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1、C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y一一. . 概述概述组织相容性抗原组织相容性抗原（histicompatibility antigen):histicompatibility antigen): 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，也称移植抗原。也称移植抗原。主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen):major histocompatibility
2、antigen): 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统反应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统 （major histocompatibility system,MHS)major histocompatibility system,MHS)。主要组织相容性抗原复合体主要组织相容性抗原复合体（major histocompatibilitymajor histocompatibility complex,MHC): complex,MHC): 编码编码MHSMHS的基因在同一染色体
3、上呈一组紧密连锁的基因群，将的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为。这一连锁群统称为。C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y * * MHSMHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；化学成分是脂蛋白或糖蛋白； * MHS不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的免疫调节作用；答过程中具有重要的免疫调节作用； *MHS在不同物种动物中的名称不同，其
4、中小鼠的在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHS称为称为H-2系统，人的系统，人的MHS称为人类白细胞抗原（称为人类白细胞抗原（humanleucocyte antigen,HLA)。C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y二二. HLA. HLA复合体及其编码的产物复合体及其编码的产物1、HLA复合体复合体 位于位于6号染色体的短臂上，大约号染色体的短臂上，大约36004000 kb，据基因和，据基因和编码产物的结构和功能的不同，将编码产物的结构和功能的不同，将HLA复合体分为三个
5、区域复合体分为三个区域: HLA-I类基因区、类基因区、HLA-II类基因区、类基因区、 HLA-III类基因区。类基因区。C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y类基因区类基因区 包含包含A、B、C、E、F、G、H等位点等位点,经典的个基因经典的个基因位点位点:、编码、编码HLA-类分子的重链，与类分子的重链，与15号染色体号染色体上上2微球蛋白基因编码产物，通过微球蛋白基因编码产物，通过共价键结合后，成为共价键结合后，成为HLA-类抗原。类抗原。C CHHOON NGGQQI IN
6、NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y类基因区类基因区 包含包含HLA-DP、DQ、DR等亚区，每个亚等亚区，每个亚 区中又包含多区中又包含多个基因位点。每个亚区中的每个位点个基因位点。每个亚区中的每个位点 可以编码不同的产物，可以编码不同的产物， 这些产物两两之间呈非共价键结合后共同组成这些产物两两之间呈非共价键结合后共同组成HLA-类抗类抗原。原。C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y I类分子类分子 II类分
7、子类分子2. HLA分子分子肽结合区：结合多肽肽结合区：结合多肽跨膜区：锚定在跨膜区：锚定在细胞膜上细胞膜上免疫球蛋白样区：免疫球蛋白样区：结合结合CD4或或CD8胞内区：信号传递胞内区：信号传递C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y1) 1) HLA-类分子类分子 结构结构:链、链、2 2微球蛋白微球蛋白 肽结合区，肽结合区，IgIg样区、样区、 跨膜区和胞浆区跨膜区和胞浆区 分布分布: :所有的有核细胞膜表面所有的有核细胞膜表面 功能功能: : * *提呈内源性抗原肽。提呈内源性抗
8、原肽。 * *与辅助受体与辅助受体CD8CD8结合，结合， 对对CTLCTL的识别起限制的识别起限制 作用。作用。结合结合CD8C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y2）HLA-II类分子类分子 结构结构: 链、链、链链 肽结合区，肽结合区，IgIg样区、样区、 跨膜区和胞浆区跨膜区和胞浆区 分布分布: 抗原呈递细胞抗原呈递细胞 活化的活化的T细胞细胞 功能功能: *提呈外源性抗原肽。提呈外源性抗原肽。 *与辅助受体与辅助受体CD4结结 合合,对对Th细胞的识细胞的识 别起限制作用。别
9、起限制作用。结合结合CD4C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY YMHC class I accommodatepeptides of 8-10 amino acidsMHC class II accommodatepeptides of 13 amino acidsb2b2-Ma a-chainPeptidea a-chainb b-chainPeptideC CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS S
10、I IT TY YMHC限制性限制性 T细胞能够识别细胞能够识别T细胞表面的细胞表面的MHC单倍单倍体型为体型为MHC A APC细胞表面的细胞表面的MHC单单倍体型为倍体型为MHC A C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y T细胞不能够识别细胞不能够识别T细胞表面的细胞表面的MHC单倍单倍体型为体型为MHC A APC细胞表面的细胞表面的MHC单单倍体型为倍体型为MHC B MHC限制性限制性C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U
11、 UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y3）与免疫功能相关的基因及分子）与免疫功能相关的基因及分子 *血清补体成分血清补体成分 *抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因 如如:HLA-DM 、TAP基因等基因等 *炎症相关的分子炎症相关的分子 如如:TNF、热休克蛋白等、热休克蛋白等C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y三、三、HLA的多样性的多样性 由由多基因性多基因性和和多态性多态性两方面构成。两方面构成。1、多基因性、多基因性 HLA基因复合体的多基因性表现在
12、同一个体中其基因座位基因复合体的多基因性表现在同一个体中其基因座位在数量和结构上具有多样性（三类基因）在数量和结构上具有多样性（三类基因）C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y 2、多态性、多态性1)复等位基因复等位基因: HLA复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因 555291140Class I allelesABCNo ofpolymorphisms3356201062556DRDPDQClass II allelesAB1A1 B
13、1A1 B1每一个体只能具有每一个体只能具有其中的任何两个等其中的任何两个等位基因，故位基因，故HLAHLA的多的多态性是群体的概念。态性是群体的概念。 C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY YC CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y HLA每一对等位基因每一对等位基因均为共显均为共显 在杂合子状态下，同源染色体上的等位基因均表达出相在杂合子状态下，同源染色体上的等位基因均表达出相
14、 应产物。由此大大的增加了人群中应产物。由此大大的增加了人群中HLA表型的多态性。表型的多态性。 HLA的高度多态性和多基因性共同决定了的高度多态性和多基因性共同决定了HLA遗传遗传 背景的高度多样性，在无血缘关系的人群中，几乎没有背景的高度多样性，在无血缘关系的人群中，几乎没有 两个人两个人HLA的基因型、表型完全相同。的基因型、表型完全相同。2、共显性、共显性C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y3、连锁不平衡和、连锁不平衡和单体型单体型 连锁在一条染色体上的所有连锁在一条染色体上
15、的所有连锁在一条染色体上的所有连锁在一条染色体上的所有HLAHLA基因组合构基因组合构基因组合构基因组合构成一个单体型。（成一个单体型。（成一个单体型。（成一个单体型。（HLAHLA复合体是一紧密连锁的基因复合体是一紧密连锁的基因复合体是一紧密连锁的基因复合体是一紧密连锁的基因群，同一染色体的群，同一染色体的群，同一染色体的群，同一染色体的HLAHLA等位基因很少发生同源染色等位基因很少发生同源染色等位基因很少发生同源染色等位基因很少发生同源染色体间的交换）。一个单元型在遗传过程中作为一个体间的交换）。一个单元型在遗传过程中作为一个体间的交换）。一个单元型在遗传过程中作为一个体间的交换）。一个
16、单元型在遗传过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。完整的遗传单位由亲代传给子代。完整的遗传单位由亲代传给子代。完整的遗传单位由亲代传给子代。 C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY YHLA HLA 家系遗传示意图家系遗传示意图家系遗传示意图家系遗传示意图 a b c da b c d 父父父父母母母母部分配合部分配合部分配合部分配合(50%)(50%)(50%)(50%)a c a d b c b da c a d b c b d完全配合完全配合完全配合完全配合（25%25%25%
17、25%）完全不配合完全不配合完全不配合完全不配合（25%25%25%25%）C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y四、抗原肽四、抗原肽-MHC分子复合物分子复合物 （peptide-MHC，PMHC）1、MHC与抗原肽分子的结合与抗原肽分子的结合 MHC不同座位或同一座位的不同座位或同一座位的 不同等位基因间的结构差异不同等位基因间的结构差异 HLA肽槽结构具有多态性肽槽结构具有多态性 特定型别的特定型别的MHC分子选择性分子选择性的与某一类抗原肽结合的与某一类抗原肽结合C CHHOO
18、N NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY YMHC与抗原肽分子的结合中起关键作用的是与抗原肽分子的结合中起关键作用的是: :抗原肽抗原肽的的锚定残基与锚定残基与MHC分子形成特殊互补结构分子形成特殊互补结构。 锚定残基锚定残基： 抗原肽具有抗原肽具有2个或个或2个以上专门与个以上专门与MHC肽结合槽结合的氨基肽结合槽结合的氨基酸残基。酸残基。C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY YC CHHOON
19、NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY YC CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y2 2、多种抗原肽能结合相同的、多种抗原肽能结合相同的MHCMHC分子分子 -无严格的特异性无严格的特异性 能够与同一类能够与同一类MHCMHC分子结合的不同抗原肽，其锚定的氨基酸分子结合的不同抗原肽，其锚定的氨基酸残基多相同或相似残基多相同或相似-共同基序共同基序 （xY*xxxxxxV/L*） C CHHOON NG
20、GQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y等位基因产物等位基因产物 共同基序共同基序 1 2 3 4 5 6 7 8 91 2 3 4 5 6 7 8 9I I类分子类分子A*0201 x A*0201 x L/ML/M x x x x x x x x x x x x L/VL/V B*2705 x B*2705 x R R x x x x x x x x x x x x L/FL/FIIII类分子类分子DRB1*0405 DRB1*0405 I I x x x x I I x x N N x x x x E
21、E F F x x x x L L x x S S x x x x D D Y Y x x x x E E x T x x x x T x x x V V x x x x V V x x Q Q x x x x x x x x x x x x Y Y x x V V x x x x x x L L ：亮氨酸：亮氨酸 M M ：甲硫氨酸：甲硫氨酸 V V： 颉氨酸颉氨酸 R R ：精氨酸：精氨酸 F F ：苯丙氨酸：苯丙氨酸 C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY YC CHHOON NGG
22、QQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY YC CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y 共同基序的存在表明抗原肽与共同基序的存在表明抗原肽与MHCMHC分子的结合无严格的分子的结合无严格的特异性，既一类特异性，既一类MHCMHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段分子识别一群带有特定共同基序的肽段- - 包容性，包容性，包容性可表现在不同层次；包容性可表现在不同层次；* * 组成共同基序的组成共同基序的“x x”
23、氨基酸的顺序和结构可变氨基酸的顺序和结构可变 * * 同一同一MHCMHC分子（特别是分子（特别是MHC-IIMHC-II类分子）所要求的锚定残基往类分子）所要求的锚定残基往 往都不止一种氨基酸。往都不止一种氨基酸。 由此而解释为什么各种各样的抗原进入机体后均能与相应由此而解释为什么各种各样的抗原进入机体后均能与相应的的MHCMHC分子结合，实现有效抗原提呈，激发免疫应答。分子结合，实现有效抗原提呈，激发免疫应答。一种一种MHCMHC分子可分子可结合多种抗原肽结合多种抗原肽 “符合符合”某特定共同某特定共同 基序的肽段可很多基序的肽段可很多C CHHOON NGGQQI IN NGG MME
24、ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y3 3、生物学意义、生物学意义1) MHC1) MHC分子（受体）分子（受体） AgAg肽（配体）肽（配体） 运送到细胞表面运送到细胞表面 以肽：以肽：MHCMHC复合物供复合物供TCRTCR识别。识别。 2 2）一种类型的）一种类型的MHCMHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。分子识别一群带有特定共同基序的肽段。3)3) 若某种蛋白质缺乏适合这些若某种蛋白质缺乏适合这些MHCMHC分子结合的序列基序，该分子结合的序列基序，该 个体将不对这种蛋白质产生免疫应答。个体将不对这种蛋白质产生免疫应答。
25、4) 4) 为设计多肽疫苗提供线索为设计多肽疫苗提供线索。C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY Y五、五、 HLAHLA与临床医学与临床医学1、HLA与同种器官移植的关系：与同种器官移植的关系： 供受体间供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹同胞兄妹近近亲亲远亲远亲无亲缘者。无亲缘者。2、HLA与输血反应的关系：与输血反应的关系： 多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。 C CHHOON NGGQQI IN NGG MME ED DI IC CA AL L U UN NI IV VE ER RS SI IT TY YTissue typing by theTissue typing by themixed lymphocyte reaction (MLR)mixed lymphocyte reaction (MLR)
