它也是一个连续的动态变化过程。根据其主要变化特征，可将其分为前期、中期、后期和末期四个分期。可将其分为前期、中期、后期和末期四个分期。前期前期：染色质逐渐凝集形成一定数目和形状的染色体，：染色质逐渐凝集形成一定数目和形状的染色体，核膜及核仁逐渐解体消失；在间期复制的中心体分开，核膜及核仁逐渐解体消失；在间期复制的中心体分开，逐渐向细胞的两极移动；每个中心体的周围出现很多放逐渐向细胞的两极移动；每个中心体的周围出现很多放射状的细丝，两个中心体之间的细丝连接形成纺锤体，射状的细丝，两个中心体之间的细丝连接形成纺锤体，这些细丝即是微管结构。这些细
12、丝即是微管结构。15 中期中期：染色体高度凝集，并集中排列在细胞的中染色体高度凝集，并集中排列在细胞的中部平面上，形成赤道板。部平面上，形成赤道板。后期后期： 染色体在着丝点处完全分离，各自成为染色单染色体在着丝点处完全分离，各自成为染色单体，两组染色单体受纺锤丝牵引，分别向细胞两极移体，两组染色单体受纺锤丝牵引，分别向细胞两极移动。与此同时，细胞向两极伸长，中部的细胞质开始动。与此同时，细胞向两极伸长，中部的细胞质开始缩窄，细胞膜内陷。缩窄，细胞膜内陷。 两个中心体已移到细胞的两极，纺锤体更明显，纺锤两个中心体已移到细胞的两极，纺锤体更明显，纺锤丝与每个染色体的着丝点相连丝与每个染色体的着丝
13、点相连。16 末期末期：染色体逐渐解螺旋恢复为染色质纤维；核仁和核膜重新出现，形成新的胞核；细胞中部继续缩窄变细，最后断裂形成两个子细胞，完成有丝分裂;子细胞即进入下一周期的间期。1718细胞周期调控1、细胞周期检验点： 细胞要分裂，必须正确复制DNA、合成足够的蛋白（细胞器、骨架等）和达到一定的体积，在获得足够物质支持分裂以前，细胞不可能进行分裂。细胞周期的运行，是在一系列称为检验点（check point）的严格检控下进行的，当DNA发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断。 细胞周期检验点由感受异常事件的感受器、信号传导通路和效应器构成。 19细胞周期检验点G1/S检验点:控
14、制细胞由静止状态的G1进入DNA合成期，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否足够大？S期检验点：DNA复制是否完成？G2/M检验点：是决定细胞一分为二的控制点，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞体积是否足够大？中-后期检验点（纺锤体组装检验点）：任何一个着丝点没有正确连接到纺锤体上，都会抑制APC的活性，引起细胞周期中断。20212、细胞周期蛋白激酶（CDK):与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性 ,可将靶蛋白磷酸化而产生相应的生理效应，使细胞周期的不断运行。CDK激酶和其调节因子又被称作细胞周期引擎。发现的CDK在动物中有7种。各种CDK分子均含有一段相似的激酶结
15、构域即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有关。 223、细胞周期蛋白激酶抑制剂（CKI):对细胞周期起负调控作用对细胞周期起负调控作用; ;CKICKI分为两大家族分为两大家族: : Ink4(Inhibitor of cdk Ink4(Inhibitor of cdk 4)4)，如，如P16P16、P15P15、P18cP18c和和P19P19，特异性抑制，特异性抑制cdk4cdk4cyclin cyclin D1D1、cdk6cdk6cyclin D1cyclin D1复合物。复合物。 Kip(Kinase inhibition Kip(Kinase inhibition protein)p
16、rotein)：包括、：包括、P27P27、P57P57等，等，能抑制大多数能抑制大多数CDKCDK的激酶活性的激酶活性; ;234、细胞周期蛋白 cyclincyclin:周期蛋白激活CDK的作用,决定了CDK何时、何处、将何种底物磷酸化，从而推动细胞周期的前进;在脊椎动物中为A1-2、B1-3 、C、 D1-3、E1-2、F、G、H等 ;分为G1型、G1/S型、S型和M型4类；各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。 24不同类型的周期蛋白激酶复合体激酶复合体脊椎动物脊椎动物CyclinCyclinCDKCDKG G1 1-CDK-CDK
17、Cyclin D*Cyclin D*CDK4 CDK4 、6 6G G1 1/S-CDK/S-CDKCyclin ECyclin ECDK2CDK2S-CDKS-CDKCyclin ACyclin ACDK2CDK2M-CDKM-CDKCyclin BCyclin BCDK1(CDC2)CDK1(CDC2)* D1-3，各亚型cyclin D，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效25细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达，并与CDK4、CDK6结合成复合物；进而使下游的蛋白质如Rb磷酸化；磷酸化的Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclin E、A和CDK
18、1的基因。在G1-S期，cyclin E与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限制点而进入S期。 26在G2-M期，cyclin A、cyclin B与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。272829细胞周期的时间细胞周期的时间30细胞周期和增殖：细胞周期和增殖：1 1、流式细胞仪检测不同细胞周期的比例；、流式细胞仪检测不同细胞周期的比例；2 2、免疫组化检测、免疫组化检测Ki67Ki67或或PCNAPCNA可以反应细胞增殖状态；可以反应细胞增殖状态；31细胞丢失细胞丢失坏死凋亡坏死凋亡 凋亡：是细胞的程序性死
19、亡；凋亡：是细胞的程序性死亡；vv由体内外某些因素触发细胞内由体内外某些因素触发细胞内预存的死亡预存的死亡程序程序所导致细胞的所导致细胞的主动死亡过程主动死亡过程; ;vv保障细胞正常遗传形状稳定的基础；保障细胞正常遗传形状稳定的基础；vv组织组织胚胎发育胚胎发育 、成体组织器官的激素撤退成体组织器官的激素撤退 、成熟细胞的更换成熟细胞的更换 、自身免疫性疾病自身免疫性疾病, ,肿肿瘤过程瘤过程32区别点区别点细胞凋亡细胞凋亡细胞坏死细胞坏死起因起因生理或病理性生理或病理性病理性变化或剧烈损伤病理性变化或剧烈损伤范围范围单个散在细胞单个散在细胞大片组织或成群细胞大片组织或成群细胞细胞膜细胞膜保
20、持完整，一直到形成凋亡小保持完整，一直到形成凋亡小体体破损破损染色质染色质凝聚在核膜下呈半月状凝聚在核膜下呈半月状呈絮状呈絮状细胞器细胞器无明显变化无明显变化肿胀、内质网崩解肿胀、内质网崩解细胞体积细胞体积固缩变小固缩变小肿胀变大肿胀变大凋亡小体凋亡小体有，被邻近细胞或巨噬细胞吞有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬噬无，细胞自溶，残余碎片无，细胞自溶，残余碎片被巨噬细胞吞噬被巨噬细胞吞噬基因组基因组DNADNA有控降解，电泳图谱呈梯状有控降解，电泳图谱呈梯状随机降解，电泳图谱呈涂随机降解，电泳图谱呈涂抹状抹状蛋白质合成蛋白质合成有有无无调节过程调节过程受基因调控受基因调控被动进行被动进行炎症反应炎症反
21、应无，不释放细胞内容物无，不释放细胞内容物有，释放内容物。有，释放内容物。333435凋亡细胞的主要特征是：染色质聚集、分块、位于核膜上，胞质凝缩，最后核断裂，细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体；凋亡小体内有结构完整的细胞器，还有凝缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消化，因始终有膜封闭，没有内溶物释放，故不会引起炎症；凋亡细胞中仍需要合成一些蛋白质，但是在坏死细胞中ATP和蛋白质合成受阻或终止；核酸内切酶活化，导致染色质DNA在核小体连接部位断裂，形成约200bp整数倍的核酸片段，凝胶电泳图谱呈梯状；凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。36细胞凋亡激活和执行蛋白Caspase 家族Casp
22、ase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶。特点：酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲和性；总是在天冬氨酸之后切断底物，所以命名为caspase（cysteine aspartate-specific protease）都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。按功能分类：执行蛋白如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡；启动蛋白如caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7
23、。3738凋亡执行蛋白凋亡执行蛋白Caspase3Caspase3、6 6和和7 7的功能的功能1）可激活核酸酶CAD（caspase-activated Dnase),CAD能在核小体的连接区将其切断，形成约为200bp整数倍的核酸片段。 正常情况下CAD存在于胞质中，并且与抑制因子ICAD/DFF-45蛋白结合，不能进入细胞核。活化的Caspase可以降解ICAD/DFF-45，释放出CAD，使它进入细胞核降解DNA。2）分解或剪切关键性细胞基质包括细胞骨架的结构蛋白，核蛋白如DNA修复酶。39凋亡启动蛋白凋亡启动蛋白Caspase 8Caspase 8和和9 9的活化调控的活化调控1）受
24、凋亡受体信号通路的激活：2）受凋亡酶活化因子的激活3）细胞中还具有caspase的抑制因子，称为IAPs（inhibitors of apoptosis proteins），属于一个庞大的蛋白家族。它们能通过BIR结构域（baculovirus IAP repeats domain）与caspase结合，抑制其活性，如XIAP。40诱导细胞凋亡的因素：诱导细胞凋亡的因素：l死亡受体死亡受体；l离子照射；离子照射；l病毒攻击；病毒攻击；l细胞应激：细胞应激：生长因子或血清缺乏生长因子或血清缺乏氧自由基等；氧自由基等；lT T淋巴细胞释放的毒淋巴细胞释放的毒性颗粒性颗粒41TNF (tumour
25、necrosis factor) TNFR1 (Tumour Necrosis Factor Receptor-1) DD (death domain） TRAF2 (TNF-associated factor 2) TRADD （TNFR-associated death domain）TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) FADD (Fas-associated death domain) DED (death effecter domain) DISC (Death Inducing Signaling Complex) RAIDD
26、(RIP-associated ICH-1 / CED-3 homologous protein with a death domain) CARD (caspase recruitment domain) AIF (apoptosis inducing factor) Apaf-1 （apoptotic protease activating factor-1 ）IAPs（inhibitors of apoptosis proteins）BIR结构域（baculovirus IAP repeats domain） 421、死亡受体 细胞表面凋亡受体通过与细胞外特异性配体结合，激活caspas
27、e系列反应，传送凋亡信号。 凋亡受体是属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的跨膜蛋白，包括：肿瘤坏死因子受体1 （TNFR 1）FasFas又称APO-1/CD95 receptor死亡受体4（DR4）/肿瘤坏死因子凋亡诱导配体受体1(TRAIL R1）和死亡受体5（DR5）/TRAIL R2）诱饵受体(Decoy receptor)即（ TRAIL R3/DcR1、 TRAIL R4/DcR2、).它们的配体属于TNF家族。431 1）肿瘤坏死因子受体）肿瘤坏死因子受体1 1（TNFR-1)TNFR-1)诱导的凋亡信号：诱导的凋亡信号：TNFTNF由由T T淋巴细胞和活化的巨噬淋巴细胞和活化
28、的巨噬细胞产生细胞产生 ；TNFTNF与与TNFR1TNFR1结合，通过受体结合，通过受体分子的死亡结构域的相互识别分子的死亡结构域的相互识别与适配子与适配子TRADDTRADD结合结合, ,继而征集继而征集TRAFTRAF2 2的结合，导致的结合，导致NF-kB NF-kB 和和 JNK/Ap-1 JNK/Ap-1 通路活化；通路活化；TRADDTRADD还可与还可与FADDFADD结合继而结合继而活化活化caspase 8;caspase 8;442 2）由）由FasFas和其配体介导的凋亡信号：和其配体介导的凋亡信号：FasFas具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为具有三个富含半胱氨酸
29、的胞外区和一个称为死亡结构域的胞内区。死亡结构域的胞内区。FasFas的配体的配体FasLFasL与与FasFas结合后，结合后，FasFas三聚化使胞内三聚化使胞内的的DDDD区构象改变，然后与接头蛋白区构象改变，然后与接头蛋白FADDFADD的的DDDD区结合，而后区结合，而后FADDFADD的的N N端端DEDDED区（区（death death effector domaineffector domain）就能与）就能与Caspase-8Caspase-8（或（或- -1010）前体蛋白结合。）前体蛋白结合。CD95FADD- caspase 8复合物被称之为DISC DISC (De
30、ath Inducing Signaling Complex. )引起引起caspase-8caspase-8、1010通过自身剪激活，它们启动通过自身剪激活，它们启动caspasecaspase的级联反应，使的级联反应，使caspase-3caspase-3、-6-6、-7-7激活。激活。45462、凋亡酶激活因子1（Apaf-1)（apoptotic protease activating factor-1） 1）含有3个结构域： CARD（caspase recruitment domain）结构域，能召集caspase-9； ced-4 同源结构域，能结合ATP/dATP； C 端结构
31、域，含有色氨酸/天冬氨酸重复序列，当细胞色素c的结合到这一区域后，能引起Apaf-1多聚化而激活。472 2）Apaf-1Apaf-1具有激活Caspase-3Caspase-3的作用，而这一过程又需要细胞色素c c（Apaf-2Apaf-2）和caspase-caspase-9 9（Apaf-3Apaf-3）参与。Apaf-1Apaf-1/细胞色素c复合体与ATP/dATPATP/dATP结合后，Apaf-1Apaf-1就可以通过其CARDCARD结构域召集caspase-9caspase-9，形成凋亡体(apoptosome(apoptosome），），激活caspase-3caspase
32、-3，启动caspase级联反应。483、线粒体细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放,细胞色素c能与Apaf-1Apaf-1、caspase-9caspase-9前体、ATP/dATPATP/dATP形成凋亡体，然后召集并激活caspase-3，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。细胞色素是通过线粒体PT孔和线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。线粒体PTPT孔（permeability transition porepermeability transition pore）：）：主要由位于内膜的腺苷转位因子（Adenine nucleotide Adenine nucleo
33、tide translocatortranslocator，ANTANT）和位于外膜的电压依赖性阴离子通道（Voltage dependent anion channel VDACVoltage dependent anion channel VDAC）等蛋白所组成，PTPT孔开放会引起线粒体跨膜电位下降和细胞色素c释放 49由线粒体释放的凋亡相关蛋白：细胞色素c：与Apaf、 caspase-9caspase-9前体、ATP/dATPATP/dATP形成凋亡体，启动Caspase途径；Smac 蛋白（second mitochondria-derived activator of caspa
34、se）：能通过N端的几个氨基酸与IAPs（凋亡抑制蛋白）的BIR结构域结合，从而解除IAP对caspase的抑制；凋亡诱导因子(AIF）：引起核固缩和染色质断裂；核酸内切酶G (Endo G)： 可以使DNA片段化。504 4、Bcl-2Bcl-2家族家族Bcl-2Bcl-2为凋亡抑制基因，现已发现至少1919个同源物，它们通过控制线粒体中细胞色素c等凋亡因子的释放调节凋亡过程。Bcl-2Bcl-2家族成员都含有1-41-4个Bcl-2Bcl-2同源结构域(BH1-4)(BH1-4)，和和一个羧端跨膜结构域(transmembrane region,TM)transmembrane regio
35、n,TM)。其中BH4BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域，BH3BH3是与促进凋亡有关的结构域。根据功能和结构可将Bcl-2Bcl-2基因家族分为两类： 抗凋亡蛋白如：Bcl-2Bcl-2、Bcl-xlBcl-xl、Bcl-wBcl-w、Mcl-1Mcl-1； 促进凋亡的如：BaxBax、BakBak、BadBad、BidBid、BimBim，在促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3BH3结构，如BidBid、BadBad。51TMTM为跨膜结构域；为跨膜结构域；BH1BH1和和BH2BH2为空形成结构域；为空形成结构域；BH3BH3和和BH4BH4为调节结构域；为调节结构域；BH4BH4是抗凋亡结构域
36、，BH3BH3是促进凋亡的结构域。52Bcl-2Bcl-2蛋白主要定位于线粒体外膜，它拮抗促凋亡蛋白的功能。而大多数促凋亡蛋白则主要定位于细胞质，一旦细胞受到凋亡因子的诱导，它们可以向线粒体转位，通过寡聚化在线粒体外膜形成跨膜通道,或者开启线粒体的PTPT孔,导致线粒体细胞色素C释放，激活caspase,导致细胞凋亡。53Bcl-2Bcl-2家族的促凋亡作用家族的促凋亡作用: :Bcl-2Bcl-2家族蛋白对于线粒体PT孔的调节作用：促凋亡蛋白BaxBax等可以通过与ANTANT或VDACVDAC的结合介导PTPT孔的开放，从而促进凋亡。BaxBax在线粒体外膜形成跨膜孔，导致细胞色素C C和
37、凋亡诱导因子（AIF)AIF)流出线粒体外；胞质中的促凋亡蛋白可通过不同的方式被激活，包括去磷酸化，如Bad；被caspase加工为活性分子，如Bid；从结合蛋白上释放出来，如Bim是与微管蛋白结合在一起的。54Bcl-2Bcl-2家族蛋白抑制凋亡作用：Bcl-2Bcl-2或Bcl-XLBcl-XL 与BaxBax或BadBad结合阻止跨膜孔形成；Bcl-2Bcl-2、Bcl-xLBcl-xL等则可通过与BaxBax竞争性地与ANTANT结合，或者直接阻止BaxBax与ANTANT、VDACVDAC的结合来发挥其抗凋亡效应。5556血管形成（血管形成（AngiogenesisAngiogene
38、sis）肿瘤生长的关键因素血管形成的机制：肿瘤细胞产生血管生成因子vascular endothelial growth factor (VEGF)basic fibroblast growth factor (bFGF)肿瘤/间质产生血管生成抑制因子 血管生成 生成抑制57Tumor angiogenesis概念意义过程促血管形成和抑血管形成研究方法和观察指标58Concept of angiogenesisAngiogenesis: 从已存在的血管网中新生血管的过程. (视网膜病、损伤和修复； 缺血性病变; 肿瘤的生长、浸润和转移)Vascularization: 由血管母细胞生成血管的过
39、程 (胚胎发育)59意义 肿瘤生长: (1) 肿瘤细胞与血管间的距离增加; (2) 血管结构紊乱，缺乏完整性易于塌陷 缺氧为肿瘤的浸润和转移提供条件606162631.降解血管基底膜和细胞外基质；2.血管内皮细胞增生3.血管内皮细胞移动4.血管内皮细胞分化5.管腔的形成 64656667 血管形成是恶性肿瘤生长、浸润和转血管形成是恶性肿瘤生长、浸润和转 移的必要的生物学基础。移的必要的生物学基础。 恶性肿瘤由于生长快，但血管形成慢，恶性肿瘤由于生长快，但血管形成慢， 造成供血不足，常易发生坏死、溃疡、造成供血不足，常易发生坏死、溃疡、 出血等继发性改变。出血等继发性改变。68三）三）、肿瘤的进
40、展和异质性 肿瘤的进展：恶性肿瘤经过一定时间肿瘤的进展：恶性肿瘤经过一定时间的生长后，更具侵袭性，同时获得更大的的生长后，更具侵袭性，同时获得更大的恶性潜能，这一现象称之为肿瘤的进展；恶性潜能，这一现象称之为肿瘤的进展；肿瘤的异质性：构成恶性肿瘤的不同细胞肿瘤的异质性：构成恶性肿瘤的不同细胞亚型具有不同的生物学表型（如浸润、生亚型具有不同的生物学表型（如浸润、生长率、转移能力、核型、激素反应和对抗长率、转移能力、核型、激素反应和对抗肿瘤药物的敏感性），这现象称为肿瘤肿瘤药物的敏感性），这现象称为肿瘤异质性。异质性。69四）、肿瘤的扩散四）、肿瘤的扩散良良性性肿肿瘤瘤仅仅在在原原发发部部位位生生
41、长长扩扩大大，而而具具有有浸浸润润性性生生长长的的恶恶性性肿肿瘤瘤，不不仅仅可可以以在在原原 发发 部部 位位 继继 续续 生生 长长 、 蔓蔓 延延 (direct (direct spread)spread)，而而且且还还可可以以通通过过各各种种途途径径扩扩散散到身体其他部位到身体其他部位(metastasis)(metastasis)。701 1、直接扩散：、直接扩散：肿瘤沿组织间隙、淋巴管、肿瘤沿组织间隙、淋巴管、血管、神经束向邻近组织和器官血管、神经束向邻近组织和器官侵袭蔓延。侵袭蔓延。712 2、转移、转移肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被
42、带到其他部位继续生长，并管或体腔，被带到其他部位继续生长，并形成与原发部位肿瘤组织学类型相同的肿形成与原发部位肿瘤组织学类型相同的肿瘤，这个过程叫瘤，这个过程叫转移转移。原发部位的肿瘤叫。原发部位的肿瘤叫原发瘤原发瘤， 所形成的新肿瘤叫所形成的新肿瘤叫继发瘤继发瘤或或转移转移瘤瘤。72转转移移是是恶恶性性肿肿瘤瘤最最本本质质的的表表现现。良良性性肿肿瘤瘤不不转转移移，只只有有恶恶性性肿肿瘤瘤才才发发生生转转移移。恶恶性性肿肿瘤瘤中中，只只有有少少数数肿肿瘤瘤不不发发生生或或很很少少发发生生转转移移，如如皮皮肤肤的的基基底细胞癌底细胞癌、脑的恶性胶质细胞瘤脑的恶性胶质细胞瘤。应当指出应当指出，浸
43、润是转移的基础浸润是转移的基础。73（1 1）. . 淋巴道转移淋巴道转移淋淋巴巴道道转转移移是是癌癌转转移移的的重重要要途途径径，少少数数肉肉瘤瘤如如滑滑膜膜肉肉瘤瘤、恶恶性性纤纤维维组组织织细胞瘤也可发生淋巴道转移。细胞瘤也可发生淋巴道转移。淋淋巴巴道道转转移移与与淋淋巴巴引引流流的的方方向向相相同同，但但少少数数情情况况下下也也可可发发生生跳跳跃跃转转移移或逆行转移或逆行转移。7475瘤细胞侵入淋巴管，随淋巴液进瘤细胞侵入淋巴管，随淋巴液进入局部淋巴结，先聚集在边缘窦，逐入局部淋巴结，先聚集在边缘窦，逐渐累及破坏整个淋巴结，并可进一步渐累及破坏整个淋巴结，并可进一步转移到下一站引流淋巴结
44、，最终经胸转移到下一站引流淋巴结，最终经胸导管进入体循环。导管进入体循环。受累的淋巴结肿大、受累的淋巴结肿大、变硬、互相粘连成团，切面灰白而干变硬、互相粘连成团，切面灰白而干燥燥。76（2 2） 血道转移血道转移血血道道转转移移是是肉肉瘤瘤转转移移的的重重要要途途径径，少少数数癌癌如如肾肾细细胞胞癌癌、肝肝细细胞胞癌癌、肺肺癌癌以以及及其它癌的晚期也发生血道转移。其它癌的晚期也发生血道转移。肝、肺肝、肺是两个血道转移的靶器官。是两个血道转移的靶器官。77 肿瘤侵入血管，随血流运行，肿瘤侵入血管，随血流运行，到达远隔器官。肿瘤栓子进入门静到达远隔器官。肿瘤栓子进入门静脉引起肝转移；进入体静脉引起
45、肺脉引起肝转移；进入体静脉引起肺转移；进入肺静脉引起全身性转移；转移；进入肺静脉引起全身性转移；进入胸、腰、盆腔静脉，可通过吻进入胸、腰、盆腔静脉，可通过吻合支，进入脊椎静脉丛引起脊椎、合支，进入脊椎静脉丛引起脊椎、脑转移。脑转移。78（3 3）种植性转移（）种植性转移（SeedingSeeding）体体腔腔内内器器官官的的肿肿瘤瘤累累及及到到器器官官的的表表面面时时，瘤瘤细细胞胞可可脱脱落落并并种种植植到到体体腔腔各各器器官官的的表表面面，形形成成种种植植性性转转移移瘤瘤。腹腹腔腔 ( (peritoneal peritoneal cavitycavity) )、胸胸腔腔( (pleural
46、 pleural cavitycavity) )最最常常受受累累，心心包包腔腔、蛛蛛网网膜膜下下腔腔亦亦可可受受累累。常常在在浆浆膜膜面面形形成成多多数数转转移移结结节节，很很少少侵侵入入器器官官的的深深层层，并并常常伴伴血血性性积积液液，积液内可查到肿瘤细胞。积液内可查到肿瘤细胞。79三、侵袭和转移的机制三、侵袭和转移的机制 细胞外基质的浸润细胞外基质的浸润 血管扩散（血管扩散（Vascular Vascular disseminationdissemination） 肿瘤细胞的回家现象（肿瘤细胞的回家现象（HomingHoming）80恶性肿瘤局部浸润机制恶性肿瘤局部浸润机制肿瘤细胞间粘附
47、力减少肿瘤细胞间粘附力减少(detachment) (detachment) 粘附分子粘附分子癌细胞与基底膜紧密附着癌细胞与基底膜紧密附着(attachment)(attachment)细胞外基质降解细胞外基质降解(degradation) (degradation) 蛋白酶蛋白酶癌细胞的移出癌细胞的移出(migration) (migration) 阿米巴运动阿米巴运动81肿瘤细胞相互分离：肿瘤细胞相互分离：肿瘤细胞相互分离：肿瘤细胞相互分离：上皮粘连素表达下调，上皮粘连素表达下调，上皮粘连素表达下调，上皮粘连素表达下调，可降低细胞相互粘合的能力。另一些肿瘤由可降低细胞相互粘合的能力。另一些
48、肿瘤由可降低细胞相互粘合的能力。另一些肿瘤由可降低细胞相互粘合的能力。另一些肿瘤由于连锁素基因的突变引起分离于连锁素基因的突变引起分离于连锁素基因的突变引起分离于连锁素基因的突变引起分离与基质成分粘附：与基质成分粘附：与基质成分粘附：与基质成分粘附：肿瘤细胞与层粘连蛋白和肿瘤细胞与层粘连蛋白和肿瘤细胞与层粘连蛋白和肿瘤细胞与层粘连蛋白和纤维连接蛋白的连接对浸润和转移有关；纤维连接蛋白的连接对浸润和转移有关；纤维连接蛋白的连接对浸润和转移有关；纤维连接蛋白的连接对浸润和转移有关； 细胞外基质降解细胞外基质降解细胞外基质降解细胞外基质降解：在瘤细胞侵袭边缘蛋白酶在瘤细胞侵袭边缘蛋白酶在瘤细胞侵袭边
49、缘蛋白酶在瘤细胞侵袭边缘蛋白酶和抗蛋白酶之间的平衡被打破，蛋白酶占优和抗蛋白酶之间的平衡被打破，蛋白酶占优和抗蛋白酶之间的平衡被打破，蛋白酶占优和抗蛋白酶之间的平衡被打破，蛋白酶占优势。势。势。势。肿瘤细胞的游走（移动、迁移）肿瘤细胞的游走（移动、迁移）肿瘤细胞的游走（移动、迁移）肿瘤细胞的游走（移动、迁移）：癌细胞借癌细胞借癌细胞借癌细胞借助于自身的阿米巴运动通过溶解的基底膜的助于自身的阿米巴运动通过溶解的基底膜的助于自身的阿米巴运动通过溶解的基底膜的助于自身的阿米巴运动通过溶解的基底膜的缺损处游出。缺损处游出。缺损处游出。缺损处游出。822 2、血管播散、血管播散 进入血液循环肿瘤细胞容易
50、进入血液循环肿瘤细胞容易遭到宿主免疫防御系统的攻击遭到宿主免疫防御系统的攻击和破坏。血小板与肿瘤细胞的和破坏。血小板与肿瘤细胞的聚集提高了肿瘤细胞的生存和聚集提高了肿瘤细胞的生存和植入能力。植入能力。粘附分子粘附分子CD44CD44高水高水平表达的肿瘤易发生血管外播平表达的肿瘤易发生血管外播散。散。83 3 3、肿瘤细胞的肿瘤细胞的“回家现象回家现象” 肿瘤转移具有器官选择性。如前列腺癌首先转移到骨，支气管源性癌易侵犯肾上腺和脑，而神经母细胞瘤则转移到肝和骨。Why?Why?1. 靶器官的血管内皮细胞表达与肿瘤细胞相结合的配体；842.2.某些靶器官可能释放化学趋化因子，某些靶器官可能释放化学
51、趋化因子，募集肿瘤细胞到达靶器官的部位；如募集肿瘤细胞到达靶器官的部位；如胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子I I 和和 IIII；3. 3. 某些情况下，靶器官的组织结构或环某些情况下，靶器官的组织结构或环境不适应种植的肿瘤细胞生长；境不适应种植的肿瘤细胞生长；85肿瘤转移的分子机制肿瘤转移的分子机制 肿瘤发生的分子基础是癌基因、抑癌基因、凋亡基因和DNA修复基因的改变。 目前未发现单独的“转移基因”，对于编码上皮粘连素基因和组织金属蛋白酶的抑制剂基因是否应作为“转移抑制基因”还有争论。 在鼠的模型中，低转移潜能细胞株中抑癌基因nm23表达高，而高转移能力细胞株则下降了10倍。在一组乳癌中，有
52、三个或少于三个淋巴结转移的nm23表达高，而淋巴结广泛转移的nm23表达同样降低。86四、四、 癌变机制癌变机制多因素：物理、化学、生物、遗传、免多因素：物理、化学、生物、遗传、免疫；疫；多基因：癌基因、抑癌基因、凋亡基因、多基因：癌基因、抑癌基因、凋亡基因、 调节调节DNADNA修复和微卫星稳定基因修复和微卫星稳定基因多步骤：癌前期病变不典型增生原多步骤：癌前期病变不典型增生原位位 癌癌- -长期过程；长期过程；87一）、多步骤：一）、多步骤：1 1 癌前期病变癌前期病变-Precancerous lesions-Precancerous lesions）是是指指一一类类具具有有癌癌变变潜潜
53、能能的的良良性性病病变变长长期期治治疗疗不不愈愈，可能癌变。可能癌变。常常见见的的癌癌前前病病变变有有家家族族性性大大肠肠腺腺瘤瘤病病、大大肠肠腺腺瘤瘤( (特特别别是是绒绒毛毛状状腺腺瘤瘤) )、胃胃、膀膀胱胱、外外阴阴、喉喉的的乳乳头头状状瘤瘤、慢慢性性萎萎缩缩性性胃胃炎炎、溃溃疡疡性性结结肠肠炎炎、口口腔腔及及外外阴阴的的粘粘膜膜白白斑斑、子子宫宫颈颈糜糜烂烂、病病毒毒性性肝肝炎炎引引起起的的肝肝硬硬化化、纤维囊性乳腺病、皮肤慢性溃疡等。纤维囊性乳腺病、皮肤慢性溃疡等。882 2不典型增生（不典型增生（atypical hyperplasiaatypical hyperplasia） 指
54、指上上皮皮的的异异常常增增生生。增增生生的的细细胞胞大大小小不不一一，形形态态不不一一，核核深深染染，核核分分裂裂像像增增多多，排排列列紊紊乱乱，具具有有异异型型性性。异异型型增增生生又又可可分分为为轻轻度度(mild)(mild)、中中度度(moderate)(moderate)和和重重度度(severe)(severe)，重度异型增生接近原位癌。重度异型增生接近原位癌。8990913 3、原位癌、原位癌是指癌细胞累及上皮全层，但尚未是指癌细胞累及上皮全层，但尚未发生浸润，基底膜还完整的癌。这是最发生浸润，基底膜还完整的癌。这是最早期的癌，是完全可以治愈的。常见的早期的癌，是完全可以治愈的。
55、常见的有乳腺小叶原位癌、子宫颈原位癌、食有乳腺小叶原位癌、子宫颈原位癌、食管原位癌、乳腺导管内癌。管原位癌、乳腺导管内癌。92939495二）多基因：二）多基因：1 1、原癌基因激活（、原癌基因激活（Proto-oncogenesProto-oncogenes）2 2、抑癌基因失活（、抑癌基因失活（Tumor suppressor genesTumor suppressor genes）3 3、促凋亡和抑凋亡基因的改变、促凋亡和抑凋亡基因的改变4 4、调节、调节DNADNA修复和微卫星稳定基因修复和微卫星稳定基因5 5、端粒和端粒酶（、端粒和端粒酶（Telomere and telomeras
56、eTelomere and telomerase）6 6、DNA DNA 甲基化（甲基化（methylationmethylation）9697原癌基因（原癌基因（Proto-oncogeneProto-oncogene）概念概念：广泛存在于生物界各物种：广泛存在于生物界各物种 DNADNA内，对正常细胞的生长起着内，对正常细胞的生长起着正调控作用正调控作用的的基因。基因。原癌基因被激活，转化为癌基因，细原癌基因被激活，转化为癌基因，细胞过度增生，形成肿瘤。胞过度增生，形成肿瘤。98原癌基因的激活原癌基因的激活point point mutationmutation：点点突突变变是是指指基基因
57、因改改变变而而导导致单氨基酸的置换。致单氨基酸的置换。gene gene amplificationamplification：原原癌癌基基因因扩扩增增导导致致表表达蛋白的过量产生。达蛋白的过量产生。chromosomal rearrangementchromosomal rearrangement：v染染 色色 体体 易易 位位 （ translocation) translocation) 和和 倒倒 转转（inversion)inversion)v导导致致基基因因的的重重排排，使使原原癌癌基基因因移移到到其其它它基基因因的的启启动子或增强子附近，造成原癌基因异常表达。动子或增强子附近，造
58、成原癌基因异常表达。v形成融合基因形成融合基因99原癌基因活化的结果：原癌基因活化的结果：1、Alteration of gene structureAlteration of gene structure 产生功能异常的蛋白产物2、Alterations of gene regulationAlterations of gene regulation 促进生长的原癌基因（正常基因）过表达或不恰当地表达100Point mutationP53 point mutation: (missense and nonsense)vMissense mutation: 175,213,245,248,2
59、49,273,282 (不同功能的丢失). vNonsense: 碱基的置换提前产生终止密码子,形成截断的无功能蛋白101Point mutationRas (12 code) GCC(甘） GTC（缬)，inactivation of GTPase, Ras is constitutively activatedBile duct cancer90%Pancreatic cancer90%Uterus cancer50%Colon cancer50%Thyroid cancer50%lung-cancer30%102103Chromosomal translocationBurkitt ly
60、mphoma: t(8,14)(q24,q32), 25%, t(2,8)(p12,q24),9%, t(8,22)(q24,q11),16%. tanslocation of c-myc to IgH,Ig,Ig result in overexpression.Follicular lymphoma: t(14,18)(q32,q21). Translocation of bcl-2 to near IgHChronic myelogenous leukemia:t(9,22) translocation of c-abl to bcr (Philadelphia Chromosome).
61、104105106Gene amplificationDouble minute or homogeneous staining regionC-erbB-2 (breast carcinoma)N-myc (neuroblast tumor)PCR107Polymerase Chain Reaction ApplicationsDetect gene mutations and deletions: p53, rasDetect gene translocations: bcl-1, bcl-2, ssxt, bcr-abl, pml/rar-a .a .Detect gene rearra
62、ngements: TCR (T-cell neoplasm) and Ig heavy chain (B-cell neoplasms) gene rearrangementsin vitro PCR diagnosis: blood, feces, and urine108In-situ HybridizationTechnique109 In-situ HybridizationNMYC Duplication (Double minutes) in neuroblastoma 110In-situ HybridizationMantle cell lymphoma t(11;14):
63、BCL-111q13 detected by YAC 744e7 (Red)14q32 detected by PAC 998D24 (Green)1411 14t(11;14)t(11;14)111Normal ControlDHL-4 Cell LineIn-situ HybridizationFollicular lymphoma t(14;18): BCL-2Green: 14q32Red: 18q2118181814t(14;18)112113已知癌基因发挥的作用已知癌基因发挥的作用1、生长因子2、生长因子受体3、信号转导蛋白4、核调节蛋白/转录因子5 、细胞周期调节因子cyclin
64、, cyclin-dependent kinase (CDK)114Growth factor proteinoncogeneoverexpressionRelevant tumorPDGF-sisoverexpressionAstrocytomaOsteosarcoma, EGFint-2, hstoverexpressionstomach,bladder,Breast, 115Growth factor receptor EGFR familyerbB1erbB2erbB3overexpressionAmplificationoverexpressionSquamous cell carc
65、inoma of lungBreast,ovary,stomach.breastCSFR-1PDGFRNGFRHGFRFmsKisTrkmetPoint mutationleukemia116 tyrosine kinase activity RTKRas, EGFR, PDGFR, FGFR, CSF-1R. TGF-RPoint mutationLung,colon, pancreasNon-RTKAbl-bcr, fes/fps, scr, yes, fgrtranslocationCMLALL117Transactivator C-myctranslocationBurkitts ly
66、mphomaN-mycamplificationNeuroblastomaL-mycamplificationSCLCJun, fos, myb, hif118癌基因蛋白发挥的作用癌基因蛋白发挥的作用生长因子与细胞膜上特异受体的结合；生长因子受体的暂时核有限性活化，激活胞浆内侧几个信号转导蛋白；第二信使将信号从胞浆转导至细胞核；核调节因子的诱导核活化，启动DNA转录；细胞进入周期，最终导致细胞分裂；119120Proteins Encoded by Cancer-related Genes121122123Receptor Types G-protein Coupled Receptors (
67、GPCR)Receptors with Tyrosine Kinase (RTK) - Receptors with Ser/Thr kinase: TGFb b-RCytokine ReceptorsCell Adhesion Receptors: integrinsAntigen Receptors124The G Protein Activation/Inactivation Cycle125Signaling Pathway of GPCR126127128129130PolypeptideGrowth Factor ShcGrb2 PreceptortyrosinekinaseSOS
68、RasRafcytoplasmMEKERKCell membrane131Non-receptor PTK family132133RasRho: Rho, Rac, cdc42 control of cytoskeletal, JNK, p38Rab: 30 members secretory, endocytic pathwayRan: protein/RNA in/out nucleusARF (ADP ribosylation factor) vesicular trafficking Ras superfamily of GTPase134135136Complexity of si
69、gnaling events in cellsMultiple receptors converge on a single G-proteinone receptor couples to more than one G-proteinone G-protein links to more than one pathway137Measured cell functionsComplexity of Signaling CascadesReceptor inputs1. RNAi 2. Expression of suppressing and activating signaling co
70、nstructs3. Monitoring of internal signaling steps 4. Monitoring of cell functions138肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因抗抗癌癌基基因因(antioncogene)(antioncogene)，是是一一类类对对细细胞生长起胞生长起负调节作用负调节作用的基因。的基因。主要作用是抑制细胞的过度增殖。主要作用是抑制细胞的过度增殖。丢丢失失、灭灭活活或或突突变变时时，往往往往会会使使细细胞胞呈呈恶性生长。恶性生长。139常见肿瘤抑制基因常见肿瘤抑制基因生长抑制因子生长抑制因子 ： BRCA-1 BRCA-1 家族性乳腺癌家族性乳腺
71、癌细胞粘合调节蛋白：细胞粘合调节蛋白： DDC DDC 大肠癌大肠癌 APC APC 家族性息肉病家族性息肉病信号传导调节因子：信号传导调节因子： NF1 NF1 神经纤维瘤病神经纤维瘤病细胞核转录和细胞细胞核转录和细胞 Rb Rb 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤周期调节因子：周期调节因子： WT-1 WilmsWT-1 Wilms瘤瘤 P53 Li-Fraumeni P53 Li-Fraumeni 综合征综合征1401.Rb1.Rb基因基因 RbRb基基因因是是首首先先从从Retinoblastoma Retinoblastoma (Rb)(Rb)中中发现的。发现的。RbRb基基因因定定位位于
72、于13q1413q14，编编码码分分子子量量为为105KD105KD的核蛋白。调节细胞从的核蛋白。调节细胞从G0/G1G0/G1期进入期进入S S期。期。其其突突变变可可导导致致视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤的的发发生生，并并与与骨骨肉肉瘤瘤、乳乳腺腺癌癌及及肺肺小小细细胞胞癌癌的的发发生生关关系系密密切。切。141142 KundsonKundson二次突变说一个细胞要发生两次突变才能变成肿瘤细一个细胞要发生两次突变才能变成肿瘤细胞胞。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞，体细胞体细胞只要再有一次突变只要再有一次突变，即可转变为恶性肿即可转变为恶性肿瘤细胞。
73、瘤细胞。这种肿瘤可遗传，这种肿瘤可遗传，常有家族史常有家族史，年轻年轻发病，呈多发性或双侧性。发病，呈多发性或双侧性。散发性肿瘤，二次突变均需发生在同一个散发性肿瘤，二次突变均需发生在同一个体细胞内，因而发病率低，常单发，发病较晚。体细胞内，因而发病率低，常单发，发病较晚。1432.NF12.NF1基因基因NF1NF1基因定位于基因定位于17q11.217q11.2基因产物直接抑制基因产物直接抑制P21P21蛋白（蛋白（rasras）的活性）的活性其变异导致神经纤维瘤病；其变异导致神经纤维瘤病；3.APC3.APC基因基因APCAPC基因定位于基因定位于5q21-225q21-22编码分子量为
74、编码分子量为300KD300KD的的APCAPC蛋白蛋白该蛋白参与该蛋白参与细胞连接和信号传递细胞连接和信号传递其变异可导致家族性结肠腺瘤性息肉病其变异可导致家族性结肠腺瘤性息肉病1441454. p53 4. p53 基因基因p53p53基因定位于基因定位于17q13.117q13.1p53p53蛋白抑制蛋白抑制rasras、c-mycc-myc等癌基因的转等癌基因的转化作用，调节化作用，调节DNADNA合成的启始很多人类合成的启始很多人类的实体癌均有的实体癌均有p53p53基因的突变，约基因的突变，约70-70-80%80%的大肠癌有的大肠癌有p53p53基因的突变基因的突变1461471
75、48DNA repair genesDNA repair genes1 1、Mismatch repair system Mismatch repair system 错配修复系统错配修复系统hereditary nonpolyposis colon cancer hereditary nonpolyposis colon cancer （HNPCCHNPCC）congenital genetic defect in one allele congenital genetic defect in one allele 不能修复不能修复DNADNA复制错误复制错误2 2、Excision rep
76、air system Excision repair system 切除修复系统切除修复系统着色性干皮病（着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum)Xeroderma pigmentosum)皮肤癌发病增加皮肤癌发病增加不能修复不能修复 紫外线引起的胸腺嘧啶二聚体（紫外线引起的胸腺嘧啶二聚体（T-TT-T）149DNA DNA 甲基化（甲基化（methylationmethylation）癌基因的低甲基化癌基因的低甲基化肿瘤抑制基因的高甲基化肿瘤抑制基因的高甲基化150一、物理致癌因素1.1.电离辐射，包括电离辐射，包括 x x线、线、射线和亚原子射线和亚原子微粒微粒(粒子、粒
77、子、粒子、质子和中子粒子、质子和中子) ) 等等均能诱发染色体断裂、移位、基因突变均能诱发染色体断裂、移位、基因突变而增加肿瘤发病率。而增加肿瘤发病率。2.2.紫外线作用于紫外线作用于DNADNA，引起嘧啶二聚体形成，引起嘧啶二聚体形成，长期过度照射与皮肤鳞癌、基底细胞癌、长期过度照射与皮肤鳞癌、基底细胞癌、黑色素瘤有关。黑色素瘤有关。3.3.长长期期吸吸入入石石棉棉纤纤维维粉粉尘尘，可可引引起起肺肺癌癌、胸膜间皮瘤。胸膜间皮瘤。151152二、化学致癌因素 已已知知的的致致癌癌性性化化学学物物质质10001000多多种种。可可分分为为两两类类：直直接接致致癌癌物物和和间间接接致致癌癌物物。间
78、间接接致致癌癌物物经经代代谢谢产产生生最最终终致致癌癌物物，通通过过亲亲电子基团与电子基团与DNADNA共价结合，引起基因突变。共价结合，引起基因突变。153化学致癌的多步骤过程化学致癌的多步骤过程 部分间接致癌物需要不致癌的化部分间接致癌物需要不致癌的化学物质协同作用。学物质协同作用。 大体上分为激发和促进两个阶段。大体上分为激发和促进两个阶段。1541.1.激激 发发 ( ( InitiationInitiation ) ) 即激发剂（致癌物）引起的不可即激发剂（致癌物）引起的不可逆的过程，细胞逆的过程，细胞 DNADNA受到损伤，成受到损伤，成为潜在癌细胞。这些细胞在促进剂为潜在癌细胞。
79、这些细胞在促进剂的进一步作用下，逐渐发展为癌细的进一步作用下，逐渐发展为癌细胞。胞。1552 2促促 进进 （PromotionPromotion ) ) 促进剂，如巴豆油、酚、激素、药物，促进剂，如巴豆油、酚、激素、药物，本身无致癌性，并不损伤本身无致癌性，并不损伤 DNADNA，可能在细，可能在细胞增殖分化的调控水平上发挥作用，改变胞增殖分化的调控水平上发挥作用，改变了基因的表达方式。促癌是一种缓慢的了基因的表达方式。促癌是一种缓慢的(10-20(10-20年年) )、非特异的、可逆的过程，因、非特异的、可逆的过程，因而减少环境中的促进剂，在癌的防预中很而减少环境中的促进剂，在癌的防预中很
80、有意义。有意义。156157158三、生物致癌因素1.DNA1.DNA肿瘤病毒肿瘤病毒 多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、嗜肝病毒、疱疹病毒等可使动物发生肿嗜肝病毒、疱疹病毒等可使动物发生肿瘤。目前与人类恶性肿瘤关系密切的主瘤。目前与人类恶性肿瘤关系密切的主要有人类乳头瘤病、要有人类乳头瘤病、EBEB病毒、乙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒。病毒。159HPV HPV 子宫颈和外阴鳞癌子宫颈和外阴鳞癌 E6 E6 灭活灭活 p53p53蛋白蛋白 E7 E7 灭活灭活 RbRb蛋白蛋白EBV EBV Burkitt Burkitt 淋巴瘤淋巴瘤 体内体内 B-cell B-ce
81、ll 淋巴瘤淋巴瘤 体外体外 Hodgkin Hodgkin 淋巴瘤淋巴瘤 t(8t(8，14)14)移位移位 激活激活 c-myc c-myc 基因基因 鼻咽癌鼻咽癌 100%100%含含EBV DNAEBV DNAHBV HBV 肝细胞癌肝细胞癌 引起肝细胞增生引起肝细胞增生 X-protein X-protein 激活原癌基因激活原癌基因 灭活灭活P53P53160 DNADNA肿瘤病毒致癌的机制：DNADNA病毒感染细胞后出现两种后果：病毒感染细胞后出现两种后果：(1) (1) 溶解性感染：病毒溶解性感染：病毒DNADNA未能被整合未能被整合到宿主的基因组中，大量的病毒复制到宿主的基因
82、组中，大量的病毒复制, ,最终最终使细胞死亡使细胞死亡(2) (2) 病毒基因整合到宿主的病毒基因整合到宿主的DNADNA：DNADNA病毒带有转化基因，使正常细胞转化为肿病毒带有转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。瘤细胞。1612.RNA2.RNA肿瘤病毒肿瘤病毒 人人T T细胞白血病病毒细胞白血病病毒(HTLV-1): (HTLV-1): 嗜嗜CDCD4 4T T细胞的逆转录病毒细胞的逆转录病毒TaxTax基因产生基因产生TaxTax蛋白，激活蛋白，激活IL-2,GM-CSFIL-2,GM-CSFT T细胞多克隆增生细胞多克隆增生 - - 单克隆性肿瘤转化单克隆性肿瘤转化1%1%的感染者发
83、生的感染者发生T T细胞白血病和淋巴瘤细胞白血病和淋巴瘤1623.3.寄生虫寄生虫埃及血吸虫埃及血吸虫膀胱癌膀胱癌日本血吸虫日本血吸虫结肠癌结肠癌华支睾吸虫华支睾吸虫胆管细胞癌胆管细胞癌163四、遗传因素遗传因素在人类肿瘤的发生中所遗传因素在人类肿瘤的发生中所起的作用，有以下几种情况：起的作用，有以下几种情况：1641.1.遗传因素起决定作用：遗传因素起决定作用：家家族族性性腺腺瘤瘤性性息息肉肉病病、视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤、神神经经纤纤维维瘤瘤病病、肾肾母母细细胞胞瘤瘤、神神经经母母细细胞胞瘤瘤等等，以以常常染染色色体体显显性性的的方方式式进进行行遗遗传传。这这些些遗遗传传性性肿肿瘤瘤多
84、多由由肿瘤抑制基因的缺失引起。肿瘤抑制基因的缺失引起。165Adenomatous polyposis of colon166167Neurofibromatosis168Retinoblastoma169170家族性腺瘤性家族性腺瘤性 息肉病息肉病APC突变突变5q21-22神经纤维瘤病神经纤维瘤病缺失缺失视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤Rb13q14肾母细胞瘤肾母细胞瘤WT11qNF117q11.2缺失缺失缺失缺失1712.2.遗传因素决定肿瘤的易感性遗传因素决定肿瘤的易感性单单基基因因常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传综综合合征征就就属属于于这这一一类类，患患者者常常伴伴有有某某种种免免疫疫缺
85、缺陷陷、染染色色体体畸畸变变或或DNADNA修修复复功功能缺陷。能缺陷。172BloomBloom综合征综合征 生长迟缓生长迟缓 皮肤癌皮肤癌阳光过敏性皮疹阳光过敏性皮疹 白血病白血病免疫功能紊乱免疫功能紊乱 着色性干皮病着色性干皮病 智力迟钝智力迟钝皮肤雀斑样色素沉着皮肤雀斑样色素沉着 皮肤鳞癌皮肤鳞癌毛细血管扩张毛细血管扩张 基底细胞癌基底细胞癌FanconiFanconi综合征综合征 发育障碍发育障碍 白血病白血病 全血细胞减少全血细胞减少 骨髓瘤骨髓瘤毛细血管扩张毛细血管扩张 进行性小脑共济失调进行性小脑共济失调 白血病白血病 性共济失调性共济失调 皮肤毛细血管扩张皮肤毛细血管扩张 淋
86、巴瘤淋巴瘤173Xeroderma pigmentosum1743.3.遗传因素和环境因素协同作用，遗传因素和环境因素协同作用， 而环境因素又起主要作用而环境因素又起主要作用大大多多数数恶恶性性肿肿瘤瘤是是散散发发的的，无无家家族族史史，可可能能患患者者的的体体质质对对致致癌癌因因子子有有易感性易感性，因而发生了肿瘤因而发生了肿瘤。1754、免疫因素1).1).肿瘤的发生与机体的免疫状态密切相关肿瘤的发生与机体的免疫状态密切相关 临临床床观观察察和和动动物物实实验验均均说说明明，恶恶性性肿肿瘤瘤的的发发生生发发展展与与机机体体的的免免疫疫状状态态密密切切相关。相关。儿儿童童期期免免疫疫系系统统
87、不不成成熟熟，老老年年人人免免疫疫功功能能 减减退退，这这两两个个年年龄龄组组肿肿瘤瘤的的发发病病率率均均高高于于其其他年龄组。他年龄组。胸胸腺腺摘摘除除动动物物和和胸胸腺腺先先天天发发育育不不良良患患者者, ,由由于细胞免疫缺陷于细胞免疫缺陷, ,恶性肿瘤发病率升高。恶性肿瘤发病率升高。176原原发发性性和和继继发发性性免免疫疫缺缺陷陷患患者者，淋淋巴巴造造血血系系统统恶恶性性肿肿瘤瘤发发病病率率上上升升。大大剂剂量量化化疗疗、放放疗疗、免免疫疫抑抑制制剂剂的的使使用用，可可能能降降低低了了机机体体的的免免疫疫监监视视功功能能，引引起起肿肿瘤瘤发发生生。如如艾艾滋滋病病患患者者由由于于免免疫
88、缺陷，伴发疫缺陷，伴发KaposiKaposi肉瘤和淋巴瘤很常见。肉瘤和淋巴瘤很常见。机机体体免免疫疫功功能能增增强强，肿肿瘤瘤可可自自行行消消退退，如如神神经经母母细细胞胞瘤瘤、恶恶性性黑黑色色素素瘤瘤、绒绒毛毛膜膜上上皮皮癌癌等等均有少数自行消退的报告。均有少数自行消退的报告。癌癌组组织织内内及及周周围围有有大大量量淋淋巴巴细细胞胞浸浸润润的的患患者者和和引引流流淋淋巴巴结结内内大大量量窦窦组组织织细细胞胞增增生生患患者者，预预后较好。后较好。1772).2).机体抗肿瘤的免疫效应机体抗肿瘤的免疫效应细胞免疫和体液免疫均参与抗肿瘤的细胞免疫和体液免疫均参与抗肿瘤的免疫效应，但以细胞免疫为主
89、。免疫效应，但以细胞免疫为主。体液免疫在破坏、溶解肿瘤细胞方面体液免疫在破坏、溶解肿瘤细胞方面也有一定作用。也有一定作用。178在肿瘤免疫中，主要有三种细胞起作用：在肿瘤免疫中，主要有三种细胞起作用： T T淋淋巴巴细细胞胞：在在肿肿瘤瘤免免疫疫中中起起主主要要作作用用，肿肿瘤瘤抗抗原原致致敏敏的的淋淋巴巴细细胞胞，通通过过抗抗体体依依赖赖细细胞胞毒毒的的作作用用，杀杀伤肿瘤细胞。伤肿瘤细胞。 NKNK细细胞胞：具具有有FcFc受受体体的的非非T T非非B B的的一一种种特特殊殊淋淋巴巴细细胞胞系系，此此类类淋淋巴巴细细胞胞无无需需预预先先致致敏敏即即可可杀杀伤伤肿肿瘤瘤细细胞。胞。 巨巨噬噬细细胞胞：通通过过致致敏敏T T淋淋巴巴细细胞胞释释放放的的细细胞胞因因子子作作用，运动到肿瘤周围杀伤肿瘤细胞。用，运动到肿瘤周围杀伤肿瘤细胞。运运用用IL-2IL-2在在体体外外激激活活NKNK细细胞胞后后，再再输输回回患患者者体体内内，肿瘤可发生部分或全部消退。肿瘤可发生部分或全部消退。179
