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1、药物的杂质检查药物的杂质检查 1 一）药物的纯度要求一）药物的纯度要求 1.1.药物的纯度药物的纯度 药物纯净的程度药物纯净的程度 药品质量的重要指标药品质量的重要指标一、概述一、概述2 一、概述一、概述一）药物的纯度要求一）药物的纯度要求药物纯度与试剂纯度药物纯度与试剂纯度共同点：共同点：杂质杂质 右旋体右旋体 =12=12倍倍一、概述一、概述二）杂质来源与种类二）杂质来源与种类27 b b 立体异构立体异构 如：如：V VA A全反式生物活性为最高全反式生物活性为最高一、概述一、概述二）杂质来源与种类二）杂质来源与种类28 c c 晶型晶型如：甲苯咪唑如：甲苯咪唑A A、B B、C C晶型
2、晶型 驱虫率驱虫率: : C C晶型晶型90%90% B B晶型晶型4040 60%60% A A晶型晶型20%0.1mol/L0.1mol/L，灵敏度，灵敏度 50ml50ml中含稀盐酸中含稀盐酸2ml2ml（pHpH为为1 1）118 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查五五硫硫酸酸盐盐检检查查法法（2）最适检测浓度）最适检测浓度标准硫酸钾溶液：标准硫酸钾溶液：0.1mg/mlSO42-0.10.5mgSO42-/50ml119 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查五五硫硫酸酸盐盐检检查查法法（3）供试溶液不澄清）供试溶液不澄清含盐酸水洗涤滤纸硫酸盐后过滤含盐酸水洗涤滤纸硫酸盐后过滤（4）
3、供试液有色）供试液有色处理方法通同氯化物处理方法通同氯化物120 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查六六炽炽灼灼残残渣渣检检查查法法有机药物或挥发性的无机药物有机药物或挥发性的无机药物H2SO4处理处理700-800炽灼至完全灰化炽灼至完全灰化残留物质残留物质限量一般为限量一般为0.1%0.2%121 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查六六炽炽灼灼残残渣渣检检查查法法方法：方法：坩埚中炭化坩埚中炭化加硫酸低温继续炭化加硫酸低温继续炭化700800灰化至恒重灰化至恒重122 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查六六炽炽灼灼残残渣渣检检查查法法123 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查六六炽
4、炽灼灼残残渣渣检检查查法法注意事项：注意事项：坩埚：斜置、缓缓加热坩埚：斜置、缓缓加热含氟药物：铂坩埚或硬质玻璃（玛瑙）含氟药物：铂坩埚或硬质玻璃（玛瑙）温度：温度：700-800;500-600恒重：恒重：0，为放热峰，为放热峰T0，为吸热峰，为吸热峰E0，为放热峰，为放热峰E=0，无热效应，无热效应E140 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查七七干干燥燥失失重重检检查查法法热分析在药学中的应用日益增多热分析在药学中的应用日益增多干燥失重干燥失重熔点测定熔点测定纯度检查纯度检查稳定性研究稳定性研究辅料优选等辅料优选等141 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查八八酸酸碱碱度度检检查查法法酸
5、碱性杂质酸碱性杂质用酸度、碱度用酸度、碱度酸碱度酸碱度pH值等表示值等表示142 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查八八酸酸碱碱度度检检查查法法检查时：检查时：新沸过冷水溶解新沸过冷水溶解中性乙醇溶解中性乙醇溶解与水混摇与水混摇使酸碱杂质溶于水使酸碱杂质溶于水滤过滤过取滤液检查取滤液检查143 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查八八酸酸碱碱度度检检查查法法检查方法：检查方法：酸碱滴定法酸碱滴定法指示剂法指示剂法pH值测定法值测定法144 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查八八酸酸碱碱度度检检查查法法1、酸碱滴定法、酸碱滴定法用酸或碱滴定用酸或碱滴定供试品中碱性或酸性杂质供试品中碱性或酸性
6、杂质以消耗滴定液的以消耗滴定液的ml数数作限度指标作限度指标145 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查八八酸酸碱碱度度检检查查法法例：例：NaCl的酸碱度的酸碱度样品样品5.0g水水50ml溶解溶解溴麝香草酚蓝指示液溴麝香草酚蓝指示液2滴滴(pH6.0-7.6,黄黄-蓝蓝)146 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查八八酸酸碱碱度度检检查查法法若显黄色：若显黄色：0.02mol/LNaOH滴定液滴定液0.1ml应变蓝色应变蓝色若显蓝色或绿色：若显蓝色或绿色：0.02mol/LHCl滴定液滴定液0.1ml应变黄色应变黄色147 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查八八酸酸碱碱度度检检查查法法2
7、、指示液法、指示液法一定量指示液一定量指示液根据颜色变化根据颜色变化控制酸碱性杂质控制酸碱性杂质148 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查八八酸酸碱碱度度检检查查法法例：蒸馏水的酸碱度例：蒸馏水的酸碱度样品样品10ml（1）甲基红指示液）甲基红指示液2滴滴不得显红色不得显红色(pH4.2-6.3,红红-黄黄)（2）溴麝香草酚蓝指示液）溴麝香草酚蓝指示液5滴滴不得显蓝色不得显蓝色 (pH6.0-7.6,黄黄-蓝蓝)蒸馏水蒸馏水pH：4.2-7.6149 二、一般杂质的检查二、一般杂质的检查八八酸酸碱碱度度检检查查法法3、pH值测定法值测定法电位法测定供试液电位法测定供试液pH值值衡量酸碱杂质限
8、量衡量酸碱杂质限量准确度高准确度高例：注射用水例：注射用水pH值应为值应为5.0-7.0150 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查特殊杂质检查法特殊杂质检查法物理性质的差异物理性质的差异化学性质的差异化学性质的差异151 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查臭味和挥发性的差异臭味和挥发性的差异颜色差异颜色差异溶解行为差异溶解行为差异旋光性差异旋光性差异对光吸收差异对光吸收差异色谱差异色谱差异（一）（一）物物理理性性质质差差异异152 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查1、臭味和挥发性的差异、臭味和挥发性的差异（1）杂质有特殊气味杂质有特殊气味乙醇中的杂醇油（异臭）乙醇中的杂醇油（异臭）（2
9、）杂质无挥发性）杂质无挥发性过氧化氢中不挥发物的检查过氧化氢中不挥发物的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异153 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查2、颜色差异、颜色差异药物无色，杂质有色药物无色，杂质有色例：盐酸胺碘酮中检查游离碘例：盐酸胺碘酮中检查游离碘（一）（一）物物理理性性质质差差异异154 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查3、溶解行为差异、溶解行为差异葡萄糖中糊精的检查葡萄糖中糊精的检查葡萄糖乙醇中加热溶解葡萄糖乙醇中加热溶解糊精不溶糊精不溶规定应澄明规定应澄明（一）（一）物物理理性性质质差差异异155 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查4、旋光性差异、旋光性差异（1）
10、药物有而杂质无）药物有而杂质无黄体酮在乙醇中黄体酮在乙醇中比旋度为比旋度为+186+198（一）（一）物物理理性性质质差差异异156 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（2）杂质有而药物无）杂质有而药物无硫酸阿托品硫酸阿托品(50mg/ml)莨菪碱的检查莨菪碱的检查旋光度旋光度 -0.4（一）（一）物物理理性性质质差差异异157 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查5、对光的吸收差异、对光的吸收差异Vis、UV、IR、原子吸收不同、原子吸收不同进行检查进行检查优点：灵敏度高优点：灵敏度高微量物质的检查微量物质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异158 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检
11、查UV法：法：例例1、肾上腺素中肾上腺酮检查、肾上腺素中肾上腺酮检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异肾上腺素肾上腺酮159 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查肾上腺酮：肾上腺酮：310nm有吸收有吸收肾上腺素：无吸收肾上腺素：无吸收规定规定2mg/ml样品溶液样品溶液310nm处测定吸收度处测定吸收度A 0.05（肾上腺酮（肾上腺酮=453） （一）（一）物物理理性性质质差差异异160 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查肾上腺素中肾上腺酮杂质限量：肾上腺素中肾上腺酮杂质限量：（一）（一）物物理理性性质质差差异异161 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查例例2、地蒽酚中二羟基蒽醌的检查
12、、地蒽酚中二羟基蒽醌的检查二羟基蒽醌二羟基蒽醌：432nm有吸收有吸收地蒽酚地蒽酚：没有吸收：没有吸收（一）（一）物物理理性性质质差差异异162 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查规定：规定：A 0.05（一）（一）物物理理性性质质差差异异163 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查IR：无效或低效晶型的检查无效或低效晶型的检查例：甲苯咪唑例：甲苯咪唑无效晶型无效晶型A的检查的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异164 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查AAS：金属杂质的检查金属杂质的检查采用标准加入法采用标准加入法控制金属杂质的限量控制金属杂质的限量例：维生素例：维生素C铁盐和铜盐的
13、检查铁盐和铜盐的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异165 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查6、色谱差异、色谱差异（1）TLC灵敏、简便、快速灵敏、简便、快速不需要特殊设备、费用低不需要特殊设备、费用低分离和鉴定双重作用分离和鉴定双重作用（一）（一）物物理理性性质质差差异异166 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查一定供试品及检查条件下不允许一定供试品及检查条件下不允许有杂质斑点存在（反应灵敏度）有杂质斑点存在（反应灵敏度） 试验条件下试验条件下显色剂对杂质的最小检出量显色剂对杂质的最小检出量控制杂质限量控制杂质限量（一）（一）物物理理性性质质差差异异167 三、特殊杂质的检查三、特
14、殊杂质的检查杂质对照品法杂质对照品法（一）（一）物物理理性性质质差差异异药物药物杂质杂质点样点样168 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查优点：反应颜色和灵敏度一致优点：反应颜色和灵敏度一致色谱条件变化影响小色谱条件变化影响小缺点：需有待检杂质对照品缺点：需有待检杂质对照品（一）（一）物物理理性性质质差差异异169 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查例：枸橼酸乙胺嗪中检查例：枸橼酸乙胺嗪中检查N-甲基哌嗪甲基哌嗪供试液：供试液：50mg/ml对照液：对照液：N-甲基哌嗪甲基哌嗪50g/ml点板、展开剂、斑点定位点板、展开剂、斑点定位（一）（一）物物理理性性质质差差异异170 三、特殊杂质的
15、检查三、特殊杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异171 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异可能存在某种物质作对照可能存在某种物质作对照 杂质没有确认杂质没有确认 或杂质不止一种或杂质不止一种 推断可能存在的杂质推断可能存在的杂质 并获得其对照品并获得其对照品172 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异供试液自身稀释对照法供试液自身稀释对照法药物药物杂质杂质点样点样173 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异优点：不需对照品优点：不需对照品可配不同限量的对照液可配不同限量的对照
16、液简便易行简便易行注意：注意：显色灵敏度应相同或相近显色灵敏度应相同或相近斑点颜色相同斑点颜色相同174 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异例：吡罗西康中有关物质的检查例：吡罗西康中有关物质的检查供试液：供试液：20mg/ml对照液：对照液：0.2mg/ml点板、展开剂、检视点板、展开剂、检视判断判断:供试液如显杂质斑点供试液如显杂质斑点其颜色其颜色 对照液主斑点颜色对照液主斑点颜色175 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异对照药物法对照药物法供试品的对照品供试品的对照品要求：对照品要求：对照品待检杂质符合规定待检杂质
17、符合规定稳定性好稳定性好176 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异例、马来酸麦角新碱中有关物质检查例、马来酸麦角新碱中有关物质检查配样：配样：样品液样品液(1)：5mg/ml样品液样品液(2)：0.2mg/ml马来酸新碱对照品液马来酸新碱对照品液(3)：5mg/ml点板、展开、定位点板、展开、定位判断：主斑点判断：主斑点(1)和和(3)一致一致杂斑点杂斑点(1)不能超出不能超出(3)(2)只有主斑点只有主斑点177 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异杂质对照法、供试液自身稀释法并用杂质对照法、供试液自身稀释法并用存在多
18、个杂质存在多个杂质有杂质对照品：杂质对照品有杂质对照品：杂质对照品无杂质对照品：自身稀释对照无杂质对照品：自身稀释对照178 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异TLC系统适用性试验系统适用性试验检测灵敏度检测灵敏度比移值比移值分离效能分离效能179 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异（2）HPLC内标法加校正因子法内标法加校正因子法外标法外标法加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法峰面积归一化法峰面积归一化法180 三、特殊杂质的检查三、特殊
19、杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异（3）GC挥发性杂质的检查挥发性杂质的检查如残留溶剂如残留溶剂农药残留农药残留181 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）（一）物物理理性性质质差差异异检查方法：检查方法：内标法加校正因子法内标法加校正因子法外标法外标法峰面积归一化法峰面积归一化法标准溶液加入法标准溶液加入法182 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（二）（二）化化学学性性质质差差异异1、酸碱性的差异、酸碱性的差异2、氧化还原性的差异、氧化还原性的差异3、与一定试剂反应差异、与一定试剂反应差异沉淀沉淀颜色颜色气体气体183 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（二）（二）化
20、化学学性性质质差差异异1、酸碱性的差异、酸碱性的差异杂质具有酸性、碱性杂质具有酸性、碱性可采用：可采用：规定消耗滴定液体积规定消耗滴定液体积pH值法值法指示剂法指示剂法184 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（二）（二）化化学学性性质质差差异异2、氧化还原性的差异、氧化还原性的差异氯化物中检查氯化物中检查碘化物、溴化物碘化物、溴化物185 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（二）（二）化化学学性性质质差差异异3、与试剂反应的差异、与试剂反应的差异例例1、氯硝柳胺中、氯硝柳胺中5-氯水杨酸的检查氯水杨酸的检查检查原理：检查原理：氯硝柳胺氯硝柳胺+Fe3+（无酚羟基）（无酚羟基）5-氯水杨酸
21、氯水杨酸+Fe3+紫堇色紫堇色186 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（二）（二）化化学学性性质质差差异异例例2、乳酸钠溶液中还原糖的检查、乳酸钠溶液中还原糖的检查原理原理:还原糖与碱性酒石酸铜反应还原糖与碱性酒石酸铜反应产生红色沉淀产生红色沉淀187 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（二）（二）化化学学性性质质差差异异例例3、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查杂质来源杂质来源生产中引入：生产中引入：188 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（二）（二）化化学学性性质质差差异异贮存中样品脱羧贮存中样品脱羧189 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（二）（
22、二）化化学学性性质质差差异异检查原理与方法检查原理与方法对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠乙醚中不溶乙醚中不溶间氨基酚间氨基酚乙醚中溶解乙醚中溶解190 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（二）（二）化化学学性性质质差差异异杂质限量杂质限量杂质限量杂质限量规定：规定：规定：规定：3g3g样品的乙醚提取液样品的乙醚提取液样品的乙醚提取液样品的乙醚提取液 消耗消耗消耗消耗0.02mol/HCl0.02mol/HCl 0.3ml0.3ml191 取本品，配制成取本品，配制成1 5000溶液溶液在在240nm测测A规定：规定：A不得大于不得大于0.25已知：炔诺酮吸收系数为已知：炔诺酮吸收系数为571计算
23、：炔诺酮的限量计算：炔诺酮的限量练习题练习题1-异炔诺酮中炔诺酮的检查异炔诺酮中炔诺酮的检查192 取取0.1g样品样品用用Ce(SO4)2(0.01mol/L)滴定滴定规定：消耗规定：消耗Ce(SO4)2不得过不得过1.0ml已知：每已知：每mlCe(SO4)2(0.01mol/L)相当于生育酚相当于生育酚2.154mg计算：杂质限量计算：杂质限量练习题练习题2-游离生育酚检查游离生育酚检查193 v掌握掌握 药物纯度、杂质和杂质限度的概念药物纯度、杂质和杂质限度的概念杂质限度表示方法和计算杂质限度表示方法和计算氯化物、重金属、砷盐检查原理和操作氯化物、重金属、砷盐检查原理和操作要点要点基本要求基本要求194 v熟悉熟悉硫酸盐、铁盐检查的原理和操作要点硫酸盐、铁盐检查的原理和操作要点特殊杂质的检查原理特殊杂质的检查原理干燥失重检查法的应用干燥失重检查法的应用基本要求基本要求195 v了解了解药物杂质的来源药物杂质的来源其它一般杂质的检查原理其它一般杂质的检查原理药品标准和化学试剂标准的区别药品标准和化学试剂标准的区别基本要求基本要求196
