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1、皮皮 质质 醇醇 增增 多多 症症 肾上腺大体形态肾上腺大体形态:v肾上腺位于两侧肾脏上极,左右各一,右侧扁平为肾上腺位于两侧肾脏上极,左右各一,右侧扁平为三角形,左侧半月形;由皮质和髓质组成。三角形,左侧半月形;由皮质和髓质组成。v肾上腺皮质按细胞形态分三层:肾上腺皮质按细胞形态分三层:v小球带:盐皮质激素醛固酮电介质小球带:盐皮质激素醛固酮电介质v束状带:糖皮质激素皮质醇糖、蛋白质(节律束状带:糖皮质激素皮质醇糖、蛋白质(节律变化)变化)v网状带:性激素维持第二性征和正常性功能网状带:性激素维持第二性征和正常性功能概概 念念v皮质醇增多症(hypercortisolism)又称为库欣综合征
2、(Cushings syndrome),是最常见的肾上腺疾病,系由多种原因引起肾上腺皮质分泌过量的皮质醇所致 v最多见临床类型为垂体ACTH分泌过多引起的库欣病(Cushing disease) v主要临床表现有满月脸、多血质外貌,向心性肥胖、皮肤紫纹、痤疮,糖尿病倾向,高血压,骨质疏松等 一、病因学分类一、病因学分类vACTH依赖性Cushing综合征:垂体或垂体以外的组织分泌过量ACTH,双侧肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇,皮质醇的分泌过多是继发的 (Cushing 病,异位ACTH综合征) vACTH非依赖性Cushing综合征:指肾上腺皮质肿瘤性生长,自主地分泌过量皮质醇(肾上腺皮质腺
3、瘤和腺癌、不依赖ACTH的肾上腺皮质结节样增生) v各型的病因、发病机制和病理特点各型的病因、发病机制和病理特点vCushing 病,最常见,约占70,女男, 垂体ACTH腺瘤:多为微腺瘤,仅10%20%为大腺瘤。手术摘除腺瘤,多可治愈,少数复发。ACTH腺瘤并非完全自主性,大剂量DXM可抑制。极个别的垂体ACTH瘤为恶性腺癌,可向远处转移 v垂体ACTH细胞增生:可为弥漫性、簇状或形成多个结节,可在增生的基础上形成腺瘤。增生的原因可能有:下丘脑CRH分泌过多;异位CRH分泌肿瘤等引起 v各型的病因、发病机制和病理特点各型的病因、发病机制和病理特点v异位异位ACTH综合征综合征 :100g,形
4、状不规则,分叶状,常出血、坏死及囊性变,与临近脏器粘连或广泛浸润,可早期转移 。(症状重)v各型的病因、发病机制和病理特点各型的病因、发病机制和病理特点v肾上腺皮质肿瘤:肾上腺皮质肿瘤: 自主性分泌皮质醇,CRH及ACTH细胞处于抑制状态,瘤外肾上腺组织呈萎缩状态 v皮质腺瘤15-20,男性较多,直径2-4cm,重1040g,园形或椭园形,有完整包膜。腺瘤多为单个,两侧机率相等v腺癌5%,病重,进展快,直径610cm以上,多100g,形状不规则,分叶状,常出血、坏死及囊性变,与临近脏器粘连或广泛浸润,可早期转移 。(症状重)v各型的病因、发病机制和病理特点各型的病因、发病机制和病理特点v肾上腺
5、皮质结节样增生肾上腺皮质结节样增生 v1、原发性肾上腺皮质结节性发育不良:又称Meador综合征,青少年发病,常为家族性。肾上腺皮质总重量不大,有多个小结节。皮质醇分泌过量,大剂量地塞米松不能将其抑制,血ACTH不高。病因不清,可能遗传,自身免疫 vCarney综合征:染色体2p11突变,皮肤、乳腺、心房黏液瘤 睾丸、垂体肿瘤,外周神经鞘瘤,皮肤多发性斑点色素沉着v各型的病因、发病机制和病理特点各型的病因、发病机制和病理特点v肾上腺皮质结节样增生肾上腺皮质结节样增生 v2、肾上腺皮质大结节样增生:(腺瘤样增生)。为双侧性,体积可大于腺瘤,多个结节融合在一起。病因不清,可能系肾上腺皮质在增生的基
6、础上形成结节,起因于ACTH过量分泌。结节有自主性,垂体ACTH被抑制,外源性糖皮质激素难以抑制其皮质醇分泌 v长期用糖皮质激素或酒精饮料可引起类似库欣综合征表现,称为类库欣综合征 v二、病理生理与临床表现二、病理生理与临床表现 v、脂代谢障碍:向心性肥胖,面如满月,红润多脂,颈部水牛背、锁骨上窝脂肪垫,悬垂腹,四肢相对瘦细。少数呈均匀性肥胖,尤其儿童。 v向心性肥胖的原因:皮质醇促进脂肪分解,抑制脂肪合成四肢(对皮质醇敏感)脂肪分解,皮下脂肪减少,加之肌肉萎缩四肢瘦细;皮质醇抑制葡萄糖利用,促进糖异生使血糖增高胰岛素分泌增加促进脂肪合成面部和躯干(对胰岛素敏感)脂肪合成占优,形成肥胖 v病理
7、生理与临床表现病理生理与临床表现v、糖代谢紊乱:拮抗胰岛素,抑制糖利用,促进糖异生,使血糖升高,半数患者糖耐量减低,20的患者类固醇性糖尿病。皮质醇增多症控制后,糖耐量可恢复正常 v、蛋白质代谢障碍:蛋白质分解加速,合成减少,机体负氮平衡肌肉萎缩无力;皮肤菲薄、毛细血管脆性增加瘀斑,皮下弹力纤维断裂,微血管扩张皮肤紫纹;骨质疏松病理性骨折 (肋骨和胸椎好发);伤口不易愈合 v病理生理与临床表现病理生理与临床表现v、高血压和低血钾:皮质醇潴钠排钾是高血压低血钾的主要原因,有时脱氧皮质酮及皮质酮等弱盐皮质激素分泌增加,使机体总钠量显著增加,血容量扩张,血压上升并有轻度水肿。 v尿钾排量增加,致低血
8、钾和高尿钾,氢钾交换及氢离子的排泄增加致碱中毒 v高血压程度与病情轻重、病程长短成正比,一般低血钾和碱中毒的程度较轻,明显低钾低氯性碱中毒,常提示肾上腺癌、重症增生或异位ACTH综合征 v病理生理与临床表现病理生理与临床表现v、生长发育障碍:过量皮质醇抑制生长激素的分泌及其作用,抑制性腺发育,而严重影响生长发育。少年儿童库欣综合征患者,生长停滞,青春期延迟 v病理生理与临床表现病理生理与临床表现v、性腺功能紊乱:高皮质醇血症直接影响性腺,并抑制下丘脑垂体前叶促性腺激素分泌性腺功能低下 v女性:月经紊乱,继发闭经,多有不孕 v男性:睾丸小而软,性征减少,性欲减退,阳萎及前列腺缩小,而背部及四肢体
9、毛却增多 v肾上腺弱雄激素分泌增加病人多毛、皮脂增多、痤疮,女子男性化(肾上腺皮质腺瘤除外)v病理生理与临床表现病理生理与临床表现v、精神症状:约2/3病人有精神症状,一般较轻,表现为欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定、烦躁易怒、焦虑、抑郁等。重者可出现类偏狂、精神分裂症或忧郁症等 v、对感染的抵抗力减弱:由于免疫力低下,易有各种感染,如皮肤毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癣乃至体癣等。患者感染往往不易控制,易发展为败血症和毒血症 v病理生理与临床表现病理生理与临床表现v、高尿钙和肾结石:骨钙动员,大量钙离子进入血液后从尿中排出,尿钙增高,易出现泌尿系统结石 v10、其他:皮质醇可刺激骨髓红
10、细胞生成增多多血质及中性粒细胞增多。皮质醇可使嗜酸粒细胞脱粒变性,增殖周期延长,嗜酸粒细胞减少,单核和淋巴细胞也减少。少数病人可并发消化性溃疡,消化道出血等 v病理生理与临床表现病理生理与临床表现v库欣综合征临床表现相似,以下特点可见于不同病因: v迅速进展型异位ACTH综合征,常于典型库欣综合征出现之前即死亡,易于漏诊。 v肾上腺皮质腺癌有典型临床表现,但雄激素水平高,女性可出现显著男性化。 v少数患者皮质醇水平及临床表现时轻时重,时好时坏,呈周期性改变,称为周期性库欣综合征,原因不清 v 三、诊断和鉴别诊断三、诊断和鉴别诊断 v诊断分二步:确定是否为库欣综合征;明确为何种库欣综合征 v典型
11、临床表现为诊断提供重要线索 v部分病人表现不典型,需与单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊卵巢综合征等相鉴别 v典型表现者,应除外长期应用糖皮质激素或饮酒精饮料引起的类库欣综合征 v诊诊 断断 和和 鉴鉴 别别 诊诊 断断v确定库欣综合征的实验室检查: v血浆皮质醇测定:可有血浆皮质醇增高和昼夜节律消失,后者更有意义 v24小时尿游离皮质醇测定(UFC),对诊断有较大价值;24小时尿17-羟皮质类固醇(17-OHCS)测定意义与UFC相似 v小剂量地塞米松抑制试验:为确诊所必需(过夜法和经典) v诊诊 断断 和和 鉴鉴 别别 诊诊 断断v库欣综合征病因诊断的实验室检查: v大剂量地塞米松抑制试验:
12、80的库欣病患者服药第二日UFC可抑制到对照日的50以下,肾上腺肿瘤一般不被抑制,异位ACTH综合征病人大多数不被抑制,支气管类癌例外 v血ACTH测定:肾上腺皮质肿瘤血ACTH水平低于正常;库欣病及异位ACTH综合征者血ACTH水平有不同程度的升高。v诊诊 断断 和和 鉴鉴 别别 诊诊 断断v甲吡酮(美替拉酮)试验:库欣病有反应,肾上腺肿瘤无反应,异位ACTH综合征部分有反应,部分无反应 vCRF兴奋试验:库欣病为正常反应或过度反应,肾上腺肿瘤无反应,异位ACTH综合征无反应,少数异位CRF者有反应 vACTH兴奋试验:库欣病有反应,高于正常,腺瘤半数有反应,腺癌多无反应,异位ACTH综合征
13、有反应,少数无反应v诊诊 断断 和和 鉴鉴 别别 诊诊 断断v静脉导管分段采血测ACTH,对库欣病和异位ACTH综合征有鉴别意义 v影像学检查:肾上腺超及CT扫描首选 垂体肿瘤行蝶鞍CT薄层、冠状位扫描有一定价值,蝶鞍磁共振检查优于CT扫描 疑异位ACTH综合征者,常规行胸部线片检查,必要时胸部CT扫描 v诊诊 断断 和和 鉴鉴 别别 诊诊 断断v鉴别诊断 v肥胖症:可有高血压、IGT、月经少或闭经等,紫纹较细,小剂量DXM可抑制,节律正常 v酗酒并有肝损害者假性Cushing综合征,戒酒一周,生化异常即恢复 v抑郁症可有生化改变,但无临床表现v 四、四、 治治 疗疗 v库欣病库欣病 v经蝶窦
14、垂体微腺瘤切除术,首选,多可治愈,复发者可再次手术或选用其他治疗方法。本法创伤小,并发症较少 v肾上腺切除术,为经典方法。早期国外多采用双侧肾上腺全切术,我国多采用一侧肾上腺全切,另一侧肾上腺大部分切除。缺点:术后肾上腺皮质功能低下或库欣病复发,部分病人发生Nelsons综合征 (见于增生)v治治 疗疗v垂体放射治疗,为辅助治疗。儿童可以首选,缺点:垂体功能不全 v肾上腺手术后行垂体放疗,可提高缓解率及较少Nelsons综合征的发生 v大腺瘤:开颅,经额手术 vPRL升高者,可试行溴隐亭等药物治疗 v无效者,药物化疗或肾上腺全切后替代治疗v治治 疗疗v肾上腺皮质腺瘤:手术切除腺瘤,可治愈。术后
15、需补充小剂量糖皮质激素,半年至一年内逐渐减量至停药 v肾上腺皮质腺癌:尽可能早期手术,未能根治或已有转移者药物治疗,减少肾上腺皮质激素的产生,药物首选 O,P-DDD(米托坦) v治治 疗疗v异位ACTH综合征:治疗原发癌瘤,手术、放疗或化疗。如能根治,可治愈;不能根治,用肾上腺皮质激素合成阻滞药或手术切除肾上腺,以缓解高皮质血症 v不依赖ACTH的双侧肾上腺增生:双侧肾上腺切除术,术后激素替代治疗 v药物治疗,亦为辅助治疗。用于手术前准备、术后疗效不满意时暂时缓解病情v药药 物物 治治 疗疗v药物有两类,一类针对肾上腺皮质,抑制皮质醇合成中的若干酶而减少皮质醇的合成,主要有:v双氯苯三氯乙烷
16、双氯苯三氯乙烷(米托坦,O,P-DDD):对肾上腺皮质细胞有直接破坏作用,可使肾上腺束状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死,作用持久。每日610g,分34次服,开始可每日 26克,分次服。副作用有胃肠道反应,头晕、头痛、皮疹等v药药 物物 治治 疗疗v氨基导眠能氨基导眠能(aminoglutethamide,氨鲁米特):抑制胆固醇转变为孕烯醇酮,从而抑制皮质激素合成。每日用量0.751.0g,分次口服,副作用轻度头痛、头晕、嗜睡、皮疹 v甲吡酮甲吡酮(metyrapone,SU 4885,美替拉酮):抑制肾上腺皮质11-羟化酶,而抑制皮质醇生物合成。每日26g,分次口服,副作用轻微v药药 物物 治治 疗疗v酮康唑酮康唑(ketoconazole):使皮质醇产生减少,每日0.21.0g,从小剂量开始分次口服,可有恶心、发热,肝功能受损等 v另一类药物,针对下丘脑垂体,影响神经递质,主要有: v赛庚啶赛庚啶(cyproheptadine),每日24mg,分次口服 v溴隐亭溴隐亭(bromocryptine):适合于泌乳素升高者v谢 谢参 加 !