第三节 药物代谢动力学#高等教育

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1、第三节药物代谢动力学1高等课件内容与要求内容与要求一、药物分子的跨膜转运一、药物分子的跨膜转运二、药物的体内过程二、药物的体内过程三、药物消除动力学三、药物消除动力学四、体内药物的药量时间关系四、体内药物的药量时间关系五、药动学的基本参数五、药动学的基本参数2高等课件 3 Definition 体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律 药物体内处置药物体内处置 (Disposition) 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代谢代谢 (Metabolism) 排泄排泄 (Excretion) 3高等课件4高等课件（一）药物通过

2、细胞膜的方式（一）药物通过细胞膜的方式1. 被动转运被动转运(1). 滤过滤过(2). 简单扩散简单扩散(3).易化扩散易化扩散 载体载体2主动转运主动转运 载体载体5高等课件 6 简单扩散载体转运 l主动转运 l易化扩散6高等课件(1) (1) (1) (1) 滤过滤过滤过滤过 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。或渗透压的影响。或渗透压的影响。或渗透压的影响。 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜

3、孔道肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4 4 4 48 8 8 8 （=10=10=10=10 10m 10m 10m 10m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质），仅水、尿素等小分子水溶性物质），仅水、尿素等小分子水溶性物质），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量能通过，分子量能通过，分子量能通过，分子量100100100100者即不能通过。者即不能通过。者即不能通过。者即不能通过。1. 1. 被动转运被动转运顺浓度差或电化学差（如药物顺浓度差或电化学差（如药物顺浓度差或电化学差（如药物顺浓度差或电化学差（如药物浓度梯度）转运药物；不需要消耗能量。浓

4、度梯度）转运药物；不需要消耗能量。浓度梯度）转运药物；不需要消耗能量。浓度梯度）转运药物；不需要消耗能量。7高等课件一、药物分子的跨膜转运一、药物分子的跨膜转运(2). 简单扩散简单扩散 脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质通过细胞膜。脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质通过细胞膜。脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质通过细胞膜。脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质通过细胞膜。影响简单扩散的因素：影响简单扩散的因素：影响简单扩散的因素：影响简单扩散的因素：(1) (1) 膜膜膜膜两两两两侧侧侧侧的的的的浓浓浓浓度度度度差差差差。浓浓浓浓度度度度差差差差越越越越大大大大，转转转转运运运运速速速速度度度度越越越越快快快快

5、，当两侧浓度差为零时，简单扩散就停止。当两侧浓度差为零时，简单扩散就停止。当两侧浓度差为零时，简单扩散就停止。当两侧浓度差为零时，简单扩散就停止。(2) (2) 药药药药物物物物的的的的脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性。由由由由于于于于细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜是是是是液液液液态态态态脂脂脂脂质质质质结结结结构构构构，脂溶性大的药物就容易通过膜。脂溶性大的药物就容易通过膜。脂溶性大的药物就容易通过膜。脂溶性大的药物就容易通过膜。8高等课件一、药物分子的跨膜转运一、药物分子的跨膜转运 药药药药物物物物的的的的解解解解离离离离程程程程度度度度又又又又可可可可以以以以影影影影响响响响药药药药物物物物的的的的脂

6、脂脂脂溶溶溶溶性性性性，所所所所以以以以简简简简单单单单扩扩扩扩散散散散也也也也受受受受药药药药物物物物的的的的解解解解离离离离度度度度的的的的影影影影响。响。响。响。 大大大大多多多多数数数数药药药药物物物物是是是是弱弱弱弱电电电电解解解解质质质质( (弱弱弱弱酸酸酸酸或或或或弱弱弱弱碱碱碱碱) )，人人人人体体体体内内内内的的的的药药药药物物物物多多多多数数数数以以以以非非非非解解解解离离离离的的的的分分分分子子子子态态态态（脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性高高高高）和和和和解解解解离离离离的的的的离离离离子子子子态态态态（脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性低低低低）二二二二种种种种型型型型态态态态混混混混

7、合合合合存存存存在在在在。哪哪哪哪一一一一种种种种型型型型态态态态占占占占多多多多数数数数，取取取取决于该药的决于该药的决于该药的决于该药的解离常数解离常数解离常数解离常数(pKa)(pKa)和和和和体液体液体液体液pHpH。pKapKapKapKa是是是是弱弱弱弱酸酸酸酸性性性性或或或或弱弱弱弱碱碱碱碱性性性性药药药药物物物物在在在在50%50%50%50%解解解解离离离离时时时时溶溶溶溶液的液的液的液的pHpHpHpH值。值。值。值。9高等课件一、药物分子的跨膜转运一、药物分子的跨膜转运药物在与其自身酸碱性相药物在与其自身酸碱性相反反的环境的环境中中,解离度解离度 ,极性极性 ,脂溶性脂溶

8、性 ,不不易跨膜易跨膜; 药物在与其自身酸碱性相药物在与其自身酸碱性相同同的环境的环境中中,解离度解离度 ,极性极性 ,脂溶性脂溶性 ,易易跨膜。跨膜。药物总是以分子状态转运，以离子药物总是以分子状态转运，以离子状态在作用部位显效。状态在作用部位显效。10高等课件一、药物分子的跨膜转运一、药物分子的跨膜转运弱酸性药物弱酸性药物弱弱弱弱酸酸酸酸性性性性药药药药物物物物在在在在酸酸酸酸性性性性体体体体液液液液环环环环境境境境中中中中（pKa pKa pHpH），解解离离度度 ,非非非非解解解解离离离离型型型型( (分分分分子子子子) )多多多多，脂脂脂脂溶性溶性溶性溶性 , ,药物容易透过细胞膜扩

9、散；药物容易透过细胞膜扩散；药物容易透过细胞膜扩散；药物容易透过细胞膜扩散；在在在在碱碱碱碱性性性性体体体体液液液液环环环环境境境境中中中中（即即即即pKa pKa pKapKa），解解离离度度 ,非非非非解解解解离离离离型型型型( (分分分分子子子子) )多多多多，脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性 , ,药物容易透过细胞膜扩散；药物容易透过细胞膜扩散；药物容易透过细胞膜扩散；药物容易透过细胞膜扩散；酸酸酸酸性性性性环环环环境境境境中中中中，解解离离度度 ,解解解解离离离离型型型型( (离离离离子子子子) )多，多，多，多，脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性 , ,药物不容易透过细胞膜。药物不容易透过细胞膜。药

10、物不容易透过细胞膜。药物不容易透过细胞膜。12高等课件一、药物分子的跨膜转运一、药物分子的跨膜转运（3 3）易化扩散）易化扩散）易化扩散）易化扩散 需需需需要要要要载载载载体体体体（通通通通透透透透酶酶酶酶，离离离离子子子子通通通通道道道道），不不不不需需需需要要要要能能能能量，顺电化学差转运。量，顺电化学差转运。量，顺电化学差转运。量，顺电化学差转运。2. 2. 主动转运主动转运主动转运主动转运（ active transportactive transport） 逆电化学差（如药物浓度梯度）转运药物逆电化学差（如药物浓度梯度）转运药物逆电化学差（如药物浓度梯度）转运药物逆电化学差（如药物浓

11、度梯度）转运药物, ,需要消耗能量需要消耗能量需要消耗能量需要消耗能量; ; 需要载体需要载体需要载体需要载体: :许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白（载体），控制体内一些重要的内源性生白（载体），控制体内一些重要的内源性生白（载体），控制体内一些重要的内源性生白（载体），控制体内一些重要的内源性生理物质和药物进出细胞。特点：理物质和药物进出细胞。特点：理物质和药物进出细胞。特点：理物质和药物进出细胞。特点： 选择性；选择性；选择性；选择性；饱和性；饱和性；饱和性；饱和性；竞争性竞争性竞争性竞争性13高等课件二、药

12、物的体内过程二、药物的体内过程（一）吸收（一）吸收（absorption） 药物自给药部位进入血液循环的过程药物自给药部位进入血液循环的过程药物自给药部位进入血液循环的过程药物自给药部位进入血液循环的过程1. 吸收方式吸收方式（1 1）消化道吸收）消化道吸收）消化道吸收）消化道吸收大大大大多多多多数数数数药药药药物物物物在在在在胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道内内内内以以以以简简简简单单单单扩扩扩扩散散散散方方方方式式式式通通通通过胃肠道粘膜被吸收。过胃肠道粘膜被吸收。过胃肠道粘膜被吸收。过胃肠道粘膜被吸收。 口服口服口服口服(per os) (per os) (per os) (per os) 小肠

13、粘膜小肠粘膜小肠粘膜小肠粘膜 舌下舌下舌下舌下(sublingual) (sublingual) (sublingual) (sublingual) 口腔粘膜口腔粘膜口腔粘膜口腔粘膜 直肠直肠直肠直肠(per rectum) (per rectum) (per rectum) (per rectum) 直肠粘膜直肠粘膜直肠粘膜直肠粘膜14高等课件（2 2） 注射部位的吸收注射部位的吸收注射部位的吸收注射部位的吸收 静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射(intravenous injection,iv)(intravenous injection,iv)(intravenous injection,

14、iv)(intravenous injection,iv) 静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)(intravenous infusion,iv in drop)(intravenous infusion,iv in drop)(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射肌内注射肌内注射肌内注射(intramuscular injection,im)(intramuscular injection,im)(intramuscular injection,im)(intramuscular inject

15、ion,im) 皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射(subcutaneous injection,sc(subcutaneous injection,sc(subcutaneous injection,sc(subcutaneous injection,sc) )（3 3）呼吸道吸收）呼吸道吸收）呼吸道吸收）呼吸道吸收 小分子脂溶性、挥发性的液体或气体药物经吸入后，小分子脂溶性、挥发性的液体或气体药物经吸入后，小分子脂溶性、挥发性的液体或气体药物经吸入后，小分子脂溶性、挥发性的液体或气体药物经吸入后，可从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收。例如可从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收。例如可从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收

16、。例如可从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收。例如 吸入性全麻药，吸入性全麻药，吸入性全麻药，吸入性全麻药，异丙肾上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。异丙肾上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。异丙肾上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。异丙肾上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。（4 4）皮肤吸收）皮肤吸收）皮肤吸收）皮肤吸收 药物药物药物药物+ + + +赋形剂：敷在皮肤上，药物溶出后可进入表皮赋形剂：敷在皮肤上，药物溶出后可进入表皮赋形剂：敷在皮肤上，药物溶出后可进入表皮赋形剂：敷在皮肤上，药物溶出后可进入表皮 药物药物药物药物+ + + +促皮吸收剂：经皮给药可达到局部或全身疗效促皮吸收剂：经皮给药可达到局部或全身疗

17、效促皮吸收剂：经皮给药可达到局部或全身疗效促皮吸收剂：经皮给药可达到局部或全身疗效 例如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂例如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂例如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂例如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂15高等课件2. 影响因素影响因素（1 1 1 1）给药途径）给药途径）给药途径）给药途径 不同给药途径，药物的吸收差异不同给药途径，药物的吸收差异不同给药途径，药物的吸收差异不同给药途径，药物的吸收差异 吸收速度：吸入吸收速度：吸入吸收速度：吸入吸收速度：吸入 肌注肌注肌注肌注 皮注皮注皮注皮注 舌下及直肠舌下及直肠舌下及直肠舌下及直肠 口服口服口服口服 粘膜粘膜粘膜

18、粘膜 皮肤皮肤皮肤皮肤 吸收程度：吸入吸收程度：吸入吸收程度：吸入吸收程度：吸入 / / / /肌注肌注肌注肌注 / / / /皮注皮注皮注皮注/ / / /舌下及直肠舌下及直肠舌下及直肠舌下及直肠 口服口服口服口服皮肤皮肤皮肤皮肤 首关消除首关消除首关消除首关消除(first pass elimination)(first pass elimination)：口服药物在胃肠道吸口服药物在胃肠道吸口服药物在胃肠道吸口服药物在胃肠道吸收后，经肝门静脉进入体循环，某些药物在通过肠粘膜及肝收后，经肝门静脉进入体循环，某些药物在通过肠粘膜及肝收后，经肝门静脉进入体循环，某些药物在通过肠粘膜及肝收后，经

19、肝门静脉进入体循环，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分药物受到灭活代谢，使进入体循环的有效药量明脏时，部分药物受到灭活代谢，使进入体循环的有效药量明脏时，部分药物受到灭活代谢，使进入体循环的有效药量明脏时，部分药物受到灭活代谢，使进入体循环的有效药量明显减少。显减少。显减少。显减少。 意义意义意义意义: :调整剂量或改变给药途径调整剂量或改变给药途径调整剂量或改变给药途径调整剂量或改变给药途径, ,注射或舌下及直肠给药可避注射或舌下及直肠给药可避注射或舌下及直肠给药可避注射或舌下及直肠给药可避免。免。免。免。16高等课件 17 代谢代谢 代谢粪粪 体循环体循环肠壁肠壁 吸收过程是药物从用药部位

20、进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉门静脉 首过消除首过消除 (First pass eliminaiton) 17高等课件（2 2） 药物的理化性质药物的理化性质 分子愈小分子愈小分子愈小分子愈小, , , ,脂溶性愈大脂溶性愈大脂溶性愈大脂溶性愈大, , , ,则越容易被吸收。则越容易被吸收。则越容易被吸收。则越容易被吸收。（3 3）药物的剂型）药物的剂型 不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不同。同。同。同。 缓释制剂缓释制剂缓释制剂缓释制

21、剂 控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂（4 4）吸收环境）吸收环境 局部吸收面积局部吸收面积局部吸收面积局部吸收面积 血液循环情况血液循环情况血液循环情况血液循环情况 局部环境局部环境局部环境局部环境PHPHPHPH值值值值 胃肠功能状态胃肠功能状态胃肠功能状态胃肠功能状态 18高等课件二、药物的体内过程二、药物的体内过程（二）分布（二）分布（distribution）药药药药物物物物从从从从血血血血液液液液循循循循环环环环到到到到达达达达机机机机体体体体各各各各个个个个部部部部位位位位和和和和组组组组织织织织的的的的过程过程过程过程药药药药物物物物的的的的分分分分布布布布多多多多数数数数是是是

22、是不不不不均均均均匀匀匀匀的的的的，同同同同时时时时又又又又是是是是处处处处于于于于动动动动态态态态平平平平衡衡衡衡状状状状态态态态，即即即即随随随随着着着着药药药药物物物物吸吸吸吸收收收收与与与与排排排排泄泄泄泄不不不不断断断断地变化。地变化。地变化。地变化。药药药药物物物物作作作作用用用用强强强强度度度度基基基基本本本本取取取取决决决决于于于于药药药药物物物物在在在在作作作作用用用用部部部部位位位位的的的的浓度。浓度。浓度。浓度。19高等课件1. 血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率：大大大大多多多多数数数数药药药药物物物物在在在在血血血血浆浆浆浆中中中中均均均均可可可可与与与与血血血血浆浆浆浆蛋

23、蛋蛋蛋白白白白不不不不同同同同程程程程度度度度地地地地结结结结合合合合而而而而形形形形成成成成结结结结合合合合型型型型药药药药物物物物，与与与与游游游游离离离离型型型型药药药药物物物物同同同同时时时时存存存存在在在在于于于于血血血血液液液液中中中中，以以以以一一一一定的结合百分率达到平衡。定的结合百分率达到平衡。定的结合百分率达到平衡。定的结合百分率达到平衡。(1)(1)可可可可逆逆逆逆性性性性 血血血血浆浆浆浆游游游游离离离离药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度降降降降低低低低，结结结结合合合合型型型型药药药药物物物物可可可可释释释释放。放。放。放。(2)(2)暂时失去活性暂时失去活性暂时失去活

24、性暂时失去活性 结合型药物难以到达作用部位。结合型药物难以到达作用部位。结合型药物难以到达作用部位。结合型药物难以到达作用部位。(3)(3)不能通过细胞膜不能通过细胞膜不能通过细胞膜不能通过细胞膜 难以分布到组织中。难以分布到组织中。难以分布到组织中。难以分布到组织中。(4)(4)饱饱饱饱和和和和性性性性 饱饱饱饱和和和和时时时时，游游游游离离离离药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度骤骤骤骤升升升升，效效效效应应应应增增增增强强强强或或或或毒性增大。毒性增大。毒性增大。毒性增大。（5 5）竞竞竞竞争争争争置置置置换换换换 同同同同时时时时应应应应用用用用两两两两个个个个结结结结合合合合于于于于同同

25、同同一一一一结结结结合合合合点点点点的的的的与与与与血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白结结结结合合合合率率率率都都都都很很很很高高高高的的的的药药药药物物物物，可可可可发发发发生生生生竞竞竞竞争争争争性性性性置置置置换换换换现现现现象象象象，使游离药物浓度增加。使游离药物浓度增加。使游离药物浓度增加。使游离药物浓度增加。20高等课件2器官血流量：器官血流量：决定分布速率决定分布速率决定分布速率决定分布速率; ;有些药物有再分布现象有些药物有再分布现象有些药物有再分布现象有些药物有再分布现象。3药物与组织亲合力：药物与组织亲合力：决决决决定定定定分分分分布布布布的的的的多多多多少少少少; ;有有有

26、有些些些些药药药药物物物物与与与与某某某某些些些些组组组组织织织织细细细细胞胞胞胞成成成成分分分分具具具具有有有有特特特特殊殊殊殊的的的的亲亲亲亲和和和和力力力力，如如如如碘碘碘碘主主主主要要要要集集集集中中中中在在在在甲甲甲甲状状状状腺腺腺腺。4体液的体液的pH和药物的理化性质：和药物的理化性质：改改改改变变变变血血血血液液液液等等等等体体体体液液液液的的的的pHpH可可可可影影影影响响响响药药药药物物物物的的的的解解解解离离离离度度度度，从从从从而而而而改改改改变变变变弱弱弱弱酸酸酸酸性性性性和和和和弱弱弱弱碱碱碱碱性性性性药药药药物物物物的的的的细细细细胞胞胞胞内内内内外外外外分分分分布

27、。布。布。布。21高等课件5体内屏障体内屏障（1 1）血脑屏障）血脑屏障）血脑屏障）血脑屏障(blood-brain barrier) (blood-brain barrier) ： 大大大大分分分分子子子子及及及及脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性低低低低的的的的药药药药物物物物难难难难以以以以通通通通过过过过血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障到到到到达达达达脑脑脑脑内内内内，仅仅仅仅脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性高高高高、分分分分子子子子量量量量较较较较小小小小的的的的药药药药物物物物可可可可以以以以穿穿穿穿透透透透；但但但但是是是是脑脑脑脑内内内内炎炎炎炎症时血脑屏障通透性增高。症时血脑屏障通透性增高。症

28、时血脑屏障通透性增高。症时血脑屏障通透性增高。（2 2）胎盘屏障）胎盘屏障）胎盘屏障）胎盘屏障(placental barrier) (placental barrier) ： 对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。（3 3）血眼屏障（）血眼屏障（）血眼屏障（）血眼屏障（blood-eye barrieblood-eye barrie） 全全全全身身身身给给给给药药药药时时时时药药药药物物物物不不不不能能能能在在在在眼眼眼眼内内内内达达达达到到到到有有有有效效效效浓

29、浓浓浓度度度度，采采采采取取取取局局局局部部部部滴眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。滴眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。滴眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。滴眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。22高等课件二、药物的体内过程二、药物的体内过程（三）代谢（三）代谢 (metabolism)药药药药物物物物在在在在体体体体内内内内发发发发生生生生化化化化学学学学结结结结构构构构和和和和生生生生物物物物活活活活性性性性的的的的改改改改变变变变，又称为生物转化又称为生物转化又称为生物转化又称为生物转化 (biotransformation)(biotransformation)。1药物代谢的作用药物代谢

30、的作用 大多数药物：大多数药物：大多数药物：大多数药物：失活失活失活失活 少部分药物：少部分药物：少部分药物：少部分药物：活化活化活化活化 或毒性增加或毒性增加或毒性增加或毒性增加活活活活性性性性 ：可可可可的的的的松松松松( (无无无无活活活活性性性性) ) 氢氢氢氢化化化化可可可可的的的的松松松松( (有有有有活活活活性性性性) )； 毒性毒性毒性毒性 ：非那西丁非那西丁非那西丁非那西丁 对氨基苯乙醚对氨基苯乙醚对氨基苯乙醚对氨基苯乙醚( (毒性毒性毒性毒性 ) )。23高等课件2药药物物代代谢谢部部位位：肝肝肝肝脏脏脏脏是是是是最最最最主主主主要要要要的的的的药药药药物物物物代谢器官，肠

31、、肾、肺、血浆等。代谢器官，肠、肾、肺、血浆等。代谢器官，肠、肾、肺、血浆等。代谢器官，肠、肾、肺、血浆等。3药物代谢步骤药物代谢步骤I I相（第一步骤）：相（第一步骤）：相（第一步骤）：相（第一步骤）：氧化，还原，水解。氧化，还原，水解。氧化，还原，水解。氧化，还原，水解。IIII相相相相（第第第第二二二二步步步步骤骤骤骤）：结结结结合合合合。在在在在I I相相相相代代代代谢谢谢谢产产产产物物物物（或或或或药药药药物物物物原原原原形形形形）上上上上结结结结合合合合葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖醛醛醛醛酸酸酸酸、乙乙乙乙酸酸酸酸或或或或硫硫硫硫酸酸酸酸，形形形形成成成成极极极极性性性性高、水溶性大的

32、产物，再经由肾脏排出。高、水溶性大的产物，再经由肾脏排出。高、水溶性大的产物，再经由肾脏排出。高、水溶性大的产物，再经由肾脏排出。24高等课件二、药物的体内过程二、药物的体内过程4. 药物代谢酶系药物代谢酶系(1)(1)专一性酶专一性酶专一性酶专一性酶: :特异性酶特异性酶特异性酶特异性酶, ,特定的化学结构基团特定的化学结构基团特定的化学结构基团特定的化学结构基团(2)(2)非非非非专专专专一一一一性性性性酶酶酶酶: :非非非非特特特特异异异异性性性性酶酶酶酶 肝肝肝肝脏脏脏脏微微微微粒粒粒粒体体体体混混混混合合合合功功功功能能能能氧氧氧氧化酶系化酶系化酶系化酶系, ,简称肝药酶简称肝药酶简

33、称肝药酶简称肝药酶; ; 细细细细 胞胞胞胞 色色色色 素素素素 P P450 450 单单单单 氧氧氧氧 化化化化 酶酶酶酶 系系系系 : :细细细细 胞胞胞胞 色色色色 素素素素 P P450 450 (cytochrome (cytochrome P P450450, , CYPCYP450450) ) 参参参参与与与与内内内内源源源源性性性性物物物物质质质质和和和和外源性物质的代谢外源性物质的代谢外源性物质的代谢外源性物质的代谢. .25高等课件二、药物的体内过程二、药物的体内过程5药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制(1) (1) 酶酶酶酶诱诱诱诱导导导导：某某某某些些些些药

34、药药药物物物物增增增增强强强强药药药药物物物物代代代代谢谢谢谢酶酶酶酶活活活活性性性性或或或或增增增增加加加加肝肝肝肝药药药药酶酶酶酶的的的的生生生生成成成成，如如如如巴巴巴巴比比比比妥妥妥妥类类类类、利利利利福福福福平平平平、苯苯苯苯妥妥妥妥英英英英钠、卡马西平等。钠、卡马西平等。钠、卡马西平等。钠、卡马西平等。有有有有些些些些药药药药物物物物还还还还可可可可增增增增强强强强酶酶酶酶活活活活性性性性而而而而加加加加快快快快自自自自身身身身代代代代谢谢谢谢，称称称称为为为为自身诱导自身诱导自身诱导自身诱导。(2) (2) 酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制：某某某某些些些些药药药药物物物物减减减减弱弱弱

35、弱药药药药物物物物代代代代谢谢谢谢酶酶酶酶活活活活性性性性或或或或减减减减少少少少肝肝肝肝药药药药酶酶酶酶的的的的生生生生成成成成，如如如如氯氯氯氯霉霉霉霉素素素素、保保保保泰泰泰泰松松松松、胺胺胺胺碘碘碘碘酮酮酮酮 、西咪替丁、异烟肼等。、西咪替丁、异烟肼等。、西咪替丁、异烟肼等。、西咪替丁、异烟肼等。26高等课件二、药物的体内过程二、药物的体内过程（四）排泄（四）排泄 (excretion)药药物物的的原原形形或或其其代代谢谢产产物物通通过过排排泄泄器器官官或或分分泌泌器器官官，从从体体内内排排出出到到体体外外的的转运过程。转运过程。大大多多数数药药物物经经肾肾脏脏，部部分分药药物物经经由

36、由胆胆道道。某某些些药药亦亦可可从从呼呼吸吸器器官官、汗汗腺腺、唾液腺和乳腺等排泄。唾液腺和乳腺等排泄。27高等课件1. 肾脏排泄肾脏排泄 (1) (1) 肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过 (2) (2) 近近近近曲曲曲曲小小小小管管管管分分分分泌泌泌泌：以以以以主主主主动动动动方方方方式式式式将将将将药药药药物物物物自自自自血血血血浆分泌入肾小管内。浆分泌入肾小管内。浆分泌入肾小管内。浆分泌入肾小管内。 有有有有分分分分泌泌泌泌阴阴阴阴离离离离子子子子（酸酸酸酸性性性性药药药药物物物物离离离离子子子子）和和和和阳阳阳阳离离离离子子子子（碱碱碱碱性性性性药药药药物物物物离离离离子子子子

37、）两两两两种种种种非非非非特特特特异异异异机机机机制制制制，经经经经同同同同一一一一机机机机制制制制分分分分泌泌泌泌的的的的药药药药物物物物可可可可竞竞竞竞争争争争转转转转运运运运载载载载体体体体而而而而发发发发生生生生竞竞竞竞争争争争性抑制。性抑制。性抑制。性抑制。 (3) (3) 肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收影响因素影响因素影响因素影响因素 (1) (1) 肾功能肾功能肾功能肾功能 (2) (2) 尿液尿液尿液尿液PHPH值值值值28高等课件2. 胆汁排泄胆汁排泄肝肝肠肠循循环环：一一些些药药物物从从肝肝脏脏经经胆胆道道排排泄进入肠道，可以重新吸收回到肝脏泄进入肠道，可

38、以重新吸收回到肝脏。3. 肠道排泄肠道排泄 经经经经肠肠肠肠黏黏黏黏膜膜膜膜分分分分泌泌泌泌而而而而排排排排泄泄泄泄是是是是某某某某些些些些药药药药物物物物排排排排泄泄泄泄的的的的主主主主要途径要途径要途径要途径. .4.其他途径排泄其他途径排泄 肺肺 、乳汁、乳汁、唾液等。、唾液等。 29高等课件四、药物消除动力学四、药物消除动力学药物经过生物转化或排泄，血药浓度逐渐减药物经过生物转化或排泄，血药浓度逐渐减药物经过生物转化或排泄，血药浓度逐渐减药物经过生物转化或排泄，血药浓度逐渐减少的过程称之为少的过程称之为少的过程称之为少的过程称之为消除消除消除消除(elimination)(elimin

39、ation)。体内药物消除过程的规律可用以下微分公式体内药物消除过程的规律可用以下微分公式体内药物消除过程的规律可用以下微分公式体内药物消除过程的规律可用以下微分公式表示：表示：表示：表示： dC/dt = kCn n = 1 n = 1：一级消除动力学一级消除动力学一级消除动力学一级消除动力学 n = 0n = 0：零级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学30高等课件四、血药浓度的动态变化四、血药浓度的动态变化1. 一级消除动力学一级消除动力学体体体体内内内内药药药药物物物物在在在在单单单单位位位位时时时时间间间间内内内内以以以以恒恒恒恒定定定定的的的的百百百百分分分分率率率

40、率消消消消除除除除（恒恒恒恒比比比比消消消消除除除除）。其其其其血血血血浆浆浆浆对对对对数数数数浓浓浓浓度度度度- -时时时时间间间间曲线（曲线（曲线（曲线（logC-tlogC-t曲线）为直线。曲线）为直线。曲线）为直线。曲线）为直线。大大大大多多多多数数数数药药药药物物物物在在在在治治治治疗疗疗疗剂剂剂剂量量量量给给给给药药药药时时时时，按按按按照照照照一一一一级级级级动动动动力力力力学学学学规规规规律律律律消消消消除除除除，其其其其半半半半衰衰衰衰期期期期（t t1/21/2）是是是是一一一一个个个个常常常常数数数数，药药药药物物物物的的的的消消消消除除除除速速速速度度度度与与与与血血血

41、血药药药药初初初初始始始始浓浓浓浓度度度度(C(C0 0) )无关。无关。无关。无关。31高等课件四、药物消除动力学四、药物消除动力学2. 零级消除动力学零级消除动力学体体体体内内内内药药药药物物物物在在在在单单单单位位位位时时时时间间间间内内内内在在在在以以以以恒恒恒恒定定定定的的的的量量量量消消消消除除除除（恒恒恒恒量量量量消消消消除除除除或或或或恒恒恒恒速速速速消消消消除除除除）。当当当当血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度过过过过高高高高( (即即即即体体体体内内内内药药药药量量量量过过过过多多多多) )时时时时，已已已已经经经经超超超超过过过过机机机机体体体体的的的的消消消消除除除除能能

42、能能力力力力，机机机机体体体体只只只只能能能能按按按按照照照照最最最最大大大大消消消消除除除除能能能能力力力力在在在在单单单单位位位位时时时时间间间间内内内内以以以以恒恒恒恒定定定定的的的的量消除。量消除。量消除。量消除。药药药药物物物物按按按按零零零零级级级级动动动动力力力力学学学学消消消消除除除除时时时时，t t1/21/2不不不不是是是是一一一一个个个个常常常常数数数数，药物的消除速度与血药初始浓度药物的消除速度与血药初始浓度药物的消除速度与血药初始浓度药物的消除速度与血药初始浓度(C(C0 0) )有关。有关。有关。有关。其其其其血血血血浆浆浆浆浓浓浓浓度度度度- -时时时时间间间间曲

43、曲曲曲线线线线（C-tC-t曲曲曲曲线线线线）为为为为直直直直线线线线，但但但但对对对对数数数数浓浓浓浓度度度度- -时时时时间间间间曲曲曲曲线线线线（logC-tlogC-t曲曲曲曲线线线线）不不不不呈呈呈呈直线。直线。直线。直线。32高等课件四、药物消除动力学四、药物消除动力学3. 非线性动力学非线性动力学一一一一些些些些药药药药物物物物（如如如如苯苯苯苯妥妥妥妥英英英英、水水水水杨杨杨杨酸酸酸酸、乙乙乙乙醇醇醇醇等等等等）表表表表现现现现为为为为混混混混合合合合动动动动力力力力学学学学，即即即即在在在在低低低低浓浓浓浓度度度度或或或或小小小小剂剂剂剂量量量量时时时时，按按按按一一一一级级

44、级级动动动动力力力力学学学学规规规规律律律律消消消消除除除除；达达达达到到到到一一一一定定定定高高高高浓浓浓浓度度度度或或或或大大大大剂剂剂剂量量量量时时时时，按按按按零零零零级级级级动动动动力力力力学学学学规规规规律律律律消消消消除除除除，其其其其血血血血浆浆浆浆对对对对数数数数浓浓浓浓度度度度- -时时时时间间间间曲曲曲曲线线线线（logC-tlogC-t曲曲曲曲线线线线）或或或或血血血血浆浆浆浆浓浓浓浓度度度度- -时时时时间间间间曲曲曲曲线线线线（C-tC-t曲曲曲曲线线线线）都都都都不不不不呈呈呈呈直直直直线线线线，故故故故称称称称为为为为非非非非线线线线性性性性消消消消除除除除动动

45、动动力力力力学学学学（non-non-linear elimination kineticslinear elimination kinetics）。）。）。）。非非非非线线线线性性性性动动动动力力力力学学学学的的的的判判判判断断断断，依依依依据据据据给给给给予予予予3 3个个个个剂剂剂剂量量量量后后后后，其其其其t t1/21/2是否相同。是否相同。是否相同。是否相同。33高等课件五、体内药物的药量五、体内药物的药量-时间关系时间关系1. 一次给药的时一次给药的时-量曲线量曲线 时量关系时量关系 时量曲线时量曲线 时效关系时效关系 时效曲线时效曲线峰值浓度（峰值浓度（Cmax）达峰时间（达峰

46、时间（Tmax）时间段时间段曲线下面积（曲线下面积（AUC） 34高等课件tC肌内注射肌内注射皮下注射皮下注射口服口服静脉注射静脉注射峰峰峰峰值值值值浓浓浓浓度度度度 达达达达 峰峰峰峰 时时时时 间间间间35高等课件五、体内药物的药量五、体内药物的药量-时间关系时间关系2. 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度一一一一级级级级动动动动力力力力学学学学消消消消除除除除的的的的药药药药物物物物，以以以以相相相相等等等等剂剂剂剂量量量量和和和和间间间间隔隔隔隔连连连连续续续续多多多多次次次次给给给给药药药药，经经经经过过过过一一一一定定定定时时时时间间间间后后后后( (约约约约5 5个个个

47、个半半半半衰衰衰衰期期期期) )，血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度会会会会稳稳稳稳定定定定在在在在一一一一定定定定范范范范围围围围内内内内呈呈呈呈锯锯锯锯齿齿齿齿形形形形水水水水平平平平波波波波动动动动，称称称称为为为为稳稳稳稳态态态态浓浓浓浓度度度度（steady-steady-state concentration, Cssstate concentration, Css） 最大稳态浓度（稳态峰浓度，最大稳态浓度（稳态峰浓度，最大稳态浓度（稳态峰浓度，最大稳态浓度（稳态峰浓度，Css-maxCss-max） 最小稳态浓度（稳态谷浓度，最小稳态浓度（稳态谷浓度，最小稳态浓度（稳态谷浓度，最小

48、稳态浓度（稳态谷浓度，Css-minCss-min） 均值称为平均稳态浓度（均值称为平均稳态浓度（均值称为平均稳态浓度（均值称为平均稳态浓度（ CssCss）36高等课件1. 生物利用度（生物利用度（bioavailability） 非非非非血血血血管管管管给给给给药药药药时时时时, ,给给给给予予予予一一一一定定定定剂剂剂剂量量量量药药药药物物物物后后后后，实实实实际际际际进进进进入血液循环内的药量占所给总药量的百分率。入血液循环内的药量占所给总药量的百分率。入血液循环内的药量占所给总药量的百分率。入血液循环内的药量占所给总药量的百分率。 F = A / D 100%F = A / D 10

49、0% A A是进入血液循环的药物量是进入血液循环的药物量是进入血液循环的药物量是进入血液循环的药物量 D D是是是是给给给给药药药药总总总总量量量量, ,常常常常用用用用血血血血管管管管内内内内给给给给药药药药所所所所得得得得药药药药时时时时曲曲曲曲线线线线下面积下面积下面积下面积(AUC)(AUC)表示表示表示表示六、药物代谢动力学重要参数六、药物代谢动力学重要参数37高等课件1.绝对生物利用度绝对生物利用度 某某某某一一一一药药药药物物物物经经经经某某某某一一一一血血血血管管管管外外外外途途途途径径径径给给给给药药药药的的的的AUCAUC与与与与其其其其静静静静脉脉脉脉给给给给药药药药的的

50、的的AUCAUC的的的的比比比比值值值值, ,是是是是评评评评价价价价药药药药物物物物制制制制剂剂剂剂质质质质量量量量的一个重要指标。的一个重要指标。的一个重要指标。的一个重要指标。 F F 绝绝绝绝 对对对对= = AUCAUC血血血血 管管管管 外外外外 给给给给 药药药药 / / AUCAUC静静静静 脉脉脉脉 给给给给 药药药药 100%100% 意义意义意义意义: : : : 用用用用于于于于评评评评价价价价同同同同一一一一种种种种药药药药物物物物不不不不同同同同途途途途径径径径给给给给药药药药的的的的吸吸吸吸收收收收程度程度程度程度. . . .38高等课件绝对生物利用度的计算绝对

51、生物利用度的计算绝对生物利用度的计算绝对生物利用度的计算39高等课件2. 相对生物利用度相对生物利用度 是是是是指指指指某某某某一一一一种种种种药药药药物物物物制制制制剂剂剂剂的的的的AUCAUC与与与与相相相相同同同同给给给给药药药药途途途途径径径径的的的的标标标标准准准准制制制制剂剂剂剂AUCAUC比比比比较较较较。可可可可以以以以用用用用于于于于评评评评价价价价受受受受试试试试制制制制剂与标准制剂的生物等效性。剂与标准制剂的生物等效性。剂与标准制剂的生物等效性。剂与标准制剂的生物等效性。 F F AUCAUC受试制剂受试制剂受试制剂受试制剂AUCAUC标准制剂标准制剂标准制剂标准制剂 1

52、00% 100%用于用于用于用于: : : :同一种药的不同剂型同一种药的不同剂型同一种药的不同剂型同一种药的不同剂型 同一药厂生产的同一品种的不同批号同一药厂生产的同一品种的不同批号同一药厂生产的同一品种的不同批号同一药厂生产的同一品种的不同批号 不同药厂生产的相同制剂不同药厂生产的相同制剂不同药厂生产的相同制剂不同药厂生产的相同制剂 生物利用度的比较生物利用度的比较生物利用度的比较生物利用度的比较. . . . 40高等课件2. 表表观观分分布布容容积积(apparent volume of distribution，Vd) 表表表表观观观观分分分分布布布布容容容容积积积积是是是是体体体体

53、内内内内药药药药物物物物量量量量与与与与血血血血浆浆浆浆药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度的的的的比值。比值。比值。比值。 其其其其含含含含义义义义是是是是当当当当血血血血浆浆浆浆和和和和组组组组织织织织内内内内药药药药物物物物分分分分布布布布平平平平衡衡衡衡后后后后，体体体体内内内内药药药药物物物物总总总总量量量量按按按按血血血血浆浆浆浆药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度分分分分布布布布时时时时，在在在在理理理理论论论论上上上上所需的体液容积。所需的体液容积。所需的体液容积。所需的体液容积。VdVd可用可用可用可用L/kgL/kg体重表示。体重表示。体重表示。体重表示。 V Vd d = A/C

54、 = A/C0 041高等课件主主主主要要要要意意意意义义义义： VdVdVdVd是是是是一一一一个个个个假假假假想想想想的的的的容容容容积积积积，它它它它不不不不代代代代表表表表体体体体内具体的生理性容积。内具体的生理性容积。内具体的生理性容积。内具体的生理性容积。 （1 1）计计计计算算算算产产产产生生生生期期期期望望望望药药药药物物物物血血血血浆浆浆浆浓浓浓浓度度度度所所所所需需需需要要要要的的的的给给给给药药药药剂量；剂量；剂量；剂量；（2 2）估计药物的分布范围。）估计药物的分布范围。）估计药物的分布范围。）估计药物的分布范围。 Vd4L Vd4L Vd4L Vd4L 表示药物大部分

55、分布于血浆表示药物大部分分布于血浆表示药物大部分分布于血浆表示药物大部分分布于血浆 Vd14L Vd14L Vd14L Vd14L 表示药物分布于细胞外液表示药物分布于细胞外液表示药物分布于细胞外液表示药物分布于细胞外液 Vd41LVd41LVd41LVd41L 表示药物分布于组织器官表示药物分布于组织器官表示药物分布于组织器官表示药物分布于组织器官 Vd 100LVd 100LVd 100LVd 100L 表示药物集中分布至某个组织器表示药物集中分布至某个组织器表示药物集中分布至某个组织器表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内官或大范围组织内官或大范围组织内官或大范围组织内42高等课件

56、3. 消除半衰期（消除半衰期（half life, t1/2）一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间(1)一级动力学消除的药物的一级动力学消除的药物的一级动力学消除的药物的一级动力学消除的药物的t t1/21/2 t t1/21/2是常数（恒定的数值）是常数（恒定的数值）是常数（恒定的数值）是常数（恒定的数值）(2) (2) 零级动力学消除的药物的零级动力学消除的药物的零级动力学消除的药物的零级动力学消除的药物的t t1/21/2 零零零零级级级级动动动动力力力力学学学学消消消消除

57、除除除的的的的药药药药物物物物血血血血浆浆浆浆半半半半衰衰衰衰期期期期和和和和血血血血浆浆浆浆初初初初始始始始浓浓浓浓度度度度成成成成正正正正比比比比，即即即即剂剂剂剂量量量量越越越越大大大大，t t1/21/2越越越越长。长。长。长。 t t1/21/2不是常数（随剂量而不是常数（随剂量而不是常数（随剂量而不是常数（随剂量而 改变）改变）改变）改变）43高等课件一一级级动动力力学学消消除除的的药药物物，t1/2的的意意义为：义为： 确定给药间隔时间确定给药间隔时间 估计消除速度（估计消除速度（ 5 t1/2 ） 估估计计达达到到稳稳态态浓浓度度需需要要的的时时间间（45 t1/2）44高等课

58、件4 . 清除率（清除率（clearance, CL）机机机机体体体体消消消消除除除除器器器器官官官官在在在在单单单单位位位位时时时时间间间间内内内内清清清清除除除除药药药药物物物物的的的的血血血血浆浆浆浆容容容容积积积积，也也也也就就就就是是是是单单单单位位位位时时时时间间间间内内内内有有有有多多多多少少少少容容容容积积积积（mLmL或或或或L L）血血血血浆浆浆浆中的药物被机体清除。中的药物被机体清除。中的药物被机体清除。中的药物被机体清除。若若若若CLCL表表表表示示示示血血血血浆浆浆浆药药药药物物物物清清清清除除除除率率率率(plasma (plasma clearance)clear

59、ance)，k ke e表示消除速率常数，则表示消除速率常数，则表示消除速率常数，则表示消除速率常数，则 CL = CL = k ke e VdVd 可分为肝清除率和肾清除率等；可分为肝清除率和肾清除率等；可分为肝清除率和肾清除率等；可分为肝清除率和肾清除率等； 反映肝、肾功能状态。反映肝、肾功能状态。反映肝、肾功能状态。反映肝、肾功能状态。45高等课件影响药物作用的因素 一、药物因素一、药物因素 二、机体因素二、机体因素46高等课件药药 物物病病 人人医医 生生疗效、不良反应疗效、不良反应疗效、不良反应疗效、不良反应血浆浓度变化血浆浓度变化血浆浓度变化血浆浓度变化调整给药方案调整给药方案调整

60、给药方案调整给药方案制定给药方案制定给药方案制定给药方案制定给药方案药物种类、剂量、药物种类、剂量、药物种类、剂量、药物种类、剂量、给药间隔、疗程给药间隔、疗程给药间隔、疗程给药间隔、疗程4747高等课件高等课件第一节药物因素第一节药物因素一、药物制剂和给药途径一、药物制剂和给药途径口服制剂有片剂、胶囊、口服液等；注射制剂口服制剂有片剂、胶囊、口服液等；注射制剂口服制剂有片剂、胶囊、口服液等；注射制剂口服制剂有片剂、胶囊、口服液等；注射制剂有水剂、乳剂、油剂等；现在还有多种缓释、有水剂、乳剂、油剂等；现在还有多种缓释、有水剂、乳剂、油剂等；现在还有多种缓释、有水剂、乳剂、油剂等；现在还有多种缓

61、释、控释、透皮等制剂。这些制剂分别采用不同途控释、透皮等制剂。这些制剂分别采用不同途控释、透皮等制剂。这些制剂分别采用不同途控释、透皮等制剂。这些制剂分别采用不同途径给药，在崩解、溶解和吸收等方面有不同特径给药，在崩解、溶解和吸收等方面有不同特径给药，在崩解、溶解和吸收等方面有不同特径给药，在崩解、溶解和吸收等方面有不同特点，临床用药应根据这些特点来选择。点，临床用药应根据这些特点来选择。点，临床用药应根据这些特点来选择。点，临床用药应根据这些特点来选择。48高等课件第一节药物因素第一节药物因素临床上有这样的情况：同一个药，剂型相同，临床上有这样的情况：同一个药，剂型相同，临床上有这样的情况：

62、同一个药，剂型相同，临床上有这样的情况：同一个药，剂型相同，但是厂家不同，其疗效可以明显不同；有时甚但是厂家不同，其疗效可以明显不同；有时甚但是厂家不同，其疗效可以明显不同；有时甚但是厂家不同，其疗效可以明显不同；有时甚至同一药物、同一剂型、同一厂家，不同批号，至同一药物、同一剂型、同一厂家，不同批号，至同一药物、同一剂型、同一厂家，不同批号，至同一药物、同一剂型、同一厂家，不同批号，其疗效也会有明显差异。这与原料药的质量以其疗效也会有明显差异。这与原料药的质量以其疗效也会有明显差异。这与原料药的质量以其疗效也会有明显差异。这与原料药的质量以及制造工艺等因素有关，例如，等效剂量的地及制造工艺等

63、因素有关，例如，等效剂量的地及制造工艺等因素有关，例如，等效剂量的地及制造工艺等因素有关，例如，等效剂量的地高辛片剂，血药浓度可相差高辛片剂，血药浓度可相差高辛片剂，血药浓度可相差高辛片剂，血药浓度可相差7 7倍以上。倍以上。倍以上。倍以上。有时，同一药物采用不同给药途径，可产生不有时，同一药物采用不同给药途径，可产生不有时，同一药物采用不同给药途径，可产生不有时，同一药物采用不同给药途径，可产生不同效应，如硫酸镁口服可产生导泻和利胆，注同效应，如硫酸镁口服可产生导泻和利胆，注同效应，如硫酸镁口服可产生导泻和利胆，注同效应，如硫酸镁口服可产生导泻和利胆，注射给药则产生镇静、抗惊厥、降血压等效应

64、。射给药则产生镇静、抗惊厥、降血压等效应。射给药则产生镇静、抗惊厥、降血压等效应。射给药则产生镇静、抗惊厥、降血压等效应。 49高等课件第一节药物因素第一节药物因素二、药物相互作用二、药物相互作用二、药物相互作用二、药物相互作用在临床上，一个人同时患两种以上的疾病，常在临床上，一个人同时患两种以上的疾病，常在临床上，一个人同时患两种以上的疾病，常在临床上，一个人同时患两种以上的疾病，常常要用几种药物；即使患一种疾病，也常常同常要用几种药物；即使患一种疾病，也常常同常要用几种药物；即使患一种疾病，也常常同常要用几种药物；即使患一种疾病，也常常同时用两种或两种以上的药物，为的是增强疗效，时用两种或

65、两种以上的药物，为的是增强疗效，时用两种或两种以上的药物，为的是增强疗效，时用两种或两种以上的药物，为的是增强疗效，或者是减少单味药物的药量以减少不良反应，或者是减少单味药物的药量以减少不良反应，或者是减少单味药物的药量以减少不良反应，或者是减少单味药物的药量以减少不良反应，但是，这种联合用药也能引起药物的相互作用。但是，这种联合用药也能引起药物的相互作用。但是，这种联合用药也能引起药物的相互作用。但是，这种联合用药也能引起药物的相互作用。50高等课件第一节药物因素第一节药物因素1相互作用的结果相互作用的结果(1) 提高疗效或毒性提高疗效或毒性协同作用：协同作用： 1 + 1 2（增强作用）（

66、增强作用） 1 + 1 = 2 （相加作用）（相加作用）(2) 降低疗效或毒性降低疗效或毒性拮抗作用：拮抗作用： 1 + 1 251高等课件第一节药物因素第一节药物因素2相互作用的机制相互作用的机制(1) 药剂学的相互作用：药剂学的相互作用：包括药物在体内或体包括药物在体内或体包括药物在体内或体包括药物在体内或体外发生直接理化反应。外发生直接理化反应。外发生直接理化反应。外发生直接理化反应。静脉给药的配伍禁忌。静脉给药的配伍禁忌。静脉给药的配伍禁忌。静脉给药的配伍禁忌。(2) 药动学的相互作用：药动学的相互作用：包括在胃肠道的吸收、包括在胃肠道的吸收、包括在胃肠道的吸收、包括在胃肠道的吸收、与

67、血浆蛋白结合，生物转化和排泄方面的相互作用。与血浆蛋白结合，生物转化和排泄方面的相互作用。与血浆蛋白结合，生物转化和排泄方面的相互作用。与血浆蛋白结合，生物转化和排泄方面的相互作用。(3)药效学的相互作用：药效学的相互作用：如竞争与受体的结合，如竞争与受体的结合，如竞争与受体的结合，如竞争与受体的结合，又如使效应细胞的敏感性发生改变。又如使效应细胞的敏感性发生改变。又如使效应细胞的敏感性发生改变。又如使效应细胞的敏感性发生改变。 52高等课件一、年龄一、年龄一、年龄一、年龄老年人和儿童对药物比老年人和儿童对药物比老年人和儿童对药物比老年人和儿童对药物比较敏感，因为器官老化较敏感，因为器官老化较

68、敏感，因为器官老化较敏感，因为器官老化或者未发育成熟，在药或者未发育成熟，在药或者未发育成熟，在药或者未发育成熟，在药物的生物转化和排泄方物的生物转化和排泄方物的生物转化和排泄方物的生物转化和排泄方面不及一般成年人。面不及一般成年人。面不及一般成年人。面不及一般成年人。第二节机体因素第二节机体因素水分含量水分含量水分含量水分含量脂肪含量脂肪含量脂肪含量脂肪含量肝脏功能肝脏功能肝脏功能肝脏功能肾脏功能肾脏功能肾脏功能肾脏功能53高等课件第二节机体因素第二节机体因素二、性别二、性别女性有月经、怀孕、分娩、哺女性有月经、怀孕、分娩、哺乳等方面的因素，在用药时应乳等方面的因素，在用药时应当考虑。当考虑

69、。 围生期药理围生期药理54高等课件第二节机体因素第二节机体因素三、遗传因素三、遗传因素三、遗传因素三、遗传因素基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能表达的结构基础，基因突变可引起活性及功能表达的结构基础，基因突变可引起活性及功能表达的结构基础，基因突变可引起活性及功能表达的结构基础，基因突变可引起药物效应个体差异和种族差异的主要原因。药物效应个体差异和种族差异的主要原因。药物效应个体差异和种族差异的主要原因。药物效应个体差异和种族差异的主要原因。1 1遗传多态性

70、遗传多态性遗传多态性遗传多态性 多种与药物代谢及效应有关的分多种与药物代谢及效应有关的分多种与药物代谢及效应有关的分多种与药物代谢及效应有关的分子均存在个体差异，如细胞色素子均存在个体差异，如细胞色素子均存在个体差异，如细胞色素子均存在个体差异，如细胞色素P450P450的多态性。的多态性。的多态性。的多态性。2 2药物反应种族差异药物反应种族差异药物反应种族差异药物反应种族差异 种族差异包含遗传和环种族差异包含遗传和环种族差异包含遗传和环种族差异包含遗传和环境两个方面，表现为不同的药物代谢酶和作用靶点的境两个方面，表现为不同的药物代谢酶和作用靶点的境两个方面，表现为不同的药物代谢酶和作用靶点

71、的境两个方面，表现为不同的药物代谢酶和作用靶点的敏感性。敏感性。敏感性。敏感性。 55高等课件第二节机体因素第二节机体因素四、特异质反应四、特异质反应四、特异质反应四、特异质反应特异质反应（特异质反应（特异质反应（特异质反应（idiocyncrasyidiocyncrasy）是一种性质）是一种性质）是一种性质）是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是异常的药物反应，通常是有害的，甚至是异常的药物反应，通常是有害的，甚至是异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的。例如，致命的。例如，致命的。例如，致命的。例如，G-6-PDG-6-PD缺乏，容易发生缺乏，容易发生缺乏，容易发生缺乏，容易发

72、生药物性溶血。药物性溶血。药物性溶血。药物性溶血。56高等课件第二节机体因素第二节机体因素五、疾病状态五、疾病状态五、疾病状态五、疾病状态疾病本身能导致药物代谢及效应动力学的改变。疾病本身能导致药物代谢及效应动力学的改变。疾病本身能导致药物代谢及效应动力学的改变。疾病本身能导致药物代谢及效应动力学的改变。如肝肾功能障碍可影响药物代谢和排泄。如肝肾功能障碍可影响药物代谢和排泄。如肝肾功能障碍可影响药物代谢和排泄。如肝肾功能障碍可影响药物代谢和排泄。疾病状态可使一些病人对某些药物特别敏感，疾病状态可使一些病人对某些药物特别敏感，疾病状态可使一些病人对某些药物特别敏感，疾病状态可使一些病人对某些药物

73、特别敏感，如甲状腺功能亢进对肾上腺素类药物特别敏感，青光如甲状腺功能亢进对肾上腺素类药物特别敏感，青光如甲状腺功能亢进对肾上腺素类药物特别敏感，青光如甲状腺功能亢进对肾上腺素类药物特别敏感，青光眼病人对眼病人对眼病人对眼病人对MM胆碱受体拮抗药升高眼压的作用特别敏感胆碱受体拮抗药升高眼压的作用特别敏感胆碱受体拮抗药升高眼压的作用特别敏感胆碱受体拮抗药升高眼压的作用特别敏感等。等。等。等。一些药物仅对病人有疗效，一些药物仅对病人有疗效，一些药物仅对病人有疗效，一些药物仅对病人有疗效，如镇痛药、解热药、如镇痛药、解热药、如镇痛药、解热药、如镇痛药、解热药、平喘药等，这些药对正常人，或者无明显作用，

74、甚至平喘药等，这些药对正常人，或者无明显作用，甚至平喘药等，这些药对正常人，或者无明显作用，甚至平喘药等，这些药对正常人，或者无明显作用，甚至只有不良反应。只有不良反应。只有不良反应。只有不良反应。57高等课件第二节机体因素第二节机体因素六、心理因素六、心理因素六、心理因素六、心理因素- -安慰剂效应安慰剂效应安慰剂效应安慰剂效应安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(placebo)(placebo)一般是指由本身没有特殊药理活性的中一般是指由本身没有特殊药理活性的中一般是指由本身没有特殊药理活性的中一般是指由本身没有特殊药理活性的中性物质（如乳糖、淀粉等）制成外形如同治疗药的制剂。性物质（如乳糖、淀粉等

75、）制成外形如同治疗药的制剂。性物质（如乳糖、淀粉等）制成外形如同治疗药的制剂。性物质（如乳糖、淀粉等）制成外形如同治疗药的制剂。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应。例如，在临床试验中例如，在临床试验中例如，在临床试验中例如，在临床试验中对许多慢性病对许多慢性病对许多慢性病对许多慢性病( (如高血压、心绞痛、神经官能症等如高血压、心绞痛、神经官能症等如高血压、心绞痛、神经官能症等如高血压、心绞痛、神经官能症等) )能够取能够取能够取能够取得甚至超过得甚至超过得甚至超过得甚至超过30%50%30%50%的的

76、的的“ “疗效疗效疗效疗效” ”；安慰剂还可引起食；安慰剂还可引起食；安慰剂还可引起食；安慰剂还可引起食欲减退、失眠、心悸等欲减退、失眠、心悸等欲减退、失眠、心悸等欲减退、失眠、心悸等“ “不良反应不良反应不良反应不良反应” ”。药物治疗效应：药物治疗效应：药物治疗效应：药物治疗效应：药理学效应药理学效应药理学效应药理学效应、非特异性药物作用非特异性药物作用非特异性药物作用非特异性药物作用、非特异非特异非特异非特异性医疗效应性医疗效应性医疗效应性医疗效应和和和和疾病自然恢复疾病自然恢复疾病自然恢复疾病自然恢复等四方面因素。等四方面因素。等四方面因素。等四方面因素。安慰剂的绝对效应包括非特异性药

77、物作用和非特异性医疗安慰剂的绝对效应包括非特异性药物作用和非特异性医疗安慰剂的绝对效应包括非特异性药物作用和非特异性医疗安慰剂的绝对效应包括非特异性药物作用和非特异性医疗效应；安慰剂效应是上两方面因素加上疾病的自然恢复。效应；安慰剂效应是上两方面因素加上疾病的自然恢复。效应；安慰剂效应是上两方面因素加上疾病的自然恢复。效应；安慰剂效应是上两方面因素加上疾病的自然恢复。58高等课件第二节机体因素第二节机体因素七、长期用药引起的机体反应性变化七、长期用药引起的机体反应性变化七、长期用药引起的机体反应性变化七、长期用药引起的机体反应性变化1 1耐受性和耐药性耐受性和耐药性耐受性和耐药性耐受性和耐药性

78、（1 1）耐受性（）耐受性（）耐受性（）耐受性（tolerancetolerance）：）：）：）：机体在连续多次用机体在连续多次用机体在连续多次用机体在连续多次用药后对药物的反应性降低，要达到原来的反应须药后对药物的反应性降低，要达到原来的反应须药后对药物的反应性降低，要达到原来的反应须药后对药物的反应性降低，要达到原来的反应须增加剂量。仅用几个剂量后就产生的耐受性，称增加剂量。仅用几个剂量后就产生的耐受性，称增加剂量。仅用几个剂量后就产生的耐受性，称增加剂量。仅用几个剂量后就产生的耐受性，称为快速耐受性；对一种药物耐受后，对同类药物为快速耐受性；对一种药物耐受后，对同类药物为快速耐受性；对

79、一种药物耐受后，对同类药物为快速耐受性；对一种药物耐受后，对同类药物也产生耐受性，称为交叉耐受性。也产生耐受性，称为交叉耐受性。也产生耐受性，称为交叉耐受性。也产生耐受性，称为交叉耐受性。（2 2）耐药性（）耐药性（）耐药性（）耐药性（drug resistancedrug resistance）：）：）：）：病原体或肿病原体或肿病原体或肿病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药的敏感性降低。瘤细胞对反复应用的化学治疗药的敏感性降低。瘤细胞对反复应用的化学治疗药的敏感性降低。瘤细胞对反复应用的化学治疗药的敏感性降低。59高等课件第二节机体因素第二节机体因素2依赖性和停药症状（或停药综合征）依赖性

80、和停药症状（或停药综合征）（1 1）依赖性（）依赖性（）依赖性（）依赖性（dependencedependence）：）：）：）：在长期应用在长期应用在长期应用在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或精神性的依赖与需求，分为生理依赖精神依或精神性的依赖与需求，分为生理依赖精神依或精神性的依赖与需求，分为生理依赖精神依或精神性的依赖与需求，分为生理依赖精神依赖性两种。赖性两种。赖性两种。赖性两种。生理依赖性是生理依赖性是生理依赖性是生理依赖性是指停药后可引起停药症状

81、（或称戒断症指停药后可引起停药症状（或称戒断症指停药后可引起停药症状（或称戒断症指停药后可引起停药症状（或称戒断症状或戒断综合征）；状或戒断综合征）；状或戒断综合征）；状或戒断综合征）；精神依赖性精神依赖性精神依赖性精神依赖性是指产生再次用药的渴求，以获得精神效是指产生再次用药的渴求，以获得精神效是指产生再次用药的渴求，以获得精神效是指产生再次用药的渴求，以获得精神效应，但无明显停药症状。应，但无明显停药症状。应，但无明显停药症状。应，但无明显停药症状。药物产生的精神依赖性和生理依赖性，又合称为药物产生的精神依赖性和生理依赖性，又合称为药物产生的精神依赖性和生理依赖性，又合称为药物产生的精神依

82、赖性和生理依赖性，又合称为药物药物药物药物成瘾（成瘾（成瘾（成瘾（drug addictiondrug addiction），是造成吸毒等社会现象的，是造成吸毒等社会现象的，是造成吸毒等社会现象的，是造成吸毒等社会现象的一个主要生物学基础。一个主要生物学基础。一个主要生物学基础。一个主要生物学基础。60高等课件第二节机体因素第二节机体因素（2）停药症状（停药综合征）停药症状（停药综合征）治疗后，突然停药可引起原来病情的反跳。治疗后，突然停药可引起原来病情的反跳。治疗后，突然停药可引起原来病情的反跳。治疗后，突然停药可引起原来病情的反跳。例如，长期应用受体拮抗药治疗高血压，例如，长期应用受体拮抗

83、药治疗高血压，例如，长期应用受体拮抗药治疗高血压，例如，长期应用受体拮抗药治疗高血压，突然停药后血压、心率可反跳性增高，这突然停药后血压、心率可反跳性增高，这突然停药后血压、心率可反跳性增高，这突然停药后血压、心率可反跳性增高，这类病人必须逐渐减量停药。类病人必须逐渐减量停药。类病人必须逐渐减量停药。类病人必须逐渐减量停药。 61高等课件1. 药物作用的选择性及其实际意义药物作用的选择性及其实际意义在一定的剂量范围内，药物只对部分器官、组织或在一定的剂量范围内，药物只对部分器官、组织或在一定的剂量范围内，药物只对部分器官、组织或在一定的剂量范围内，药物只对部分器官、组织或病原体发生作用，而对其

84、他器官、组织或病原体作病原体发生作用，而对其他器官、组织或病原体作病原体发生作用，而对其他器官、组织或病原体作病原体发生作用，而对其他器官、组织或病原体作用较少或者没有作用，药物的这种作用特点叫做药用较少或者没有作用，药物的这种作用特点叫做药用较少或者没有作用，药物的这种作用特点叫做药用较少或者没有作用，药物的这种作用特点叫做药物作用的选择性。物作用的选择性。物作用的选择性。物作用的选择性。其实际意义是：其实际意义是：其实际意义是：其实际意义是：临床治疗疾病时就是根据药物作临床治疗疾病时就是根据药物作临床治疗疾病时就是根据药物作临床治疗疾病时就是根据药物作用的选择性来选用治疗药物的；用的选择性

85、来选用治疗药物的；用的选择性来选用治疗药物的；用的选择性来选用治疗药物的；药物的分类也是根据药物作用的选择性进行分类药物的分类也是根据药物作用的选择性进行分类药物的分类也是根据药物作用的选择性进行分类药物的分类也是根据药物作用的选择性进行分类的。的。的。的。62高等课件3药物效应、最大效能和效应强度药物效应、最大效能和效应强度（1）效应：）效应：是指药物与机体组织间相互作是指药物与机体组织间相互作用而引起机体在功能或形态上的改变。用而引起机体在功能或形态上的改变。（2）最大效能：是指在量效曲线上，随药）最大效能：是指在量效曲线上，随药物浓度或剂量的增加，效应强度也增加，直物浓度或剂量的增加，效

86、应强度也增加，直至达到最大效应至达到最大效应(即为最大效能即为最大效能)。（3）效应强度：）效应强度：是指在量效曲线上达到一是指在量效曲线上达到一定效应水平时所需的剂量定效应水平时所需的剂量(等效剂量等效剂量)大小。大小。63高等课件4药物安全性的评价药物安全性的评价能够引起能够引起能够引起能够引起50%50%动物产生效应或引起动物产生效应或引起动物产生效应或引起动物产生效应或引起50%50%最大效应最大效应最大效应最大效应的剂量称为的剂量称为的剂量称为的剂量称为EDED5050；引起一半动物死亡的剂量称为；引起一半动物死亡的剂量称为；引起一半动物死亡的剂量称为；引起一半动物死亡的剂量称为LD

87、LD5050。药物的安全性可用治疗指数药物的安全性可用治疗指数药物的安全性可用治疗指数药物的安全性可用治疗指数(TI)(TI)来表示来表示来表示来表示: : TI= LDTI= LD5050/ ED/ ED5050。由于有些药物的剂量由于有些药物的剂量由于有些药物的剂量由于有些药物的剂量- -效应效应效应效应(ED)(ED)和剂量和剂量和剂量和剂量- -死亡死亡死亡死亡(LD)(LD)两两两两条曲线不平行，因此用条曲线不平行，因此用条曲线不平行，因此用条曲线不平行，因此用TITI来评价药物的安全性并不来评价药物的安全性并不来评价药物的安全性并不来评价药物的安全性并不完全可靠，为此，也有用完全可

88、靠，为此，也有用完全可靠，为此，也有用完全可靠，为此，也有用5%5%致死量致死量致死量致死量(LD(LD5 5) )与与与与99%99%有效量有效量有效量有效量(ED(ED9595) )的比值，或的比值，或的比值，或的比值，或1%1%致死量致死量致死量致死量(LD(LD1 1) )与与与与99%99%有效量有效量有效量有效量(ED(ED9999) )的比值来衡量药物的安全性。的比值来衡量药物的安全性。的比值来衡量药物的安全性。的比值来衡量药物的安全性。64高等课件5激动药、拮抗药和部分激动药激动药、拮抗药和部分激动药（1 1）激动药：）激动药：）激动药：）激动药：能与受体结合并激动受体而产生效

89、能与受体结合并激动受体而产生效能与受体结合并激动受体而产生效能与受体结合并激动受体而产生效应的药物。它们与受体既有亲和力又有内在活性。应的药物。它们与受体既有亲和力又有内在活性。应的药物。它们与受体既有亲和力又有内在活性。应的药物。它们与受体既有亲和力又有内在活性。（2 2）拮抗药：）拮抗药：）拮抗药：）拮抗药：能与受体结合，具有较强的亲和力能与受体结合，具有较强的亲和力能与受体结合，具有较强的亲和力能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性的药物。它们本身不产生作用，但可而无内在活性的药物。它们本身不产生作用，但可而无内在活性的药物。它们本身不产生作用，但可而无内在活性的药物。它们本身不产生

90、作用，但可拮抗激动药的效应。拮抗激动药的效应。拮抗激动药的效应。拮抗激动药的效应。（3 3）部分激动药：）部分激动药：）部分激动药：）部分激动药：与受体既有亲和力也有内在活与受体既有亲和力也有内在活与受体既有亲和力也有内在活与受体既有亲和力也有内在活性，但是内在活性较弱的药物。它们能激动受体并性，但是内在活性较弱的药物。它们能激动受体并性，但是内在活性较弱的药物。它们能激动受体并性，但是内在活性较弱的药物。它们能激动受体并产生较弱的激动效应，与激动药并用时又能拮抗激产生较弱的激动效应，与激动药并用时又能拮抗激产生较弱的激动效应，与激动药并用时又能拮抗激产生较弱的激动效应，与激动药并用时又能拮抗

91、激动药的部分效应。动药的部分效应。动药的部分效应。动药的部分效应。 65高等课件6药物方面影响药物效应的因素药物方面影响药物效应的因素（1）药物制剂和给药途径。）药物制剂和给药途径。（2）联合用药及药物相互作用）联合用药及药物相互作用: 药剂学的相互作用（配伍禁忌），药药剂学的相互作用（配伍禁忌），药动学的相互作用，药效学的相互作用；动学的相互作用，药效学的相互作用； 可产生协同作用及拮抗作用。可产生协同作用及拮抗作用。66高等课件7机体方面影响药物效应的因素机体方面影响药物效应的因素（1）生理和病理因素：）生理和病理因素：年龄年龄年龄年龄( (尤其是小儿和老尤其是小儿和老尤其是小儿和老尤其是

92、小儿和老人人人人) )、性别（尤其是女性）、遗传异常、疾病状态、性别（尤其是女性）、遗传异常、疾病状态、性别（尤其是女性）、遗传异常、疾病状态、性别（尤其是女性）、遗传异常、疾病状态、心理因素心理因素心理因素心理因素安慰剂效应。安慰剂效应。安慰剂效应。安慰剂效应。（2）长期用药）长期用药: 可引起耐受性（包括快速耐受性）可引起耐受性（包括快速耐受性）可引起耐受性（包括快速耐受性）可引起耐受性（包括快速耐受性）；耐药性；耐药性；耐药性；耐药性( (病原体及肿瘤病原体及肿瘤病原体及肿瘤病原体及肿瘤) )；依赖性和停药症状（或；依赖性和停药症状（或；依赖性和停药症状（或；依赖性和停药症状（或停药综合

93、征），麻醉药品可引起生理或精神依赖性；停药综合征），麻醉药品可引起生理或精神依赖性；停药综合征），麻醉药品可引起生理或精神依赖性；停药综合征），麻醉药品可引起生理或精神依赖性；长期反复应用有些药物后，突然停药可引起原来病长期反复应用有些药物后，突然停药可引起原来病长期反复应用有些药物后，突然停药可引起原来病长期反复应用有些药物后，突然停药可引起原来病情的反跳。情的反跳。情的反跳。情的反跳。67高等课件 1. 1.被动转运、主动转运、吸收、分布、代被动转运、主动转运、吸收、分布、代谢、排泄、首过效应、肝肠循环、一级动谢、排泄、首过效应、肝肠循环、一级动力学消除力学消除 、零级动力学消除的定义各是什、零级动力学消除的定义各是什么？么？ 2.2.生物利用度、半衰期、表观分布容积、生物利用度、半衰期、表观分布容积、清除率、稳态浓度的定义及意义各是什么清除率、稳态浓度的定义及意义各是什么？思考题思考题68高等课件 谢 谢！69高等课件