三羧酸循环的发展历程

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1、三羧酸循环的发展历程三羧酸循环的发展历程三羧酸循环的发展历程三羧酸循环的发展历程1、三羧酸循环的发现者生平简介 2、三羧酸循环的发现过程3、三羧酸循环的意义 4、三羧酸循环的应用及发展前景 n汉斯汉斯阿道夫阿道夫克雷克雷布斯布斯（Hans Adolf Krebs，1900年8月25日1981年11月22日）：医生、生物化学家。克雷布斯在代谢方面有两个重大发现：尿素循环和三羧酸循环。 克雷布斯生于下萨克森希尔德斯海姆的犹太家庭，父亲是一名耳鼻喉科的医生，1918年至1923间于哥廷根和弗莱堡学习医学，1925年获汉堡大学医学博士学位，后又赴柏林大学学习化学一年，并成为奥托海因里希瓦尔堡的助手从事

2、研究工作至1930年。 由于其犹太人身份，克雷布斯于1933年前往英国，在剑桥大学随弗雷德里克霍普金斯工作，1945年成为雪菲尔大学教授，1954年转往牛津大学担任生物化学教授并于当地退休。 1958年受封为骑士，1979年获剑桥大学荣誉博士学位。1981年逝世于牛津。总论总论n n克雷布斯教授的研究主要涉及的中间代谢的各个方面。他研究的对象之一是在肝脏合成尿素，尿酸和鸟嘌呤的合成，食品的氧化的中间阶段，对电解质的主动运输机制和细胞呼吸和磷酸腺苷的生成之间的关系。n n他的许多著作中是生物能量转换的显著的调查。另外，他与H. L.科恩伯格合作讨论了复杂的化学过程，提供生物体与高能磷酸通过所谓的

3、克雷布斯或柠檬酸循环。三羧酸循环的发现历程三羧酸循环的发现历程n n1937年,经过五年的不懈努力,克雷布斯和当时在他实验室作博士论文的约翰逊报道了震动当时生物化学界的柠檬酸循环。第一次合理而清晰地揭示了有氧氧化的途径,树立了生物新陈代谢研究的一座里程碑。为此,克雷布斯和李普曼(他发现乙酰辅酶A,彻底阐明从丙酮酸到柠檬酸的机制,同时三羧酸循环的普遍性也得到完全证实)分享了1951年诺贝尔医学和生理学奖。三羧酸循环的发现历程三羧酸循环的发现历程n n人们早在十八世纪就已注意到食物在生物体内要经过一个缓慢“燃烧”的过程氧化。但直到二十世纪三十年代,生物氧化还是一个“剪不断、理还乱”的谜团。1932

4、年后,经过众多科学家的努力,特别是德国科学家迈耶霍夫(OrorMeyerhof,1884一1951)等人的杰出贡献,搞清了生物发酵无氧氧化的具体步骤,称为糖酵解途径(EMP)n n但葡萄糖裂解成为丙酮酸后,如何彻底分解成水和二氧化碳,仍然不得而知。为了解开谜团,寻找生物氧化的中间代谢物和具休步骤,科学家们最先应用的方法是“试错法”,即把多种有机物投人到组织悬浮、液或匀浆中保温,根据氧化速率变化,确定何种有机物为代谢中间物。如果投人的某种有机物大为促进了氧化反应的速率,依据质量作用定律,该有机物就是这一反应的中间代谢物。n n用这种方法,科学家们测定了许多种有机物,发现只有少数几种有机酸如琥珀酸

5、、延胡索酸、草酰乙酸、苹果酸、柠檬酸等对氧化有促进作用。n n1935年,匈牙利生物学家圣乔奇发现,这几种有机酸不但催化促进氧化反应,它们之间还有规律地转化。其反应序列为: 琥珀酸 延胡索酸 苹果酸 草酰乙酸n n不久,两个德国科学家,马丁和努普在研究柠檬 酸的性质时,又碰巧发现,柠檬酸可以通过一系列反应转化成琥珀酸:柠檬酸 顺乌头酸 一酮戊二酸 琥珀酸n n可惜的是,他们没有把这些反应和整个生物氧化过程联系起来,只把这些有机酸看成是反应的催化剂和递氢体,没有看到它们就是氧化反应代谢物本身。n n他敏锐地感到这些人对上述有机酸转化的解释是不完备或不确切的。为了深入探讨这些有机酸与食物氧化过程的

6、联系,他又仔细研究了一个重要的反例: 丙二酸对琥珀酸转化为延胡索酸反应的阻抑作用。由于丙二酸(COOH一CH2一COOH)和琥珀酸(COOH一CH2一CH2一COOH)结构相似,因此特异地抑制琥珀酸转化为延胡索酸,造成了整个保温混合物中琥珀酸的积累,并进而中断了生物细胞中整个生物氧化过程。n n通过这样正、反两方面反应的例证,克雷布斯果断地把食物的氧化过程和从柠檬酸到草酰乙酸的一系列反应联系在一起。他设想,含有四碳的草酰乙酸分子和食物代谢中的某种三碳物结合,形成六碳的柠檬酸,然后进人上述反应序列,这样往复循环,不断氧化。按照当时已有的生化背景知识,最可能的三碳物“候选人”就是丙酮酸。n n因此

7、他设计实验,把草酰乙酸和丙酮酸在鸽胸肌悬浮液中保温,果然得到了柠檬酸以及一系列反应产物。三羧酸循环的各种名称的来源三羧酸循环的各种名称的来源 终于在1937年，克雷布斯先把这一结果写成700字的通讯寄给英国的自然杂志,以期引起讨论,不料稿件被退了回来。 但是克雷布斯知道这个发现的意义,所以又把它整理成文,命名为“柠檬酸循环”,两个月后发表在英国的酶学杂志上。它理所当然地引起了生物化学家们的极大兴趣,人们纷纷以不同材料、不同动植物进行重复实验。1941年,几位美国科学家以同位素示踪方法对柠檬酸循环进行了直接检验。虽然他们的实验结果总体上是支持环式反应的。 但是在草酰乙酸和丙酮酸合成产物上却和克雷

8、布斯有根本分歧,根据他们的分析,柠檬酸是对称性分子,由它所得到的两种。一酮戊二酸中所标记的碳原子也应是对称分布的,但实验结果相反,被标记的分子只在一种一酮戊二酸中分布。因此他们认为草酰乙酸和丙酮酸的合成产物不是对称性的柠檬酸,而是非对称的顺乌头酸或异柠檬酸。 在这种情况下,克雷布斯把柠檬酸循环改名为三羧酸循环,因为不管是异柠檬酸还是顺乌头酸都是有三个羧基的有机酸。n n1948年,立体化学家奥格斯坦通过精辟的理论分析认为,在不对称酶的“攻击”下,对称的柠檬酸也可能表现出不对称性,从而又为柠檬酸循环“恢复了名誉”。这就是柠檬酸循环和三羧酸循环两个名称的来历。n n另外，后人为了纪念和表示对克雷布

9、斯的尊重，也把这一循环称为Krebs循环。三羧酸循环的意义三羧酸循环的意义n n三羧酸循环的发现说明机体内新陈代谢是一个统三羧酸循环的发现说明机体内新陈代谢是一个统一的循环过程。糖、脂肪、蛋白质代谢过程殊途一的循环过程。糖、脂肪、蛋白质代谢过程殊途归一。同一细胞内各种代谢过程均有规律地进行，归一。同一细胞内各种代谢过程均有规律地进行，它们之间的共同中间代谢产物，如丙酮酸、乙酰它们之间的共同中间代谢产物，如丙酮酸、乙酰辅酶辅酶A A、草酰乙酸及、草酰乙酸及 一酮戊二酸等相互沟通。三一酮戊二酸等相互沟通。三羧酸循环是糖、脂肪、蛋白质（氨基酸）彻底氧羧酸循环是糖、脂肪、蛋白质（氨基酸）彻底氧化、放出

10、能量的共同途径，也是它们之间相互联化、放出能量的共同途径，也是它们之间相互联系和转化的枢纽，可以看出生物体中的各种代谢系和转化的枢纽，可以看出生物体中的各种代谢途径都是相互形成一个完整的体系，存在着密切途径都是相互形成一个完整的体系，存在着密切的联系。的联系。n n1 1、三羧酸循环是生物机体获取能量的主要方式。、三羧酸循环是生物机体获取能量的主要方式。 1 1个分子葡萄糖经个分子葡萄糖经无氧酵解无氧酵解净生成净生成2 2个分子个分子ATPATP，而，而有氧氧化有氧氧化可净生成可净生成3232个个ATPATP，其中三羧酸循环生成，其中三羧酸循环生成2424个个ATPATP。n n2 2、三羧酸

11、循环是糖，脂肪和、三羧酸循环是糖，脂肪和蛋白质蛋白质三种主要有机三种主要有机物在体内彻底氧化的共同代谢途径，三羧酸循环物在体内彻底氧化的共同代谢途径，三羧酸循环的起始物乙酰的起始物乙酰- -CoACoA，不但是糖氧化分解产物，它，不但是糖氧化分解产物，它也可来自脂肪的甘油、脂肪酸和来自蛋白质的某也可来自脂肪的甘油、脂肪酸和来自蛋白质的某些氨基酸代谢，因此三羧酸循环实际上是三种主些氨基酸代谢，因此三羧酸循环实际上是三种主要有机物在体内氧化供能的共同通路，要有机物在体内氧化供能的共同通路，估计人体估计人体内内2/32/3的有机物是通过三羧酸循环而被分解的的有机物是通过三羧酸循环而被分解的。n n

12、3 3、三羧酸循环是体内三种主要有机物互变的联络、三羧酸循环是体内三种主要有机物互变的联络机构机构 三羧酸的应用及发展前景三羧酸的应用及发展前景n n1 1、在微生物产能和发酵方面：、在微生物产能和发酵方面：TCATCA是产能最多的途径，是产能最多的途径，把有机物彻底分解，产生把有机物彻底分解，产生ATPATP和和NADHNADH，供微生物使用。供微生物使用。还有诸多中间产物可以提取还有诸多中间产物可以提取（例如：（例如：L-L-苹果酸广泛存在于苹果酸广泛存在于生物体中，是生物体三羧酸循环的成员）。生物体中，是生物体三羧酸循环的成员）。 n n2 2、在医疗方面的应用：、在医疗方面的应用：聚乳

13、酸聚乳酸(PLA)(PLA)是典型的合成可降解是典型的合成可降解聚合物聚合物之一之一, ,其代谢产物乳酸是体内三羧酸循环的中间代谢其代谢产物乳酸是体内三羧酸循环的中间代谢物物, ,且吸收和代谢机理己经明确并具有可靠的生物安全性且吸收和代谢机理己经明确并具有可靠的生物安全性, ,因此作为第一批可生物降解吸收材料已被美国因此作为第一批可生物降解吸收材料已被美国FDAFDA批准用批准用于临床于临床, ,是迄今研究最多是迄今研究最多, ,应用最广泛的可降解生物材料。应用最广泛的可降解生物材料。其强度相对较高其强度相对较高, ,模量可达模量可达4Gpa,4Gpa,故广泛地应用于制作医疗故广泛地应用于制作

14、医疗器械、骨折固定装置等器械、骨折固定装置等, ,并因具有一定的生物活性并因具有一定的生物活性, ,也曾应也曾应用于骨填充、替换材料。用于骨填充、替换材料。n n3、三羧酸循环在动物生产中的应用：酸化剂（其中包括三羧酸循环在动物生产中的应用：酸化剂（其中包括柠檬酸、苹果酸）的主要生理作用是通过酸化效应，降低柠檬酸、苹果酸）的主要生理作用是通过酸化效应，降低消化道内的消化道内的PHPH值、改善胃肠微生物、直接参与体内代谢值、改善胃肠微生物、直接参与体内代谢和抗应激等作用，使影响动物消化吸收的相关因素得以较和抗应激等作用，使影响动物消化吸收的相关因素得以较好的发挥作用所致。酸化剂在对预防仔猪腹泻有

15、良好作用好的发挥作用所致。酸化剂在对预防仔猪腹泻有良好作用的同时，对促进动物营养物质的消化吸收，提高动物的生的同时，对促进动物营养物质的消化吸收，提高动物的生产性能也有明显的促进效果，产性能也有明显的促进效果，是一种无残留、无污染，符是一种无残留、无污染，符合环保要求的饲料添加剂合环保要求的饲料添加剂。 n n4 4、三羧酸循环中的关键酶在医疗上的研究：例如、三羧酸循环中的关键酶在医疗上的研究：例如 一酮戊一酮戊二酸脱氢酶二酸脱氢酶(一一KGDHCKGDHC是三羧酸循环的关键酶是三羧酸循环的关键酶, ,也是产生也是产生活性氧家族活性氧家族(ROS)(ROS)的基本位点的基本位点, ,离体研究表明抑制离体研究表明抑制-KGDHCKGDHC酶活性导致神经元坏死。酶活性导致神经元坏死。 -KGDHC-KGDHC是位于线粒是位于线粒体基质内参与三羧酸循环的限速酶体基质内参与三羧酸循环的限速酶, ,对于维持脑组织氧化对于维持脑组织氧化还原恒定极为重要还原恒定极为重要。