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1、从指南看肌萎缩侧索硬化 诊断和治疗要点| 12021/6/161主要内容ALS的疾病特点与诊断挑战| 2ALS的尽早诊断：重视神经电生理检查从指南看ALS的综合管理策略2021/6/162ALS是一种快速进展的致死性神经变性疾病运动神经元病是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系 统变性疾病。肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是最常见的类型。肢体症状起病ALS延髓症状起病ALS 连枷臂综合征进行性肌萎缩ALS以上下运动神经元均受累为特征1ALS快速进展，生存期通常35年2.3| 31.Rowland LP, et al.
2、N Engl J Med. 2001; 344(22):1688-700. 2.Chen L, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(10):1075-81. 3.中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.4.Kiernan MC,et al. Lancet. 2011; 377(9769) 942-55.中老年发病多见，平均发病年龄49.8岁2患者多死于呼吸衰竭并发的呼吸道感染42021/6/163ALS病因机制复杂，高达90%的ALS患者病因并不明确ALS的可能病理机制包括：谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激、线粒体功能障碍、神经
3、性 炎症、内质网应激及RNA代谢异常等。| 41.Swinnen B, et al. Nat Rev Neurol. 2014;10(11):661-70.2.Zou ZY, et al. Ann Transl Med 2016;4(2):27.2021/6/164即使是一个随机筛选的小样本患者（n=30），功能下降差异明显，说明ALS进展具有 高度异质性。ALS疾病进展高度异质，个体差异巨大| 5Swinnen B, et al. Nat Rev Neurol. 2014;10(11):661-70.2021/6/165ALS缺乏特异的生物学确诊指标 难于早期诊断ALS生物学指标尚需进一步研
4、究，仍缺乏特异的确诊指标1,2ALS候选生理学生物标志物ALS候选组织和体液生物标志物| 61.中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.2. Chen X, et al. Transl Neurodegener. 2015,30;4:17.3. 杨娟, 等.国际神经病学神经外科学杂志. 2009, 36(5):433-436. 研究表明，但ALS患者出现临床症状时，其运动神经元已丢失80%，且症状迅速加重。因此，早期识别ALS患者十分重要。3ALS候选神经影像学生物标志物2021/6/166中国ALS患者的早期诊断严重延迟28.555.4进行性肌萎缩（PMA）原发性侧索硬化（P
5、LS）国外研究：ALS诊断延迟8-15个月1研究研究时期延迟时间（月）2003-2012年北医三院数据：我国ALS患者平均诊断延迟20.2个月2n=1,624| 719.615.629.1肢体首发型延髓首发型连枷臂综合征（FAS）0.0100.050.0时间（月）1.Cellura E, et al. Clin Neurol Neurosurg. 2012;114(6):550-4.2.Chen L, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(10):1075-81.2021/6/167主要内容ALS的疾病特点与诊断挑战| 8ALS的尽早诊断：
6、重视神经电生理检查从指南看ALS的综合管理策略2021/6/168ALS诊断标准变迁19981994EIEscorial诊断标准中国ALS诊断标准2001中国ALS诊断和治疗指南| 9WFN首次提出WFN：世界神经病学联盟20121. 季滢,等.中华医学信息导报.2012,27(17):21.2. Al-Chalabi A et al. Lancet Neurol. 2016;15(11):1182-94.WFN修订Airlie House诊断标准2008Awaji会议Awaji-Shima电生理诊断标准2021/6/169最新国际诊断指南：强调临床和电生理检查的等价性诊断标准临床可能ALS临
7、床确诊ALSAirlie House Criteria 2000仅1个区域存在 UMN、LMN同时 受累体征，或至少2 个区域孤临床检查证实仅1个 区域存在UMN、LMN同时受累，或临床检查证实仅1立的UMN受累体征，个区域UMN受累且至少2个区域存在UMN、LMN同时受 累体征，且某些 UMN体征在LMN体 征的上部延髓和至少2个脊髓区域存 在UMN、LMN同时受累体 征，或至少2个脊髓区域UMN及3个脊髓区域LMN体征ALS的分级诊断：随疾病进展诊断逐渐明确实验室支持拟诊ALS临床拟诊ALS| 10删除实验室支持拟诊ALSUMN：上运动神经元，LMN：下运动神经元或某些LMN体征位电生理检
8、查证实至少 于UMN体征的上部2个区域LMN受累Awaji-Shima Criteria 2008 2立的UMN受累体征， 或某些LMN体征位 于UMN体征的上部临床或电生理检查-证实，仅1 个区域 存在UMN、LMN 受累证据，或至少2 个区域孤临床或电生理检查证 实，至少2个区域存 在UMN、LMN同时 受累的证据，且某些UMN体征在LMN体 征的上部临床或电生理检查证实， 延髓和至少2 个脊髓区域 存在UMN、LMN同时受累 的证据，或3个脊髓区域存在UMN、LMN同时受累的证据删除实验室支持 拟诊ALS1.Al-Chalabi A et al. Lancet Neurol. 2016;
9、15(11):1182-94.2.de Carvalho M, et al. Clin Neurophysiol. 2008;119(3):497-503.2021/6/16102012版中国指南与Awaji电生理标准基本一致诊断标准临床可能ALS临床拟诊ALS临床确诊ALSAwaji-Shima Criteria 2008 1临床或电生理检查证实， 仅1个区域存在UMN、LMN受累证据，或至少2 个区域孤立的UMN受累体征，或某些LMN体征位于临床或电生理检查证实，至 少2个区域存在UMN、LMN 同时受累的证据，且某些UMN体征在LMN体征的上部临床或电生理检查证实，延 髓和至少2个脊髓区
10、域存在UMN、LMN同时受累的证 据，或3 个脊髓区域存在UMN、LMN同时受累的证据ALS的分级诊断：随疾病进展诊断逐渐明确| 111. de Carvalho M, et al. Clin Neurophysiol. 2008;119(3):497-503.2. 中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.3.季滢,等.中华医学信息导报.2012,27(17):21.UMN体征的上部中国ALS诊断 和治疗指南 2012 2临床或神经电生理检查， 证实仅有1个区域存在UMN、LMN同时受累的 证据，临床或神经电生理检查，证 实在4个区域中至少有2个区 域存在UMN、LMN同时受累
11、 的证据临床或神经电生理检查，证 实在4个区域中至少有3个区 域存在UMN、LMN同时受 累的证据UMN：上运动神经元，LMN：下运动神经元或者在2或以因上区其域可仅出有现于多种疾病，中国指南UMN受累的证不据再将其作为诊断依据，从而使ALS得到更早、更准确的诊断32021/6/1611Awaji电生理标准：提高诊断敏感性，且不增加假阳性Meta分析表明，与修订的El Escorial标准相比，Awaji电生理标准提高诊断敏感性（由62.2%提高至81.1%），且未降低诊断特异性。Awaji电生理标准诊断能力更优受试者工作曲线AUC（95%CI）| 121. Costa J, et al. A
12、rch Neurol. 2012;69(11):1410-6.2021/6/1612| 13如何尽早诊断ALS？2021/6/1613警惕早期临床表现为ALS的患者| 141.Kiernan MC,et al. Lancet. 2011; 377(9769) 942-55.2.中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.3. 陈璐, 樊东升. 中华内科杂志. 2014,53(9):752-754.ALS早期临床表现多样，以进行性加重的骨骼肌无力、萎缩、肌束颤动等为主要临床 表现。25%的ALS患者以延 髓症状起病表现为吞咽困难、言语不清、舌肌萎缩及纤颤5%的ALS患者以呼 吸系统等
13、症状起病出现憋气、活动后气短等呼吸肌无力表现70%的ALS患者以肢 体症状起病主要包括肢体无力、肌肉萎缩、肌肉纤维颤动2021/6/1614重视具有ALS可疑危险因素的患者Meta分析表明铅/重金属暴露、杀虫剂暴露、有机溶剂暴露、头部外伤/损伤史及既往 遭受电击等， 显著增加ALS风险，临床应重视具有可疑危险因素的患者。54| 15Wang MD, et al. Neurotoxicology. 2016 Jul 1. pii: S0161-813X(16)30116-4.1.721.571.431.733.27-11023铅暴露杀虫剂 暴露有机溶剂既往创伤 暴露/损伤既往触电史ALS（ 险
14、风OR）2021/6/1615ALS诊断的基本条件病情进行性发展下运动神经元受累| 16中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.病史、体检或电 生理检查临床、电生理或 病理检查临床检查神经影像学、电 生理或病理检查上运动神经元受累排除其他疾病2021/6/1616ALS诊断的检查方法临床检查：是诊断的基础病史体格检查| 17中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.神经电生理检查：临床检查的延伸神经传导测定同芯针肌电图检查运动诱发电位神经影像学检查：有助于与其他疾病鉴别MRI2021/6/1617临床检查：病史病史是证实疾病进行性发展的主要依据详细询问 病史从首发
15、无力的部位开始| 18中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.追问症状发展、加重以及发展的时间 过程询问吞咽情况、呼吸功能以及有无感 觉障碍、尿便障碍等2021/6/1618临床检查：体格检查下运动神上运动神在脑干、颈段、胸段、腰骶段4个区域中寻找上、下运动神经元共同受累的证据，是 诊断ALS的基础当病史、体检中发现某些不能用ALS解释的表现时，诊断需慎重诊断要点：在同一区域，同时存在上、下运动神经元受累的体征| 19中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.肌肉无力、萎缩和 肌束颤动经元受累体征肌张力增高、腱反 射亢进、阵挛、病 理征阳性等经元受累体征通常检查舌
16、肌、面肌、咽喉 肌、颈肌、四肢不同肌群、 背肌和胸腹肌通常检查吸吮反射、咽反射、下 颏反射、掌颏反射，四肢腱反射、肌张力、Hoffmann征、下肢病 理征、腹壁反射等2021/6/1619神经电生理检查：神经传导测定| 20中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.神经传导测定当临床考虑ALS时，需进行神经电生理检查，以确认临床受累并发现临床未受累区域 的下运动神经元病变，并排除其他疾病。神经传导测定主要用来诊断或排除周围神经疾病ALS的神经传导特征运动神经传导测定：通常正常，随病情发展，也可以 有轻度减慢感觉神经传导测定：一般正常应至少测定上、下 肢各2条神经F波测定：通常正常
17、，当肌肉明显萎缩时，相应神经可见 F波出现率下降2021/6/1620运动神经传导测定有利于早期ALS的诊断2.50颈部或脊柱MRI一项回顾性研究，基于美国医疗保险理赔数据库，对延髓发病的ALS患者（n=46）的 诊断情况进行分析，结果表明，运动神经传导测定有利于ALS的早期诊断。接受不同检查方法患者的诊断延迟时间| 21Williams JR, et al. BMC Neurol. 2013 Nov 4;13:160.0.250.501.25运动神经传导测定(包括F波)运动神经传导测定(不包括F波)头颅CT平扫/增强0.03.01.02.0中位诊断延迟时间（年）2021/6/1621神经电生
18、理检查：同芯针肌电图检查下运动神经元病变的判断主要通过同芯针肌电图检查下运动神经元病变的电生理特征进行性失神经表现| 221.中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.2. 徐迎胜, 樊东升.中国神经精神疾病杂志. 2009,35(11):700-701.慢性失神经表现纤颤电位正锐波束颤电位：与纤颤电位、正锐波具有 同等临床意义（当所测肌肉同时存在 慢性失神经表现时）运动单位电位的时限增宽、波幅增高， 通常伴有多相波增多大力收缩时运动单位募集减少，波幅增 高，严重时呈单纯相发放不稳定、波形复杂的运动单位电位同芯针肌电图检查应对脑干、颈段、 胸段和腰骶段4个区 域进行测定2021/
19、6/1622肌电图的检查结果与判断电生理检查结果应该密切结合临床进行分析，避免孤立的对肌电图结果进行解释更强支持诊断ALS同一肌肉进行性 失神经慢性失神 经共存时| 23中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.并非都是ALS临床怀疑ALS，需间隔3个月进行随访复查仅仅出现1个或2 个区域的下运动 神经元损害3个或以上区域 下运动神经源性 损害2021/6/1623肌电图检查有利于早期ALS的诊断纳入100例根据修订的El Escorial标准诊断的ALS患者，其中30例病程8个月，70例病 程8个月。进行肌电图检查，评估斜方肌自发电位在ALS诊断中的作用。结果表明早 期ALS患
20、者斜方肌自发电位的比例更高，提示斜方肌肌电图有利于早期ALS的诊断。ALS患者早期出现斜方肌自发电位的比例更高100%| 24Xu YS, et al. Amyotroph Lateral Scler. 2011;12(5):345-8.70%60%40%40%20%0%80%病程8个月病程8个月患者比例（ % ）P=0.0042021/6/1624上运动神经元受累体征的识别往往十分困难| 25Swash M. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83(6):659-62. 上运动神经受累体征（如腱反射 亢进、肌张力增高等），可能因 同时存在的下运动神经元受
21、累体 征（如肌萎缩加重）所掩盖，而 难以评价。2021/6/1625运动诱发电位有助于早期发现上运动神经元病变一项前瞻性研究，通过82例疑似ALS患者与34例健康者的对比，在Awaji标准的基础上，评估经颅磁刺激（TMS）运动诱发电位，早期诊断ALS的能力。经颅磁刺激运动诱发电位是判定皮质运动神经元兴奋性的神经电生理方法皮质兴奋性异常可能是ALS的早期特征ALS患者SICI显著降低ALS患者CMCT显著延长| 26SICI：短间隔皮质内抑制 CMCT：中枢运动传导时间Geevasinga N, et al. Eur J Neurol. 2014;21(12):1451-7. 2021/6/16
22、26运动诱发电位可进一步明确ALS的诊断分级一项前瞻性研究，通过82例疑似ALS患者与34例健康者的对比，在Awaji标准的基础上，评估经颅磁刺激（TMS）运动诱发电位，早期诊断ALS的能力。结果表明88%的Awaji标准诊断为临床可能ALS的患者， Awaji标准联合TMS重新诊断为临床确诊或拟 诊ALS。Awaji标准+TMS：临床确诊或拟诊ALS| 2788%0%20%80%100%Geevasinga N, et al. Eur J Neurol. 2014;21(12):1451-7. Awaji标准：临床可能ALS40%60%明 确 分 级2021/6/1627神经影像学检查：有助
23、于鉴别诊断影像学检查不能提供确诊ALS的依据，但有助于ALS与其他疾病鉴别在ALS：MRI检查可以发现锥体束走行部位的异常信号| 28中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.神经影像学检查（MRI）某些常见疾病，如颈椎病、腰椎病等可与ALS合并存 在，需要注意鉴别排除结构性损害：例如，颅底、脑干、脊髓或椎管结 构性病变导致上和(或)下运动神经元受累时。2021/6/1628ALS的鉴别诊断：容易混淆的多种疾病疾病临床表现脊髓小脑共济失调3型突出的椎体外系及眼球运动障碍症状多系统萎缩症共济失调、自主神经功能障碍、括约肌障碍及眼球运动障碍帕金森病震颤及左旋多巴反应成人多聚糖小体病（
24、APBD）认知功能减退、远端感觉丧失及膀胱/肠功能紊乱己糖胺酶A 缺乏症小脑共济失调、认知障碍等Allgrove综合征贲门失弛缓症、跛行、肾上腺皮质功能不全等肯尼迪病轻度认知障碍、感觉障碍、内分泌功能障碍颈椎病突出症状为颈部疼痛，尤其是括约肌受累| 291. 中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.2. Ghasemi M. Iran J Neurol. 2016;15(2):85-91.肾上腺脊髓神经病血清极长链脂肪酸增加、括约肌障碍、感觉丧失遗传性痉挛性截瘫（HSP）表现为有家族史、极缓慢进展、括约肌障碍，缺乏LMN、延髓或呼吸困难的症状和体征脊髓空洞症分离性感觉障碍、进展
25、缓慢、常见于年轻患者维生素B12缺乏症突出症状为感觉异常脊髓灰质炎后遗症麻痹性脊髓灰质炎病史，且不累及UMN、进展缓慢脊髓性肌萎缩症缓慢进行性、对称性近端肌肉无力及萎缩，无额外UMN体征平山病（单肢肌萎缩）青春期起病，同芯针肌电图可见纤颤电位多灶性运动神经病肌萎缩与肌无力不平行，损害常限于多个单独的外周运动神经，血清抗GM1抗体阳性神经痛性肌萎缩明显疼痛、运动神经纤维节段性受累重症肌无力缺乏UMN受累体征及肌束震颤，肌电图检查未发现纤颤电位及肌束震颤包涵体肌炎无肌束震颤，无UMN受累体征眼咽型肌营养不良眼睑及眼外肌受累孤立性颈伸肌病损害不发展到其他区域2021/6/1629主要内容ALS的疾病
26、特点与诊治挑战| 30ALS的尽早诊断：重视神经电生理检查从指南看ALS的综合管理策略2021/6/1630ALS的治疗| 311. 中华神经科杂志. 2012,45(7):531-532.2. 季滢,等.中华医学信息导报.2012,27(17):21.尽管目前ALS的治疗仍然是一个棘手的问题，缺乏有效治愈的药物，但通过不断更新的诊断标准做到早期诊断、早期多学科综合治疗，仍 然能够延缓患者生存期，为患者带来希望。.2021/6/1631较有影响力的权威ALS临床实践指南2009年美国神经病学会（AAN）指南12012年欧洲神经科学联盟（EFNS）指南22012年中国肌萎缩侧索硬 化诊断和治疗指
27、南3| 321. Miller RG, et al. Neurology. 2009;73(15):1218-26.2. Andersen PM, et al. Eur J Neurol. 2012;19(3):360-753.中华神经内科杂志. 2012; 45(7): 531-33.2021/6/1632权威指南：强调ALS的综合管理的重要性国内外指南均强调ALS应早期治疗，尽可能延长生存期，除了使用延缓病情发展的药 物，还包括营养管理、呼吸支持等综合管理。| 332009美国（AAN）指南1,22012欧洲（EFNS）指南32012中国ALS指南4异同点ALS的综合 治疗措施药物治疗（利
28、鲁唑） 药物治疗（利鲁唑） 药物治疗（利鲁唑）均推荐利鲁唑营养管理营养管理营养管理均提倡早期干预呼吸支持呼吸支持呼吸支持多学科管理多学科综合治疗针对性的综合治疗均强调综合管理对症治疗姑息治疗-中国指南尚未纳入认知/行为障碍治疗-1. Miller RG, et al. Neurology. 2009;73(15):1218-26. 2. Miller RG, et al. Neurology. 2009;73(15):1227-33.3. Andersen PM, et al. Eur J Neurol. 2012;19(3):360-754. 中华神经内科杂志. 2012; 45(7): 5
29、31-33.2021/6/1633权威指南：一致A级推荐尽早使用利鲁唑治疗ALS4项类研究证明利鲁唑权威临床实践指南均一致A级推荐ALS患者应尽早使用利鲁唑治疗。| 342009美国（AAN）指南12012欧洲（EFNS）指南22012中国ALS指南3ALS患者确诊后应尽 早推荐利鲁唑治疗，剂 量50mg bid (A级推荐)4项循证医学 级研究证据显示利鲁唑可有效延长ALS患者生存期10 余年临床应用经 验证实利鲁唑具有良好 的安全性ALS应早期诊断，早期是唯一有效延缓ALS疾病治疗， 尽可能的延长生进展的药物， Cochrane存期。Review亦肯定此观点ALS药物 治疗的主ALS患者确
30、诊后应尽早 推荐利鲁唑治疗， 剂量 50mg bid(A级推荐)利鲁唑是目前唯一经多项临床研究证实可以 延缓病情发展的药物。要建议利鲁唑是唯一经严格临床尽 管 有 多 个 药 物 在试验验证有效的ALS药物ALS动物模型中显示一定利鲁唑是安全的，少有严 重不良反应发生疗效，但在针对ALS患者的临床研究中均未能证 实有效。1. Miller RG , et al. Neurology. 2009 Oct 13;73(15):1218-26.2. Andersen PM , et al. Eur J Neurol. 2012 Mar;19(3):360-75 3.中华神经内科杂志. 2012; 4
31、5(7): 531-33.2021/6/1634利鲁唑多重机制有效保护运动神经元，延缓病情发展利鲁唑多重作用机制主要包括：1、对抗谷氨酸兴奋性毒性 2、清除氧自由基，改善线粒体功能对抗谷氨酸兴奋性毒性机制1,2清除氧自由基，改善线粒体功能1,3| 351. 中华神经内科杂志. 2012; 45(7): 531-33.2. Bellingham MC. CNS Neurosci Ther. 2011;17(1):4-31. 3. Mu X , et al. Brain Res. 2000;870(1-2):66-72.2021/6/1635循证医学证实利鲁唑延缓ALS病情发展利鲁唑长期治 疗6个
32、月显著改1996 Lancet3利鲁唑 系统评价1996年FDA批准利鲁唑用于ALS治疗，多项研究证实利鲁唑可延缓病情进展12016 Front Aging Neurosci52012 Cochrane4利鲁唑 中国真实世界研究| 363. Lacomblez L, et al.Lancet. 1996 May 25;347(9013):1425-31. 4.Miller RG, et al.Cochrane Database Syst Rev. 2012;3:CD001447.5.Chen L, et al. Front Aging Neurosci. 2016 Oct 24;8:246.利
33、鲁唑组1年 期生存率 74%，显著优 于安慰剂组的58% (P=0.014)1. 中华神经内科杂志. 2012; 45(7): 531-33.2.Bensimon G, et al. N Engl J Med. 1994 Mar 3;330(9):585-91.利鲁唑延长患者 无气管切开生存 期，无气管切开 生存率56.8%， 显著高于安慰剂50.4%(P=0.002)综合4项RCT，1477例ALS患者 数据支持使用100mg/d剂量的 利鲁唑能够延长 平均生存期2-3 个月善ALS患者生存，校正HR 0.488 (0.320-0.746,P=0.001)1994 N Engl J Med2
34、利鲁唑 301研究利鲁唑 216研究2021/6/1636其他ALS治疗药物的临床研究 均尚未能证实有效| 37Mitsumoto H, et al. Lancet Neurol. 2014;13(11):1127-38.类别试验药物评论病毒感染Transfer factor, tilorone, indinavir理由不充分，副作用兴奋性毒性Branched-chain aminoacids, threonine, lamotrigine, gabapentin, nimodipine, dextromethorphane, topiramate, memantine, talampanel
35、, CeftriaxoneNMDA受体对运动神经元并非至 关 重 要 ； AMPA受体拮抗剂可能有副作用生长因子Cholinesterase inhibitors, octacosanor, gangliosides, thyrotropine releasing hormone, growth hormone, erythropoietin理由不充分神经营养因子CNFT, IGF-1, BDNF, GDNF, xaliprodene, GCSF无法穿过血脑屏障神经性炎症Plasma exchange, cyclosporine, total lymphoid irradiation, gla
36、tiramer acetate, cerecoxib, minocycline, NP001理由不充分*氧化应激Acetylcysteine, glutathione, selegiline, vitamin E, CoQ10, edaravone大多药物不确定能否进入神经系统细胞凋亡Pentoxyfi lline, TCH346, minocycline理由不充分*线粒体损伤Creatine, acetyl-L-carnitine, dexpramipexole, olesoxime理由不充分*遗传缺陷Phenylbutirate, valproic acid, antisense olig
37、onucleotide treatment早期（I、II期）试验正在进行自噬囊泡和过Lithium carbonate, pioglitazone理由不充分*氧化物酶体星形胶质细胞Ono-2506阴性研究，但结果未发布蛋白病Arimoclomol试验正在进行2021/6/1637小结| 38ALS是一种快速进展的致死性疾病，平均生存期限只有35年，缺乏特异的生物学确诊指标，难于早期诊断应警惕早期表现为ALS的患者，根据最新国内外诊断标准，细致的临床检查 和规范的神经电生理检查对于早期诊断具有关键性的作用权威指南均推荐早期治疗，尽早使用利鲁唑50mg bid，尽可能延长生存期2021/6/1638Thanks| 392021/6/1639 结结束束语语若有不当之处，请指正，谢谢！若有不当之处，请指正，谢谢！
