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1、高尿酸血症和痛风中国专家共识1前言高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）的患病率呈逐年上升趋势，特别是在经济发达的城市和沿海地区，HUA 患病率达 5%-23.5%，接近西方发达国家水平。大量的研究证据凸显了 HUA 的危害。HUA 与 MS、2 型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。2高尿酸与痛风HUA 是痛风发生的最重要的生化基础和最直接病因。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损。随着血尿酸水平的增高，痛风的患病率也逐渐升高，但是大多数 HUA 并不发展为痛风，只有尿酸盐结晶在
2、机体组织中沉积下来造成损害才出现痛风；少部分急性期患者，血尿酸水平也可在正常范围，因此，HUA 不能等同于痛风。仅依据血尿酸水平既不能确定诊断、也不能排除诊断。溶解尿酸盐结晶必须降低血尿酸水平。3高尿酸与痛风在一项随访 2 - 10 年的研究中，血尿酸360 mol/ L 时，87. 5%（14/16）患者出现膝关节液尿酸盐结晶，而血尿酸臆 360 mol/ L 者只有 43. 8%（7/16）。另有研究显示，控制血尿酸360 mol/ L 时，痛风性关节炎的发作在最近 1 年内只有 1 次，而血尿酸360 mol/ L 患者则有 6 次。在 3 年的临床观察期间，血尿酸水平越高，1 年后痛风
3、的复发率也越高，显示出血尿酸为 360 mol/ L 与痛风发作的显著相关性。将血尿酸控制在 300 mol/ L 以下则有利于痛风石的溶解。4HUA 的诊断标准和分型国际上将 HUA 的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日 2 次空腹血尿酸水平：男性420mol/L，女性360mol/L。5分型诊断分型诊断：HUA 患者低嘌呤饮食 5d 后，留取 24h 尿检测尿尿酸水平。根据血尿酸水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型：尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.48 mgkg-1h-1，尿酸清除率6.2 ml/min。尿酸生成过多型：尿酸排泄0.51 mgkg-1h-1，尿酸清除率6.2 ml/min。混合
4、型：尿酸排泄0.51mgkg-1h-1，尿酸清除率6.2 ml/min。注：尿酸清除率（Cua）= 尿尿酸 X 每分钟尿量 / 血尿酸考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率（Ccr） 校正，根据 Cua/ Ccr 比值对 HUA 分型如下：10% 为尿酸生成过多型，5% 为尿酸排泄不良型，5% -10% 为混合型。临床研究结果显示，90% 的原发性 HUA 属于尿酸排泄不良型。6 HUA 的筛查HUA 的高危人群包括：高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史、静坐的生活方式等。对于高危人群，建议定期进行筛查，通过检测血尿酸，及早发现 HUA。7HUA预防饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内
5、脏、浓的肉汤、饮酒（尤其是啤酒）等均可使血尿酸水升高。疾病因素：HUA 多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响。因此应注意对这些患者进行血尿酸检测，及早发现 HUA。避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物：建议经过权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等。对于需服用利尿剂且合并 HUA 的患者，避免应用噻嗪类利尿剂。而小剂量阿司匹林（325mg/d）尽管升高血尿酸，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。89HUA 患者血尿酸的控制目标及干预治疗切点控制目标：血尿酸360mol/L（对于有痛风发作的患者，血尿酸宜300mol/L）。干预治疗
6、切点：血尿酸420 mol/L（男性），360mol/L（女性）。鉴于大量研究证实血尿酸水平超过正常范围或者正常高限时，多种伴发症的发生风险增加，建议对于 HUA 合并心血管危险因素和心血管疾病者，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使血尿酸长期控制在360mol/L。对于有痛风发作的患者，则需将血尿酸长期控制在 300 mol/L 以下，以防止反复发作。对于无心血管危险因素或无心血管伴发疾病的 HUA 者，建议对于此类患者仍给予以下相应的干预方案。10 HUA 的治疗生活方式指导生活方式改变包括：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等。改变生活方式同时也有利于对伴发症（例如冠心病、肥胖、代
7、谢综合症、糖尿病、高脂血症及高血压）的管理。积极开展患者医学教育，提高患者防病治病的意识，提高治疗依从性。meta 分析显示饮食治疗大约可以降低 10% - 18% 的血尿酸或使血尿酸降低 70 -90 mol/ L。健康饮食：已有痛风、HUA、有代谢性和心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主，建议见表 2。多饮水，戒烟限酒：每日饮水量保证尿量在 1 500 ml/ d 以上，最好2 000 ml/ d。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，如饮红酒宜适量。坚持运动，控制体重：每日中等强度运动 30min 以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。11HUA 的治疗 适当碱化尿液当尿 pH
8、6.0 以下时，需碱化尿液。尿 pH6.26.9 有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿 pH7. 0 易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿 pH。常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。口服碳酸氢钠（小苏打）：每次 1 g，每日 3 次。由于本品在胃中产生二氧化碳，可增加胃内压，并可引起嗳气和继发性胃酸分泌增加，长期大量服用可引起碱血症，并因钠负荷增加诱发充血性心力衰竭和水肿。晨尿酸性时，晚上加服乙酰唑胺 250 mg，以增加尿酸溶解度，避免结石形成。枸橼酸钾钠合剂 Shohl 溶液（枸橼酸钾 140 g，枸橼酸钠 98 g，加蒸馏水至 1000 ml）：每次 10 -30 ml，
9、每日 3 次。使用时应监测血钾浓度，避免发生高钾血症。枸橼酸氢钾钠颗粒：该药不能用于急性或慢性肾衰竭患者，或当绝对禁用氯化钠时不能使用。枸橼酸氢钾钠也禁用于严重的酸碱平衡失调（碱代谢）或慢性泌尿道尿素分解菌感染。12积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性及心血管危险因素积极控制肥胖、MS、2 型糖尿病、高血压、高脂血症、CHD 或卒中、慢性肾病等。二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议可按患者病情适当选用。135.3 痛风的治疗路径约 11% - 49% 的痛风患者在急性期时血尿酸在正常值范围内。回顾性分析发现 81% 血尿酸正常的新
10、诊断痛风患者在 1 个月左右尿酸均会升高。痛风急性 / 发作期但血尿酸正常可能的原因有：在急性炎症及应激情况下， 血尿酸作为“负的冶急性期反应物临时降低；在急性期肾脏排泄尿酸增加；还有些患者在痛风发作时停止了一些引起 HUA 的因素，如停用利尿剂、减肥或戒啤酒。因此血尿酸作为痛风急性发作期的诊断价值有限。141516降低尿酸药物黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitors，XOI） XOI 抑制尿酸合成，包括别嘌呤醇及非布司他。别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少。17别嘌醇严重
11、不良反应与所用剂量相关，当使用最小有效剂量能够使血尿酸达标时，尽量不增加剂量。不良反应：包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应予监测。大约 5% 患者不能耐受。偶有发生严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征冶。禁忌证：对别嘌呤醇过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者、孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。密切监测别嘌呤醇的超敏反应。主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎。使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素。超敏反应在美国发生率是 1：1 000，比较严重的有 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症、系统性疾病（嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎、以
12、及主要器官的疾病），文献报道死亡率达 20% -25%。已有研究证明别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原（HLA）-B*5801 密切相关因此，2012 年美国风湿病学会（ACR）建议：亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行 HLA-B*5801 快速 PCR 检测，而 2008 年我国台湾地区已经对于准备使用别嘌呤醇的患者实施该基因的检测，对于结果阳性的患者禁止使用，因此建议有条件时在用药前先进行基因检测。18非布司他轻、中度肾功能不全（Clcr 30 -89 ml/ min）的患者无需调整剂量。不良反应：常见药物不良反应（1/100，1/10）主要有肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹。禁忌证：本
13、品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。注意事项：在服用非布司他的初期，经常出现痛风发作频率增加。这是因为血尿酸浓度降低，导致组织中沉积的尿酸盐动员。为预防治疗初期的痛风发作，建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止非布司他治疗。应根据患者的具体情况，对痛风进行相应治疗。19增加尿酸排泄的药物抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解。由于 90% 以上的 HUA 为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药适用人群更为广泛。代表药物为苯溴马隆和丙
14、磺舒。在使用这类药物时要注意多饮水和使用碱化尿液的药物。此外，在使用此类药物之前要测定尿尿酸的排出量，如果患者的 24 h 尿尿酸的排出量已经增加（3. 54 mmol）或有泌尿系结石则禁用此类药物，在溃疡病或肾功能不全者慎用。20苯溴马隆长期使用对肾脏没有显著影响，可用于 Ccr20 ml/ min 的肾功能不全患者。对于 Ccr60 ml/ min 的成人无需减量，每日 50 -100 mg。通常情况下服用苯溴马隆 6 -8 d 血尿酸明显下降，降血尿酸强度及达标率强于别嘌呤醇，坚持服用可维持体内血尿酸水平达到目标值。长期治疗 1 年以上（平均 13. 5 个月）可以有效溶解痛风石。该药与
15、降压、降糖和调脂药物联合使用没有药物相互影响。不良反应：可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，但较为少见。罕见肝功能损害， 国外报道发生率为 1/17 000。禁忌证：淤对本品中任何成分过敏者。于严重肾功能损害者（肾小球滤过率低于 20 ml/ min）及患有严重肾结石的患者。盂孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。注意事项：治疗期间需大量饮水以增加尿量（治疗初期饮水量不得少于 1 500 -2 000 ml），以促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多而在泌尿系统形成结石。在开始用药的前 2 周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液的 pH 控制在 6. 2 -6. 9 之间。定期测量尿液的酸碱度。2
16、1丙磺舒注意事项：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品时应保持摄入足量水分（每天 2 500 ml 左右），防止形成肾结石，必要时同时服用碱化尿液的药物。定期检测血和尿 pH 值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌证：淤对本品及磺胺类药过敏者。肝肾功能不全者。伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者因可引起急性肾病，均不宜使用本品。有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。也不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。痛风性关节炎急性发作症状尚未控制时不用本品。如在本品治疗期间有急性发作，可继续应用原来的用量，同时给予秋水仙碱或其他非甾体抗
17、炎药治疗。22尿酸酶（uricase）尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低血尿酸水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者。聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG 鄄 uricase），静脉注射使用。二者均有快速、强力降低 SUA 的疗效，主要用于重度 HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者。培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。23 联合治疗如果单药治疗不能使血尿酸控制达标，则可以考虑联合治疗。即 XOI 与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充（在适应证下应用），如氯沙坦、非诺贝特等。氯沙坦、非诺贝特可以辅助降低痛风患者的尿酸水平。高血压患者伴血尿酸增高，选用氯沙坦抗高血压的同时，亦能降低血尿酸; 另外，氯沙坦治疗合并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非诺贝特可作为治疗高甘油三酯血症伴高尿酸血症的首选。如果仍不能达标，还可以联合培戈洛酶。24降尿酸药应持续使用研究证实持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效控制痛风发作，共识建议在血尿酸达标后应持续使用，定期监测。25谢谢26
