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1、重症监护病房急救药物的应用1 近年来,由于气相色谱(GLC)、高压液相色谱(HPLC)、放射免疫(RIA)、酶联免疫(EMIT)、荧光偏振免疫(FPIA)和质谱法(MS)等技术在临床的应用,能够测定血液或体液中的微量及超微量的药物浓度。这对于评价药物的疗效、毒性、安全可靠性及有效的用药等都具有重要意义。 一.药物监测的临床应用 对于每一种药物如氨茶碱、地高辛、苯巴比妥等都有一个最适合临床要求的血清浓度范围。在这一血清浓度范围内,药物的有效作用最佳,副作用最少。监测药物浓度,便于选择有效使用剂量。2表表 最适合治疗的药物浓度最适合治疗的药物浓度 药物 血清浓度范围(成人) 地高辛 利多卡因 苯巴
2、比妥 1520ug/ml 茶碱 1020ug/ml 苯妥因纳 1020ug/ml 安定 普鲁卡因酰胺 410ug/ml 水杨酸盐 200400ug/ml 心得安 50100ng/ml 3 二.血清药物浓度的意义 以上药物浓度范围不是绝对的,因为有个体差异和某些影响药物浓度的因素不同。如氨茶碱有效血浓度为1020ug/ml,对哮喘病儿有很好的支气管解痉作用。但有报告氨茶碱血浓度为时也出现了毒性反应。 治疗心衰时使用地高辛的血浓度为。但是,新生儿和婴儿使用地高辛的最适血浓度却为。4 血药浓度药物在一定体积血清或血浆中的含量。 药物疗效取决于药物作用在靶器官上的浓度,但测定困难。通常用血药浓度作为治
3、疗浓度的一个指标。一般血药浓度与靶器官浓度是一致的。 血药浓度 游离部分(有活性) 结合部分(无活性) 目前所用的测定技术多数是测定血中药物的总含量。由于药物与蛋白质呈可逆性结合,结合率也比较恒定,游离型药物所占百分比也比较恒定。因此,能有效的反映游离型药物浓度。但对于苯妥因纳(90%与蛋白质结合)就不满意。 5 某些情况下,蛋白质结合率可以发生变化,如肾衰病人,血清蛋白质结合药物的能力下降,游离型药物的百分比增高。因此,常规用药也会导致药物浓度升高。严重低蛋白血症的病人,由于血清白蛋白的降低,游离型药物也升高。因此,临床上不能单纯根据血清药物浓度来调整药物剂量。 三.影响药物浓度的因素 药物
4、进入机体的量,可以通过给药量,给药时间,给药途径等各种方式来控制。但要控制药物从机体的排出却比较困难,因此,必须了解影响药物排出的因素。6 1.药物吸收、排泄障碍 胃肠道疾病患者,可加快药物排泄或减少吸收。肾衰病人,药物消除和排泄延长。即使给予平均剂量,药物浓度也会超出治疗范围。肾衰病人可按肌酐廓清率或按以下公式计算给药: 患者用药剂量 = 正常剂量(mg) 血肌酐值(mg) 2.药物代谢酶(药酶) 药酶主要分布在肝脏细胞的微粒体中。大多数药物经药酶作用后失去活性,少数可增强其它药物的药理活性。7 药酶诱导剂凡使药酶活性增高的药物或其它化学物质。反之称为药酶抑制剂。例如: 氨茶碱的代谢可被酶抑
5、制剂红霉素减弱,氨茶碱血浓度;也可被酶诱导剂苯妥因增强,氨茶碱血浓度。 苯巴比妥诱导药酶加快维生素D的代谢,引起维生素D缺乏。 危重症常用药物 8一.心肺复苏药物 1.肾上腺素 系肾上腺素能和受体兴奋剂,为心肺复苏时的首选药物。主要作用如下: .受体兴奋周围血管收缩动脉血压升高。 .受体兴奋心率,心肌收缩力心输出量。 .能增加心肌的应急性和自律性。 .能使细的心室纤颤变为粗的室颤,有利于除颤。 给药途径: .都倾向于中心静脉和周围大静脉给药,最好不用下肢静脉。 .气管导管内给药显效时间与静脉一样快。9 约15秒钟后血中浓度达高峰。1975年国际复苏会议定为第二给药途径。用蒸馏水或NS稀释成1/
6、10000浓度,婴幼儿5ml,成人510ml。若无效,510min后可重复一次。 .无静脉通道时,可心内注射,剑突下给药为好。心内注射容易引起难治性室颤、气胸、冠脉血管破裂。以上三种给药途径至心脏复跳时间无明显差别(139秒、132秒和127秒)。 剂量:1/10000, (kg次) iv推,3 5min 可重复一次。或新生儿1ml、婴 儿2ml、幼儿3ml、学龄前4ml、年长儿5ml。若首次不成功,可用510倍的剂量(不稀释)。 持续静滴: (kgmin) 10 主要用于维持心脏功能和血压。 2.碳酸氢钠(或乳酸钠) 心跳呼吸停止时会产生代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒。呼酸的治疗主要是给予足够的
7、通气。纠正代酸可用高渗NaHCO(1126mmol/L)或使用乳酸钠(1878mmol/L)治疗。新生儿复苏和纠酸使用等渗碱性液体(1.4%或1.25%NaHCO)。大量短时补碱容易导致以下危险: .医源性代谢性碱中毒,氧解离曲线左移,组织缺氧。 容易引起高渗血症(血渗压330mmol/L死亡率,350mmol/L死亡率明显)。11 .可引起早产儿颅内出血。 .快速补碱易导致细胞外液碱性环境,细胞内仍然为酸中毒,不利于纠酸。 注意:不应与肾上腺素、氯化钙、多巴胺等混合后使用。 剂量:5%NaHCO首剂2ml/kg 静脉推 10分钟后可重复首剂量的一半。 11.2%乳酸钠 1020ml/次 iv
8、缓推 成人:5%NaHCO 首剂1mmol/kg() iv缓推,10分钟后可重复量。12 3.异丙基肾上腺素 对所有受体都有强大的兴奋作用,对受体几乎没有作用。容易引起心室纤颤,一般不主张使用。常用于房室传导阻滞或完全性房室传导阻滞。扭转室速常使用异丙基肾上腺素。使儿童心室率维持在6080次/min,新生儿90次/min,成人60次/min即可。心室率过快,容易导致心输出量减少。 剂量:次 加 NS 10ml iv缓推 维持量 :(kgmin) 或者 210ug/min 静滴。 成人:剂量与上述大致相同。13 4. 阿托品 迷走神经拮抗剂。阻断迷走神经,间接兴奋窦房结冲动,增强房室传导。主要用
9、于治疗心动过缓或房室传导阻滞。因小儿迷走神经兴奋性高,对此药的对抗性强,故一次用量至少为。体重15kg的病儿可按(kg次)使用。成人1mg,5分钟可重复一次。二.持续静脉点滴药物 此类药物作用快,半衰期短。应持续静脉点滴,精确计算输入剂量,最好用微量输液泵控制输入速度。给药速度可按以下公式计算: 14 给药速度 需要量(ug/kg/min)体重(kg)60 液体浓度(ug/ml ).心脏活性药物 1.多巴胺 系受体和受体兴奋剂,也能兴奋多巴胺受体。此药是去甲肾上腺素和肾上腺素的前体,可以通过直接刺激、和多巴胺受体发挥效应,也通过引起去甲肾上腺素释放而间接发挥作用。 多巴胺小剂量时受体的兴奋作用
10、强于受体兴奋作用。此时,心输出量增加,尿量增加。大剂量兴奋受体作用更强,体循环阻力增加,血压升高,心输出量也增加。但是,剂量大于20ug/(kg.min)时心输出量就不再15 增加,同时大剂量也可使肾血管收缩,肾血流量明显降低,尿量减少。剂量为 25ug/(kg.min)时,不仅心输出量增加,而且肾动脉扩张产生利尿作用。剂量为75ug/(kg.min)时,肾血流量开始逐渐减少,剂量20ug/(kg.min),肾血流量明显减少。中枢神经系统虽然有多巴胺受体,但此药并不透过血脑屏障。 剂量: 抗休克 720ug/(kg.min) iv 肾 衰 5ug/(kg.min) iv 2.多巴酚丁胺 由异丙
11、基肾上腺素改变而来。能兴奋、 和、 2受体,但不能刺激内源性儿茶酚胺的释放。就总的效应来说16 能改善心脏舒张功能,增加左心室顺应性,引起压力容积曲线右移,使心肌耗氧量降低,并增加内膜下心肌的灌注。对周围血管的收缩作用轻,甚至大剂量时反而具有轻度扩张血管的作用。该药虽然兴奋心脏,但不明显增加心率,为其最大优点之一,故常用于治疗心源性休克或心力衰竭。起作用优于多巴胺。由于不能兴奋多巴胺受体,不能扩张肾血管也不能改善肾血流量。此外,多巴酚丁胺对心肌的耗氧量较多巴胺小。常用剂量为15ug/(kg.min)静脉滴入。 表 多巴胺、多巴酚丁胺的效应作用17 多巴胺 多巴酚丁胺 心输出量 心 率 弱 体循
12、环阻力 小剂量无影响 ,大剂量 小剂量无影响,大剂量 PWP 小剂量无影响, 大剂量 小剂量无影响,大剂量 心肌耗氧量 3.氨力农(氨吡酮) 一种新的双吡啶衍生物,系磷酸二酯酶 (PDE)抑制剂,是近年来临床应用的新型正性肌力药物,并兼有血管扩张作用。该药正性肌力效应的作用机理,目前认为是通过抑制PDE同功酶(PDE)的活性, 18 使环磷酸腺苷(cAMP)的降解受阻,细胞内cAMP浓度增加,Ca离子内流加速,从而增强心肌细胞兴奋收缩耦联过程,加强心肌收缩力;扩张血管作用也与血管平滑肌内cAMP浓度增加有关,但对平滑肌的作用却与心肌细胞相反。血管平滑肌内cAMP增加后,促使Ca离子外流,使细胞
13、内可用Ca离子浓度降低,平滑肌收缩耦联过程受抑制,因而外周血管扩张;此外,还认为氨力农可通过减少心肌肿瘤坏死因子(TNF)的产生而发挥血流动力学效应。 氨力农主要用于急性心衰或心脏手术后的短期治疗,联合应用洋地黄和-肾上腺素能受体19 (-AR)兴奋剂,具有相加或协同作用,尤其适用于合并房室传导阻滞,也可用于心源性休克的治疗。此药增加心肌的收缩力和轻度扩张血管的作用,在血流动力学的纯效应方面与多巴酚丁胺相似,具有心排血量增加,左室充盈压降低和外周血管阻力轻度下降的效应,一般不增快心率。给药方式为首次负荷量,继之使用维持量持续静脉滴入,可用710天。药物峰浓度在给药后1015分钟出现,半衰期为3
14、6小时。 常见的副作用可有头痛、低血压、心悸、发热、厌食、味觉及嗅觉迟钝、恶心、呕吐、血小板减少及肝功能损害等不良反应,停药后多20 能自行消失,必要时可对症处理。注意此药不能用葡萄糖溶液稀释。 剂量:负荷量 mg/kg iv 510 分或1015ug/(kg.min)缓慢注射 维持量 510ug/(kg.min) 4.米力农(甲氰吡酮) 系氨力农的衍生物,作用机理与氨力农相同。但是正性肌力的作用比氨力农强1040倍。该药通过抑制磷酸二酯酶,使心肌细胞内cAMP浓度升高来增强心肌收缩力。此外,通过扩张血管作用减轻心赃前、后负荷,改善心室舒缩功能及增加心肌收缩力,使体循环和肺循环血管阻力减少,心
15、室舒张期21充盈压降低并增加每搏量和心排血量,从而改善心脏功能。在改善血流动力学的同时,不增加心肌耗氧量,不使动脉压下降是其优越性之一。该药与洋地黄类药物联合应用具有协同作用。此药持续静脉滴入一般可用2448小时,不宜长时间静脉滴入。药物半衰期一般为1小时,但心力衰竭着半衰期可延长至2小时。 副作用可有头痛、胸痛、肌无力、震颤、失眠、血小板减少、低血钾等。药物过量可导致低血压,心动过速等。停药后症状一般自行消退。肝、肾功能不全或严重心律失常着慎用。剂量:负荷量 1550ug/kg iv 缓推 维持量 0.75ug/(kg.min) iv负荷 后即使用22.血管活性药物 1.硝普钠 较强的血管扩
16、张剂。直接扩张动、静脉血管,血压下降。并能减轻心脏前后负荷,使心输出量增加。常用于治疗心力衰竭和重症高血压。此药起作用时间快,一分钟内就可使血压下降。停药13分钟,药效很快消失,血压很快回升。该药容易分解失效。4小时后需更换药,且应避光。新产品可用4872小时。 代谢产物为硫氰酸盐。大剂量容易发生硫氰酸盐中毒。用药2天以上,硫氰酸盐浓度达到10mg%时,应减量。若大于20mg%则应停药。 剂量:18ug/(kgmin) 最大800ug/min23 2.酚妥拉明 受体阻滞剂,主要扩张小动静脉。治疗心力衰竭改善心脏前后负荷的作用不如硝普钠强;治疗重症肺炎,改善肺循环; 也可作为感染性休克的血管扩张
17、剂使用;具有拟副交感神经兴奋作用,兴奋胃肠道促使肠蠕动增强,治疗中毒性肠麻痹。(阿托品可阻断此作用)。副作用有心率加快,面色苍白,心律失常(心脏停跳),呕吐腹泻等。目前不主张静脉推注,常采用持续静脉滴入。 剂量: 140ug(kgmin) iv 抗休克:(kg次)510次 iv推24 3.硝酸甘油(NTG) 是由碳、氧和二氧化碳组成的硝酸酯化合物。作用机理是在血管平滑肌及血管内皮细胞中产生一氧化氮(NO),激活鸟苷酸环化酶,增加血管平滑肌内cGMP含量,从而激活依赖于cGMP的蛋白激酶,使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛平滑肌,拮抗去甲肾上腺素、血管紧张素的缩血管作用。 本品能扩张全身动脉和静脉,其
18、扩张小静脉的作用强于扩张小动脉。对心脏的作用为先降低前负荷,继之降低后负荷,增快心率的作用不明显。其主要优点是舒张压的下降较收缩压小,可增加冠脉血流,降低心室和室壁张力。对于外周阻力血管的扩张作用较硝普纳弱,但25 是不会象硝普纳样产生心脏内“冠状窃血”。临床常用来治疗急慢性心力衰竭、高血压及冠心病。 不良反应可有头痛、头昏、低血压、心动过缓、皮肤潮红等,但停药后可自行消退。当长时间使用或剂量10ug/(kg.min)持续应用数日或严重肝、肾功能不全者,可引起高铁血红蛋白血症(代谢产物亚硝酸盐蓄积)。临床症状可见紫绀、血液呈巧克力样,血气分析为PaCO高,SaO降低。治疗可用1%美兰12mg/
19、(kg次)静注或静滴,并给与大剂量维生素C。此外,脑出血、脑外伤、青光眼等慎用。26 剂量: 5ug/(kg.min) IV 最大剂量 10ug/(kg.min) IV 4.去甲肾上腺素 对肾上腺素受体作用较弱。能引起全身小动脉、小静脉收缩(但冠脉血管扩张),外周阻力增高,血压上升,能增加心、脑等重要器官的血流灌注。小剂量静脉滴入能增加心肌收缩和心输出量,恢复心肌代谢和功能,有利于休克的恢复。临床常用于治疗感染性休克和心源性休克 ,特别是动脉压低的患者。治疗两应由小剂量开始,逐渐加量至动脉压稳定。低血压纠正后切忌突然停药,应逐步减量停药。 不良反应可有皮疹、呕吐、头痛、高血压、浮肿、抽搐等。静
20、脉滴注时间太长或药液过浓,27 可出现沿血管部位皮肤苍白和疼痛,药液外漏可引起皮肤坏死。肾功能损害者,过量或长期应用,可因强烈收缩内脏血管使肾血流量明显减少,引起急性肾功能不全。应注意该药不宜与偏碱性药物(如磺胺、茶碱等)配伍,以免失效;此外,本品与洋地黄、奎尼丁和用易致心律失常。应用去甲肾上腺素治疗仅是临时的措施,应避免长时间或大剂量使用,以免造成微循环障碍。 剂量: 0.25ug/(kg.min) 最大剂量1.0ug/(kg.min) 5.阿拉明(间羟胺) 主要为受体兴奋,其通过直接或间接产生类似于去甲肾上腺素的28 作用来发挥效应,对受体的兴奋作用明显被受体兴奋作用掩盖。该药的升压效果略
21、弱于去甲肾上腺素,但作用较持久。除升高收缩压和舒张压外,对心脏具有中等强度兴奋作用。对心率和心排血量影响不明显,有时因血压上升,可反射性引起心率减慢,较少引起心律失常。可增加脑和冠状动脉血流量,对肾血管作用较弱,较少引起肾功能衰竭。临床适用于各种休克或手术等导致的低血压。 不良反应有头痛、眩晕、震颤、心悸、心动过速、胸部压迫感、高血压、充血性心力衰竭,甲状腺功能亢进或2周内用过单胺氧化酶抑制剂者慎用。29 剂量: 0.2ug/(kg.min) .神经系统药物 1.苯巴比妥 限制癫痫活动扩散和提高癫痫发作的阈值,具有抗癫痫和抗惊厥作用。能降低脑耗氧量和减少其它有毒中间物质,改善脑细胞内代谢,具有
22、轻度降低颅内压的作用。半衰期较长,成人96小时,小儿稍短且多变。口服药物后一周达高峰,维持时间较长。静脉注射后3分钟脑内药物浓度可达高峰。负荷量后1224小时要给予维持量,有效血浓度为1540ug/ml。静脉推注过快可抑制呼吸中枢。 长期 服用此药可引起巨幼红细胞贫血和维生素D缺乏,应补充相应的维生素。此外,偶尔可引起重症多形性红斑,应与关注。 30 剂量:负荷量 : 510mg/kg iv推 速度1mg/(kgmin) 一次总量 小儿300mg 成人500mg 维持量: 5mg/(kg.24h ) iv滴 1224h后给予 2.苯妥因钠 能使异常增高的兴奋性恢复到正常,具有抗惊厥作用。不抑制
23、呼吸中枢和降低觉醒水平。静脉注射36min后脑内药物浓度达高峰,有效血浓度可维持24h。动物实验有低血压、心脏停跳、PR间期延长等。但对人的心脏毒性作用少见。 负荷量:1518mg/kg iv 速度1mg/(kg .min) 维持量:5mg/(kg.24h ) iv 1224h后给予 31 3.安定 能抑制惊厥灶放电向皮层及皮层下扩散,终止或减轻惊厥发作。安定对抗癫痫大发作效果疗效强,静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选药物。安定还有较强的肌肉松弛作用,能缓解去大脑僵直的肌肉僵直。安定静脉注射后一分钟脑内浓度达高峰,能很快止惊。但是4560min后脑内浓度就很低。因此,应及时给予长效抗癫痫药物。
24、不良反应轻,一般不影响呼吸和心血管系统功能。过量或静脉推注过快,可造成呼吸抑制, 严重缺氧病人更容易发生呼吸停止。因此,静脉注射安定时应严密监测呼吸。肌注不能止惊。32 剂量:1mg/(kg .次) iv推 15分钟后可重复一次,每次10mg 速度1mg/min 每日总量40mg。Gilman认为24小时内给药总量100mg。 成人:1020mg/次 iv推 维持量:680ug/(kg.h) 4.利多卡因 此药系抗心律失常的药物,但是,近年来也用于降低颅内压和抗惊厥治疗。 Donegan和Beedford用利多卡因对气管导管内吸引而产生的颅内压进行对照研究,证实了上述的作用。目前作用机理尚不太
25、清楚。静脉使用此药应监测心脏功能。苯巴比妥可加强利多卡因抗惊厥的效果。但过量也可引起惊厥。33 剂量:小儿12mg/(kg .次)iv缓推,515 分钟可重复一次。可连用5次。 维持量:3050ug/(kg .min) iv 成人 1mg/(kg .次)iv 缓推 .呼吸系统药物 1.氨茶碱 具有较强的松弛支气管平滑肌的作用。一般认为松弛平滑肌的机理是抑制细胞内磷酸二酯酶的活性,使cAMP的分解减少,从而提高细胞内cAMP浓度。现在认为可能也促进肾上腺素和去甲肾上腺素的释放,兴奋2受体使cAMP增加。 34 氨茶碱可促进气道粘液清除,减轻气道炎症反应。能增加隔肌和肋间肌的收缩力,减少呼吸肌疲劳
26、。治疗量尚具有兴奋呼吸中枢的作用。亦有强心、扩血管和利尿作用。能增加心输出量和改善心脏前后负荷。目前对氨茶碱重新有认识。此药常用于治疗哮喘持续状态和哮喘性支气管炎。也用于治疗急性左心功能衰竭。 过量或静脉推注过快可引起兴奋、头痛、惊厥、低血压和心脏骤停。氨茶碱的个体差异较大(亦中毒)。茶碱不进入脂肪组织,肥胖者应减量。 剂量:负荷量 510mg/kg iv推 1530分钟 维持量 12mg/(kg .h) iv 持续静滴 口服量46mg/(kg .次) 每日34次35 2.东莨菪碱 抗胆碱药物,主要阻断M型胆碱受体。改善体和肺循环。同时具有松弛气管、支气管平滑肌作用。此外也能兴奋呼吸中枢,一般
27、不增加脑耗氧量。其作用优于洛贝林和可拉明。后两者可增加脑耗氧量,使缺氧状态的 CNS神经细胞更缺氧。目前已不使用此两药。 副作用有瞳孔散大,光反射迟钝,对颅内压增高的判断有所影响。可导致口干,呼吸道站膜干燥,不利于排痰。容易致心率加快。 剂量:0.03mg/(kg .次) iv推 1530min 一次,可重复3次,再延长时间维持给药。36三.其它药物 1.三磷酸腺苷(ATP) 具有强烈的兴奋迷走神经作用。用于治疗室上性心动过速,疗效较好。此药进入体内容易分解,只有在520秒钟内静脉快速注入才显效,30秒钟或则被分解代谢。静脉注射时心脏可停跳810秒,此后在EKG上出现窦性心律。若一次复律不成功
28、,可在2分钟后重复一次。疗效优于潜水实验,相对较安全。但病窦、双结病变者慎用 。 剂量: 婴儿 35mg/次 +GS 510ml iv推 儿童 1015mg/次+GS 510ml iv推 成人 1520mg/次+GS 510ml iv推 37 2.甘露醇 20%甘露醇为高渗性脱水剂。过去认为只能对无病变的脑组织起脱水作用,现在认为可能对有病变的脑组织也有脱水作用。此药渗透压高,易致高渗血症。并且大剂量甘露醇也可破坏血脑屏障进入脑细胞内,使细胞内渗透压升高。使用时应注意使用尽量小的有效剂量;不要长时间每4小时此给药;不能让血浆渗透压大于320mmol/L。虽然有报告小剂量克/kg)也能起到大剂量
29、(2克/kg)的脱水作用,但一般认为甘露醇剂量以克/(kg .次)为好。每日34次。38 3.地塞米松 对血管源性脑水肿疗效较肯定。但作用较缓慢,应与脱水剂一起应用。但大剂量易致上消化道出血,尤其在长期机械通气时容易发生胃应激性溃疡。此外,大剂量用药可在短期内(24小时)使肝脏增大,肝功能一般不受影响。停药后症状很快消失。 剂量:首剂 1mg/kg iv 以后1mg/(kg .d) 使用3天 长期使用 0.3mg/(kg .d) 每日总量1015mg39 4.肝素 除用于DIC高凝状态的治疗外,常配制成抗凝液体以维持中心静脉压、颅内压和腹膜透析等监测治疗管道通畅。一般情况下,血液管道抗凝肝素液
30、浓度为2000IU/L(16mg/L), 颅内压监测管道的浓度为5001000IU/L(48mg/L),腹膜透析液浓度与颅内压监测管道的浓度相同。但腹膜透析堵管时液体,浓度可加到12500IU(100mg/L)。注意,若腹膜透出液为血性液体,应考虑肝素过量,可以用等量鱼精蛋白对抗。4041 参考文献1.新生儿常用42种注射药物浓度测定 实用儿科杂志 1989;4(4):2142.急救医学 1988年16 期:1989年14期3.新药临床指南4.吉尔曼等 治疗学的药理基础 人民卫生出版社 1版 1989年5.迈克尔. E. 急症医学手册 人民军医出版社 北京 1988年6.三衰急救 7.希尔维斯
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32、5pK&ezT3oI$dxS2mH!bwQ0lFZauO+jDY8sN)hCW6rL*gAV5pK&ezT3oI$dxR2mG!bvQ0kFZ9uO-jDX8sN)hCW6rL*gAU5pJ&eyT3nI$cxR1mG#bvQ0kFZ9uO-jDX8sM)hBW6qL*fAU4pJ%eyS3nI$cxR1mG#bvP0kEZ9tO-iDX7sM(hBV6qL*fAU4pJ%eyS3nH$cwR1lG#avP+kEY9tO-iDX7sM(hBV6qK*fzU4oJ%dyS2nH!cwQ1lG#avP+kEY9tN-iCX7rM(gBV5qK&fzT4oJ%dyS2nH!cwQ1lF#auP+jE
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