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1、泰嘉在ACS & PCI术中的应用河南科技大学第一附属医院董平栓动脉粥样硬化和血栓形成动脉粥样硬化和血栓形成: : -进行性、全身性的疾病过程进行性、全身性的疾病过程 年龄增长年龄增长年龄增长年龄增长正常正常正常正常脂纹脂纹脂纹脂纹纤维斑块纤维斑块纤维斑块纤维斑块粥样硬粥样硬粥样硬粥样硬化斑块化斑块化斑块化斑块 斑块破裂斑块破裂斑块破裂斑块破裂/ /裂裂裂裂纹和血栓形纹和血栓形纹和血栓形纹和血栓形成成成成 心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死中风中风中风中风严重的下严重的下严重的下严重的下肢缺血肢缺血肢缺血肢缺血无临床特征无临床特征无临床特征无临床特征 心血管死亡心血管死亡心血管死亡心血管死亡心绞
2、痛心绞痛心绞痛心绞痛一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作间歇性跛行间歇性跛行间歇性跛行间歇性跛行/PAD/PAD炎症炎症 粥样硬化粥样硬化血栓形成血栓形成血栓形成血栓形成ThrombusQuiescentplaquePlateletsand thrombinPlaque rupture急性冠脉综合征发病机制急性冠脉综合征发病机制凝血酶生成凝血酶生成组织因子组织因子黏附分子黏附分子血小板激活血小板激活血管壁炎症反应血管壁炎症反应PCIPCI血栓形成的主要机制血栓形成的主要机制血小板活化、聚集在动脉血栓形成血小板活化、聚集在动脉血栓形成过程中起极重要的作用过程中起极重要
3、的作用血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子ADP是体内重要的血小板激活剂之一是体内重要的血小板激活剂之一聚集的血小板聚集的血小板纤维蛋白纤维蛋白巨噬细胞巨噬细胞凝血激酶凝血激酶BLOOD FLOWl80年代年代l基础用药基础用药阿司匹林阿司匹林l2004年（国外年（国外98）l静脉制剂静脉制剂替罗非班替罗非班l2000年后年后l唯一有足够依据唯一有足够依据优于优于ASA的药物的药物l抗血小板治疗关抗血小板治疗关键药品键药品氯吡格雷氯吡格雷目前临床目前临床常用抗血小板聚集药物常用抗血小板聚集药物阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制阿司匹林阿司匹林 边 阿司匹林阿司
4、匹林是较早应用于临床的有效抗是较早应用于临床的有效抗血小板药物，血小板药物，冠心病抗栓治疗的基石。冠心病抗栓治疗的基石。它的作用机制决定了它的效果较弱它的作用机制决定了它的效果较弱较高的阿司匹林抵抗在很多实验中得到证实较高的阿司匹林抵抗在很多实验中得到证实ACSACS患者人群患者人群存在较高存在较高发生率的发生率的阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗 欧洲实验实验 100名名ACS患者服用阿司匹林患者服用阿司匹林(100-300mg/d) 治疗治疗1个月个月 阿司匹林抗性阿司匹林抗性 44.5% 治疗治疗6个月个月 阿司匹林抗性阿司匹林抗性 42.0% 血小板功能分析器（血小板功能分析器（PFA100）检
5、测到急性冠脉综合征）检测到急性冠脉综合征 患者普遍存在阿司匹林抗性患者普遍存在阿司匹林抗性1. Hospital clinic, cardiology Dept, Barcelona. Spain;2. Hospital clinic, Hemotherapy and Homostasis Service, Barcelona, Spain;3. Hospital clinic, Hormonal laboratory, Barcelona, Spain. 阿司匹林效果随着治疗时间延长阿司匹林效果随着治疗时间延长而下降而下降 罗马Pulcinellis team 研究研究 150例患者服用阿司
6、匹林后例患者服用阿司匹林后2个月、个月、6个月、个月、12个月和个月和24个月时血小板的聚集率：个月时血小板的聚集率： 2个月 38% 6个月 46% 12个月 48% 24个月 62%Journal of the American College of Cardiology, March 17, 2004. 疗疗效效减减弱弱阿司匹林抵抗伴随更差的阿司匹林抵抗伴随更差的预后后Gum P et al. J Am Coll Cardiol 2003;41(6):961-965阿司匹林抵抗患者续用阿司匹林将伴随高死亡率阿司匹林抵抗患者续用阿司匹林将伴随高死亡率匈牙利匈牙利匈牙利匈牙利Semmelwe
7、is UnivSemmelweis Univ等五个中心研究等五个中心研究等五个中心研究等五个中心研究: :921921例心血管病患者随访两年例心血管病患者随访两年例心血管病患者随访两年例心血管病患者随访两年, ,结果表明阿司匹林抵抗患者结果表明阿司匹林抵抗患者结果表明阿司匹林抵抗患者结果表明阿司匹林抵抗患者续续续续用阿司匹林将伴随用阿司匹林将伴随用阿司匹林将伴随用阿司匹林将伴随5.755.75倍倍倍倍高的死亡率高的死亡率高的死亡率高的死亡率www.ACCUMETRICS.COMwww.ACCUMETRICS.COM(Vs.(Vs.(Vs.(Vs.改用氯吡格雷或噻氯匹定组改用氯吡格雷或噻氯匹定组
8、改用氯吡格雷或噻氯匹定组改用氯吡格雷或噻氯匹定组) ) ) )ADPADP受体抑制剂受体抑制剂 噻噻氯氯匹定：副作用较大匹定：副作用较大 腹泻腹泻 皮疹皮疹 血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜 中性中性白细胞减少症白细胞减少症 通过选择性与通过选择性与通过选择性与通过选择性与ADPADP受体不可逆结合阻断血小板聚集受体不可逆结合阻断血小板聚集受体不可逆结合阻断血小板聚集受体不可逆结合阻断血小板聚集 也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、凝血酶等引起的血小板聚集也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、凝血酶等引起的血小板聚集也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、凝血酶等引起的血小板聚集也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、
9、凝血酶等引起的血小板聚集氯吡格雷（泰嘉）氯吡格雷（泰嘉）阻断阻断ADPADP受体受体 ADPADPADPADP纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原血小板血小板氯吡格雷治疗的临床试验氯吡格雷治疗的临床试验CAPRIECAPRIE急性心梗急性心梗非非ST段抬高段抬高ACSD/MI/CVAup to 1 yrD/MI/CVAup to 1 yrCREDOPCIMI后后20% 27% 9% D
10、/MI/CVAup to 3 yrsCOMMITCOMMIT (CCS-2)(CCS-2)Blocked artery 36% CVD/MI/UR: 20% 事件的高事件的高危因素危因素Mortality “Claim”7%确诊确诊AT患者患者 up to 2.5 yrs 12%1996年年2007年ESC NSTE-ACS指南对PCI患者的推荐I IIa IIb IIIAI IIa IIb IIIBA采用保守保守治疗治疗患者，应使用氯吡格雷维持剂量75mg/天 至至少持续少持续2424周周，最好持续最好持续1 1年年 置入置入BMSBMS的患者的患者，阿司匹林162325mg应至少持续1个月
11、，然后维持剂量75162mg. 氯吡格雷75mg/天应 至至少使用少使用1 1个月，最好持续个月，最好持续1 1年。年。所有置入所有置入DESDES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天应 至少持至少持续使用续使用1212个月。个月。B2007年年AHA/ACC STEMI, NSTE-ACS , PCI 指南对指南对氯吡格雷氯吡格雷的建议的建议 采用氯吡格雷预治疗的患者如果需要行采用氯吡格雷预治疗的患者如果需要行采用氯吡格雷预治疗的患者如果需要行采用氯吡格雷预治疗的患者如果需要行CABGCABG，应在手术前应在手术前应在手术前应在手术前5 5天停止氯吡格雷。天停止氯吡格雷。天停止氯吡格雷。天停止
12、氯吡格雷。 所有患者立即给予所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再负荷剂量氯吡格雷，再每天每天75mg维持剂量治疗。除非有极高出血风险，否则维持剂量治疗。除非有极高出血风险，否则应应维持使用维持使用维持使用维持使用1212个月。个月。个月。个月。泰嘉在国内的临床试验泰嘉在国内的临床试验验证泰嘉的疗效验证泰嘉的疗效探讨中国人探讨中国人长期应用的剂量长期应用的剂量泰嘉临床实验泰嘉临床实验与进口氯吡格雷对照实验（与进口氯吡格雷对照实验（head to head)生物等效性实验生物等效性实验泰嘉与波立维对泰嘉与波立维对UAP患者血小板功能的影响实验患者血小板功能的影响实验泰嘉和玻立维对泰嘉和玻
13、立维对PCI后血小板功能的影响及疗效对照后血小板功能的影响及疗效对照泰嘉在中国临床泰嘉在中国临床50mg试验试验50mg氯吡格雷应用实验氯吡格雷应用实验PCI术后氯吡格雷两种剂量的治疗效果分析术后氯吡格雷两种剂量的治疗效果分析泰嘉泰嘉50mg在在DES的应用的应用采用高效液相色谱法（采用高效液相色谱法（HPLC）测定人血浆中氯吡格雷酸）测定人血浆中氯吡格雷酸的含量的含量20位健康男性受试者位健康男性受试者,按双交叉试验设计单剂量口服受试按双交叉试验设计单剂量口服受试剂和对照剂后人体生物利用度和生物等效性剂和对照剂后人体生物利用度和生物等效性 受试片受试片 泰嘉泰嘉 对照片对照片 波立维波立维
14、生物等效性实验生物等效性实验国家临床试验基地天津医科大学总医院天津药物研究院、刘昌孝院士研究组20位受试者单次口服泰嘉和对照片（位受试者单次口服泰嘉和对照片（75mg/人）人）的平均血药浓度时间曲线图的平均血药浓度时间曲线图(C-t)实验结果实验结果 Tpeak为1.030.11hAUC 为 11393.512080.01(ng*h/ml)Cmax为 3720.22944.30(ng/ml)T1/2ke为8.373.66泰嘉的药代动力学参数均与对照剂无显著性性差异泰嘉的药代动力学参数均与对照剂无显著性性差异(P0.05)泰嘉的平均相对生物利用度泰嘉的平均相对生物利用度Fr为为101.8%，略好
15、于对照剂，略好于对照剂泰嘉与对照剂具有生物等效性泰嘉与对照剂具有生物等效性泰嘉与波立维对泰嘉与波立维对UAP患者血小板功能患者血小板功能的影响的影响山东医科大学齐鲁医院山东医科大学齐鲁医院40例例UAP患者患者10例健康者例健康者20例泰嘉例泰嘉20例波立维例波立维10例健康者例健康者目的目的 观察泰嘉和进口氯吡格雷对不稳定性心绞痛（观察泰嘉和进口氯吡格雷对不稳定性心绞痛（UAP）患者血小）患者血小 板功能的影响，比较两药抗血小板作用的优劣及安全性板功能的影响，比较两药抗血小板作用的优劣及安全性 两治疗组分别于服用氯吡格雷前、服用氯吡格雷两治疗组分别于服用氯吡格雷前、服用氯吡格雷300mg2h
16、后及服用氯吡格雷后及服用氯吡格雷75mg1次次/d 1周后抽血查血小板聚集率周后抽血查血小板聚集率及血小板活化指标及血小板活化指标泰嘉与进口氯吡格雷对泰嘉与进口氯吡格雷对UA患者血小板功能的影响患者血小板功能的影响山东大学 中华老年心脑血管病杂志,2004;6: 组别组别 血小板聚集诱导剂血小板聚集诱导剂 血小板表面活化标志血小板表面活化标志 ADP Epn Coll CD63 CD62 P TSP 泰嘉泰嘉 服药前服药前 73.915.3 45.314.9 66.217.4 8.94.1 15.15.1 4.22.9 (20例例) 服药服药2h 53.314.0 31.211.6 53.74
17、5.4 5.23.9 11.04.7 2.11.9 服药服药1w 49.913.2 32.010.9 46.014.7 5.25.0 10.95.2 2.42.0波立维波立维 服药前服药前 77.216.8 48.517.3 32.815.1 9.78.4 14.05.8 5.23.1 (20例例) 服药服药2h 60.013.3 32.412.7 45.216.1 5.35.2 10.53.6 3.02.7 服药服药1w 56.512.4 31.010.1 47.214.6 4.24.6 8.64.6 3.02.0 结论：结论：1) 泰嘉与波立维服药后泰嘉与波立维服药后2h和和1w都可明显抑
18、制血小板的聚集与激活，与服都可明显抑制血小板的聚集与激活，与服药前药前 相比，各参数均有显著性差异相比，各参数均有显著性差异( p0.05) 结论结论：泰嘉和进口氯泰嘉和进口氯吡格雷均有良好的抗血小板作用，吡格雷均有良好的抗血小板作用，两者抗血小板聚集和活化作用相似，且无明显两者抗血小板聚集和活化作用相似，且无明显的不良反应的不良反应 泰嘉和波立维对泰嘉和波立维对PCI后血小板功能的影响及疗效对照后血小板功能的影响及疗效对照河南科技大学第一附属医院河南科技大学第一附属医院450例冠心病拟例冠心病拟PCI患者患者220例健康者例健康者230例泰嘉例泰嘉220例波立维例波立维220例健康者例健康者
19、泰嘉组和波立维组分别于泰嘉组和波立维组分别于PCI前前3天开始服用氯吡格雷天开始服用氯吡格雷服药前、服药前、PCI前、术后前、术后10分钟及一周检查血小板聚集率及血小板活化指标分钟及一周检查血小板聚集率及血小板活化指标观察两组急性血栓发生情况观察两组急性血栓发生情况随机双盲前瞻性实验中华介入心脏病学杂志中华介入心脏病学杂志中华介入心脏病学杂志中华介入心脏病学杂志2006200620062006年年年年3 3 3 3月月月月实验结果数据实验结果数据实验结果实验结果泰嘉和玻立维均可有效地抑制血小板聚集，术泰嘉和玻立维均可有效地抑制血小板聚集，术后两组的血小板聚集和活化状态无统计学差异后两组的血小板
20、聚集和活化状态无统计学差异两组无急性血栓发生两组无急性血栓发生讨论讨论1 综合泰嘉国内其它临床资料和上述各实验结果综合泰嘉国内其它临床资料和上述各实验结果 泰嘉在泰嘉在生物利用度、血小板聚集生物利用度、血小板聚集抑制率、抑制率、PCI术应用等实验中皆显示与术应用等实验中皆显示与国外氯吡格雷等效国外氯吡格雷等效BleedingriskThromboticrisk防止出血和防止缺血一样重要防止出血和防止缺血一样重要2007 ESC指南指出：指南指出：出血是中风、心梗和死亡的高危险因出血是中风、心梗和死亡的高危险因素素防止防止出血和防止缺血一样重要，防止出血能显著降低出血和防止缺血一样重要，防止出血
21、能显著降低中风、心梗和死亡的危险中风、心梗和死亡的危险出血危险分层是治疗决策的一部份出血危险分层是治疗决策的一部份高或过量的抗栓药、低体重增加了出血高或过量的抗栓药、低体重增加了出血的危险的危险 OverallSTEMIUA非大出血非大出血大出血大出血*Moscucci MMoscucci M et al. et al. EurEur Heart J 2003;24:1815-23. Heart J 2003;24:1815-23. 冠脉疾病死亡率与大出血密冠脉疾病死亡率与大出血密切相关切相关* p 3 months 氯吡格雷氯吡格雷75mg 3 months 3 months 实验实验观察指
22、标观察指标 急性和亚急性血栓发生率急性和亚急性血栓发生率泰嘉泰嘉300mg+ASA氯吡格雷氯吡格雷300mg+ASA PCI PCI疗效评价疗效评价 PCI3月内是否出现心绞痛并急性亚急性血月内是否出现心绞痛并急性亚急性血栓形成栓形成 实验结果实验结果 终点终点氯吡格雷心绞痛并心绞痛并急性血栓急性血栓心绞痛并心绞痛并亚急性血栓亚急性血栓心脏事件再次心脏事件再次入院入院75mg无无无无无无50mg无无无无无无脱落：1例急性前壁心肌梗死患者术后1月自行停用全部药物，退出实验。第3月时再次发生急性前壁心肌梗死，提示氯吡格雷使用的重要性实验结果显示实验结果显示实验结果显示实验结果显示 50mg50mg
23、氯吡格雷成本氯吡格雷成本氯吡格雷成本氯吡格雷成本- -效果比优于效果比优于效果比优于效果比优于75mg75mg氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷泰嘉泰嘉50mg在在DES的应用的应用冠心病患者药物支架术后低剂量抗血小板治疗方案冠心病患者药物支架术后低剂量抗血小板治疗方案前瞻性开放标记随机对照研究前瞻性开放标记随机对照研究上海交通大学附属胸科医院上海市胸科医院方唯一等1.比较冠心病患者冠心病患者洗脱支架(DES)术后的50mg氯吡格雷和75mg氯吡格雷加阿司匹林抗血小板方案的疗效和安全性2.调查在真实条件下（无督促服药）冠心病患者药物洗脱支架(DES)术后对双重抗血小板治疗的依从性依从性，以及对预
24、后的影响。试验设计流程R R* * 泰嘉泰嘉泰嘉泰嘉75mg 30d 75mg 30d 后后后后IM: strictly stick to the regimen for 9-12 IM: strictly stick to the regimen for 9-12 months with applicable methodsmonths with applicable methodsNM: same regimen is highly NM: same regimen is highly recommended, but left to patients recommended, but l
25、eft to patients discretion to follow discretion to follow 试验设计研究终点主要终点：包括主要不良心脏事件（MACE）和脑卒中的联合终点 次要终点：MACE、脑卒中，任何原因的再血管化以及任何缺血原因的再入院 实验设计研究终点严重和轻度出血，胃肠道出血血液系统不良反应（中性粒细胞减少，血小板减少性紫癜）胃肠道不良反应（包括腹泻，腹痛和胀气） 结果结果180天随访天随访MACE or stroke 180 d1.00.98.96.94.920306090120150180Odds Ratio:1.55(95% CI, 0.27-9.06)P
26、=0.97Freedom from eventDays after procedure97.8%96.6%75IM50IMprimary endpoint 360 dFreedom from event1.00.98.96.94.920306090120150180Days after procedure75IM50IM210240270300330360.9075NM96.7%94.3%92.3%P=NS结果结果360天随访天随访结果出血不良反应出血终点出血终点结果 患者PCI术后一月将氯吡格雷改为50mg/天的低剂量方案，不会增加一年期患者死亡，心梗，卒中，任何原因的再血管化，和任何缺血原因的再入院风险。讨论讨论2 综合泰嘉国内其它临床资料和上述各实验结果综合泰嘉国内其它临床资料和上述各实验结果 中国中国ACS患者、患者、PCI术后患者长期术后患者长期服用泰嘉服用泰嘉50mg更安全、更高性价比来防更安全、更高性价比来防止缺血止缺血 事件。事件。出血事件出血事件缺血事件缺血事件血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率泰嘉泰嘉50mg 08中秋佳节之际：中秋佳节之际：节日快乐！ Thank you very much!河科大一附院河科大一附院河科大一附院河科大一附院 董平栓董平栓董平栓董平栓
