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1、血管性痴呆的诊治进展血管性痴呆的诊治进展中山大学孙逸仙纪念医院中山大学孙逸仙纪念医院中山大学附属博济医院中山大学附属博济医院神经内科神经内科 沈庆煜沈庆煜 目 录血管性痴呆的诊断 12血管性痴呆的治疗血管性痴呆的治疗血管性痴呆的诊断血管性痴呆诊断的基础血管性痴呆诊断的基础痴痴呆呆的的诊诊断断是是血血管管性性痴痴呆呆诊诊断断的的基基础础：采用1994年美国精神病学会修订的精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM)痴呆诊断标准作出痴呆的诊断。 美国精神病协会美国精神病协会( () )于于19941994年把年把-修订为修订为-,-,废弃了器质性和功能性损害废弃了器质性和功能性损害的观念而采用病因学分类
2、的观念而采用病因学分类, ,-认为痴呆认为痴呆是一种不可逆性损害是一种不可逆性损害, ,但修订的但修订的-则认为则认为痴呆中部分是可逆而另一部分是不可逆的痴呆中部分是可逆而另一部分是不可逆的 。痴呆程度的确定：痴呆程度的确定：采采用用修修订订的的19751975年年等等的的简简易易精精神神状状态态检检查查( () )和和19931993年年修修订订的的临临床床痴痴呆呆分分级级表表( (),),作作出出痴痴呆呆程程度度( (轻轻、中、重中、重) )的判定。的判定。=0=0为为无无痴痴呆呆, ,=0.5=0.5为为可可疑疑痴痴呆呆, ,=1.0=1.0为为轻轻度度痴痴呆呆, ,=2.0=2.0中中
3、度度痴痴呆呆, ,=3.0=3.0为重度痴呆为重度痴呆。 APA的DSM-IV（1994）标准：客客观观证证据据表表明明确确有有短短期期或或长长期期记记忆忆损损害害。短短期期记记忆忆损损害害表表现现为为5 5分分钟钟后后不不能能回回忆忆三三件件物物品品名名称称，长长期期记记忆忆损损害害表表现现为不能回忆本人的既往经历或一些常识为不能回忆本人的既往经历或一些常识有有以以下下一一种种或或一一种种以以上上认认知知功功能能障障碍碍（1 1）抽抽象象思思维维损损害害；（2 2）判判断断力力损损害害；（3 3）其其它它皮皮质质功功能能的的障障碍碍，如如失失语语、失用、失认、结构性困难等；（失用、失认、结构
4、性困难等；（4 4）人格改变）人格改变上上述述两两类类认认知知功功能能损损害害明明显显干干扰扰社社交交、职职业业活活动动或或人人际际关关系系不只是发生在谵妄的病程不只是发生在谵妄的病程具具备备下下列列两两条条中中的的一一条条：（1 1）从从病病史史、体体检检或或实实验验室室检检查查可可找找到到证证据据，表表明明存存在在某某种种或或某某些些特特定定的的器器质质性性因因素素与与当当前前障障碍碍有有病病因因关关系系；（2 2）如如无无上上述述证证据据，而而症症状状又又不不能能用用任任何何非非器器质质性性精精神神障障碍碍来来解解释释，据据此此可可推推断断存存在在器器质质性病因性病因NINDS/AIRE
5、NNINDS/AIREN（19931993）制定）制定VD诊断标准诊断标准1.1.临床可能临床可能VDVD的诊断标准的诊断标准通通过过临临床床及及神神经经心心理理学学检检查查有有足足够够的的证证据据说说明明患患者者有有痴痴呆呆存存在在。同同时时排排除除了了由由意意识识障障碍碍、谵谵妄妄、神神经经症症、严严重重失失语语及全身疾患或脑变性病所引起的痴呆。及全身疾患或脑变性病所引起的痴呆。有有脑脑血血管管病病的的证证据据，临临床床证证实实有有脑脑血血管管病病所所引引起起的的局局部部体体症症，如如偏偏瘫瘫、中中枢枢性性面面舌舌瘫瘫、病病理理征征、构构音音障障碍碍等等。CTCT或或MRIMRI证证实实有
6、有脑脑血血管管病病的的表表现现，多多发发脑脑梗梗塞塞或或腔腔隙隙性性脑脑梗梗塞塞，重要部位单一脑梗塞（角回、丘脑、基底前脑、颞叶等）。重要部位单一脑梗塞（角回、丘脑、基底前脑、颞叶等）。上上述述两两种种损损害害有有明明显显的的因因果果关关系系：在在明明确确的的卒卒中中后后3 3个个月月内内出出现现痴痴呆呆，突突然然出出现现认认知知功功能能减减退退，或或波波动动样样、阶阶梯梯样样认认知功能损害。知功能损害。 2.2.支持可能支持可能VDVD的诊断标准的诊断标准 早期出现步态异常（小碎步、慌张步态、失用及共济早期出现步态异常（小碎步、慌张步态、失用及共济失调步态等）。失调步态等）。不能用其它原因解
7、释的多次摔倒病史。不能用其它原因解释的多次摔倒病史。早期出现尿急、尿频及其它泌尿系症状，且不能用泌早期出现尿急、尿频及其它泌尿系症状，且不能用泌尿系疾病来解释。尿系疾病来解释。假性球麻痹。假性球麻痹。人格及精神状态改变，如意志缺乏、抑郁、情感改变人格及精神状态改变，如意志缺乏、抑郁、情感改变及其它皮质下功能损害（包括精神运动迟缓和运用障碍及其它皮质下功能损害（包括精神运动迟缓和运用障碍等）。等）。 3.3.排除标准排除标准早期发现的记忆障碍呈进行性加重，同早期发现的记忆障碍呈进行性加重，同时伴有其它认功能障碍，且影像学上缺乏时伴有其它认功能障碍，且影像学上缺乏相应的病灶。相应的病灶。缺乏神经系
8、统的局灶性体症。缺乏神经系统的局灶性体症。CTCT或或MRIMRI上无脑血管病损害的表现。上无脑血管病损害的表现。4. 4. 临床疑诊标准临床疑诊标准有痴呆表现及神经系统局部体征，但脑影像学上无肯定的有痴呆表现及神经系统局部体征，但脑影像学上无肯定的脑血管病表现。脑血管病表现。痴呆和脑卒中之间缺乏明显的因果关系。痴呆和脑卒中之间缺乏明显的因果关系。隐匿起病，认知功能损害呈平台样过程，且有相应的脑血隐匿起病，认知功能损害呈平台样过程，且有相应的脑血管病的证据。管病的证据。5.5.确定确定VDVD的诊断标准的诊断标准符合临床符合临床VDVD的诊断标准。的诊断标准。脑活检或尸解病理证实有脑血管病的病
9、理改变。脑活检或尸解病理证实有脑血管病的病理改变。无病理性神经原纤维缠结及老年斑。无病理性神经原纤维缠结及老年斑。无其它病因导致痴呆的病理改变。无其它病因导致痴呆的病理改变。6.为研究方便，依据临床、影像及病理特点，为研究方便，依据临床、影像及病理特点，VDVD可分为以下几种亚型可分为以下几种亚型皮质型皮质型皮质下型皮质下型BingswangerBingswanger病型病型丘脑痴呆丘脑痴呆VDVD的鉴别诊断的鉴别诊断采采用用19751975年年缺缺血血量量表表区区别别血血管管性性痴痴呆呆( () )与与阿阿尔尔茨茨海海默默病病( () )即即老老年年性性痴痴呆呆, ,评评分分7 7分分者者为
10、为血血管管性性痴痴呆呆。5,65,6分分为为混合性痴呆混合性痴呆,4,4分为阿尔茨海默病。分为阿尔茨海默病。采用抑郁量表采用抑郁量表( (,1988) ,1988) 除外抑郁症除外抑郁症,8,8分为抑郁症。分为抑郁症。 Hachinski缺血积分（HIS）突然起病突然起病2情感脆弱情感脆弱1阶梯性恶化阶梯性恶化1高血压史高血压史1波动性病程波动性病程2卒中史卒中史2夜间意识混乱夜间意识混乱1 动脉粥样硬化动脉粥样硬化1人格相对保留人格相对保留1局限性神经系统症状局限性神经系统症状2抑郁症状抑郁症状1局限性神经系统体征局限性神经系统体征2躯体疾患躯体疾患17：血管性痴呆（：血管性痴呆（VaD），
11、），4分：分：Alzheimer痴呆的快速神经心理测试痴呆的快速神经心理测试为为了了更更快快速速地地了了解解患患者者心心理理状状态态,按按检检查查灵灵敏敏度度选选出出4个个步步骤骤:第第1步确定意识状态步确定意识状态,包括醒觉水平和注意力包括醒觉水平和注意力;第第2步是语言步是语言,命名和要求患者写一句话命名和要求患者写一句话;第第3步查近记忆步查近记忆,询问年、月、日询问年、月、日,或记检查者的姓或记检查者的姓;第第4步是视空间功能步是视空间功能,照画立体图。照画立体图。这这4步步中中任任意意一一项项不不正正常常均均需需进进一一步步检检查查,临临床床床床边边检检查查按按前前述述各各项项检检查
12、查。如如做做临临床床研研究究需需定定量量观观察察,则则需需采采用用正正规规的的智能量表。智能量表。常用的评价痴呆病人的神经心理与行为量表 1.检查认知与记忆功能检查认知与记忆功能简简易易精精神神状状态态检检查查表表(-):是是一一种种使使用用广广泛泛、操操作作简简便便的的评评价价病病人人智智能能状状态态的的量量表表,由由Folstein等等于于1975年年发发表表。此此标标准准提提供供的的量量表表为为修修订订表表,即即根根据据中中国国国国情情,删删除除了了拼拼读读英英文文词词的的内内容容。该该的的评评分分范范围围为为030分分。正正常常与与异异常常的的界界定定值值与与教教育育程程度度有有关关:
13、文文盲盲(为为受受教教育育)组组17分分,小小学学(受受教教育育年年限限6年年)组组20分分,初中或以上初中或以上(受教育年限受教育年限6年年)组组24分。分。韦氏记忆量表韦氏记忆量表()和临床记忆量表和临床记忆量表()。 Bristol神神经经心心理理学学测测验验成成套套量量表表:是是由由MMSE和和WAIS-等等在在内内的的多多个个量量表表组组合合而而成成,以以评评价价病病人人记记忆忆和和认认知知功能为主的量表。功能为主的量表。2. 2. 检查生活或社会行为能力检查生活或社会行为能力日常生活自理能力量表日常生活自理能力量表(ADL-):1969年制定年制定,开始用开始用于骨折病人的评价于骨
14、折病人的评价,现已广泛用于评价痴呆病人的功能现已广泛用于评价痴呆病人的功能状态。本表是经我国多次修订的量表状态。本表是经我国多次修订的量表,包括两方面的内包括两方面的内容。评定躯体生活自理能力有容。评定躯体生活自理能力有6项项:进食、穿衣、梳洗、进食、穿衣、梳洗、行走、洗澡和上厕所行走、洗澡和上厕所,评定工具性日常生活自理能力有评定工具性日常生活自理能力有8项项：购物、做饭菜、做家务、洗衣、服药、打电话、购物、做饭菜、做家务、洗衣、服药、打电话、自己理财和使用交通工具自己理财和使用交通工具 行为量表：行为量表：1968年由年由等制订等制订,用于评价病人的社会生活能力、日常生活自理用于评价病人的
15、社会生活能力、日常生活自理能力、个性能力、个性(情感人格情感人格)改变。通过询问患者和护理者完改变。通过询问患者和护理者完成检查。三项总和最高为成检查。三项总和最高为50分分(即最严重的痴呆患者为即最严重的痴呆患者为50分分)。3.整体的临床反映整体的临床反映 整体评价是由治疗血管性痴呆有经验的临床医生根据整体评价是由治疗血管性痴呆有经验的临床医生根据病人的状况进行的全面客观的评价。整体的量表允许病人的状况进行的全面客观的评价。整体的量表允许临床医生对病人的症状、体征有一个单一主观的综合临床医生对病人的症状、体征有一个单一主观的综合判断判断,而与由复合量表所得到的多种功能评价是相对的。而与由复
16、合量表所得到的多种功能评价是相对的。以下是用于评价整体临床反映的几种量表。以下是用于评价整体临床反映的几种量表。临床疗效总评量表临床疗效总评量表(CGI)(CGI)。临床医生接见时印象的改变临床医生接见时印象的改变(CIBIC)(CIBIC): :是一种综合性量是一种综合性量表表, ,它主要是依据医生对病人的神经心理试验评分、实它主要是依据医生对病人的神经心理试验评分、实验数据、副作用报告等综合评分得出的参数。主要反验数据、副作用报告等综合评分得出的参数。主要反映病人映病人4 4个方面的情况个方面的情况: :一般情况、认知功能、行为反一般情况、认知功能、行为反应和日常生活自理能力。评分为应和日
17、常生活自理能力。评分为1 17 7级级,1,1级表示明显级表示明显改善改善,4,4级表示没有变化级表示没有变化,7,7级表示明显加重。级表示明显加重。照料者临床疗效总评量表照料者临床疗效总评量表(C-CG/C)(C-CG/C)血管性痴呆的分类痴呆的分类血管性痴呆从以血管性痴呆从以病理学为基础病理学为基础的研究来看的研究来看, ,可以分为可以分为3 3型型第第1 1型称为型称为弥散缺血型弥散缺血型, ,并又可分为以下亚型并又可分为以下亚型: : (1) (1)范围广泛的完全或不完全梗死范围广泛的完全或不完全梗死 (2) (2)分水岭梗死分水岭梗死 (3) (3)皮质下动脉硬化性脑病皮质下动脉硬化
18、性脑病第第2 2型称为型称为多梗死型多梗死型。第第3 3型称为重型称为重要部位如海马、丘脑、额叶和角回的梗死要部位如海马、丘脑、额叶和角回的梗死 血管性痴呆以其梗死部位、动脉大小和痴呆类型可分 深部梗死：腔隙状态为小动脉病变,基底节、丘脑、内囊受累属于皮质下痴呆。宾斯旺格病为小动脉病变。皮质下白质受累也属于皮质下痴呆。浅层皮质梗死可分3种。 （1）颅内动脉阻塞,属中等动脉阻塞,累及大脑前、中、后动脉以及其分支供应区,属皮质性痴呆。 （2）颅外段动脉阻塞,如颈动脉颅外段阻塞,累及大脑前、中、后动脉分水岭供应区,也属皮质性痴呆。 （3）微动脉病变,累及浅层皮质,为皮质下痴呆。深层、浅层联合梗死为各
19、种大小动脉阻塞,累及皮质和皮质下组织,称为皮质下混合痴呆。 等等(1997)(1997)将血管性痴呆分为将血管性痴呆分为8 8型，这种分型实型，这种分型实用性很强用性很强 : :第第1 1型为型为多梗死性痴呆多梗死性痴呆; ;第第2 2型为型为重要部位引起的梗死重要部位引起的梗死; ;第第3 3型为型为多发皮质下腔隙性梗死多发皮质下腔隙性梗死; ;第第4 4型为型为宾斯旺格病痴呆宾斯旺格病痴呆; ;第第5 5型为型为第第1 1型至第型至第3 3型的混合型型的混合型; ;第第6 6型为型为脑出血性痴呆脑出血性痴呆; ;第第7 7型临床和影像学同第型临床和影像学同第3 3型型, ,但具有但具有遗传
20、因子遗传因子决定血管病决定血管病变所引起的变所引起的; ;第第8 8型为型为阿尔茨海默病和血管性痴呆的混合型阿尔茨海默病和血管性痴呆的混合型。血管性痴呆药物治疗血管性痴呆药物治疗循证医学分析循证医学分析改善脑循环的药物 尼莫地平：总体临床症状没有获得明显的改善，与安慰剂相比无显著性差异。因此无法肯定尼莫地平是一种能有效治疗VD的药物。临床试验没有严重的不良反应，口服可有部分病人感到头晕、头痛、胃肠不适，静点可出现血压下降、心率加快、静脉炎及肝功异常。 银杏叶制剂（EGB761）银杏叶的一种提取物，可以用来治疗多种认知障碍。它被用来治疗痴呆是基于一些并未对病人的认知能力和行为进行标准评价的临床对
21、照实验。8项评价EGB761治疗AD与多发梗塞痴呆的疗效的随机、双盲、安慰剂对照、多组、多中心研究的临床试验。与安慰剂相比具有较好的疗效。试验发现，EGB761与认知能力的改善有关，没有发现显著的副作用。 阿司匹林：被认为是治疗VD不可缺少的药物之一。有研究表明，在英国80的认知障碍（存在血管危险因素）的病人在服用医生开的阿司匹林。阿司匹林治疗仅对VD病人的认知能力有部分的改善，对病人的总体临床表现、行为及生存质量没有有效证据。主要的不良反应是轻度的恶心、呕吐和上腹不适。长期服用偶可导致脑出血和胃出血。 促进大脑功能的药物丙戊茶碱（PPF）：与安慰剂相比有稳定的、显著的疗效，改善认知、全面情况
22、与日常生活能力。一般3个月起效，疗效可持续1年以上，不仅能减轻痴呆的症状，还可延缓刺激相关葡萄糖代谢增高的丧失，从而减慢疾病的进展速度。但进一步的证实还需长期的试验观察。未发现严重的不良反应。氢麦角碱：41项随机、安慰剂对照、双盲、多组平行试验。,与安慰剂比较，可以提高病人的理解速度、改善全面临床状态、复合神经学量表评价评分增加。一般的治疗剂量为4毫克。研究显示随着药物剂量的增加，疗效有相应的提高。未发现严重的不良反应。 吡拉西坦：与痴呆病人的总体临床表现的改善有关，但对痴呆及认知障碍没有确切的疗效。需要进一步的研究。改善精神症状的药物血管性痴呆患者不仅有认知功能的损害,还有非认知功能的损害。
23、利培酮：利培酮是苯异恶唑的衍生物，对精神分裂症有效。近来有试验证明其能治疗痴呆的行为、心理异常。利培酮是5HT-2A和D2的受体阻滞剂。每天服用利培酮疗效与氟哌啶醇至少相当，优于安慰剂，与总体行为等级量表、攻击性行为、精神症状等方面的改善有关。进一步的临床研究证明，服用利培酮治疗1年疗效明显。出现运动迟缓的比率为是传统安定药物的十分之一，低剂量使用利培酮与氟哌啶醇相比较少出现锥体外系症状，临床耐受性较好，很少引起实验室指标、生命指征、心电图的改变。但还需进行长期的追踪。 改善胆碱系统功能的药物改善胆碱系统功能的药物在美国批准上市治疗的药物均为胆碱酯酶抑制药。现用于临床的胆碱酯酶抑制药有他克林、
24、多奈哌齐和石杉碱甲等。此类药物对痴呆病早期以及改善认知功能障碍有效。2003年的资料显示此类药物对VD有效。安理申安理申是第二个经批准的一种可逆的、相对特异性乙酰胆碱酯酶抑制剂(),它可有效选择性抑制中枢神经系统中乙酰胆碱的降解,增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度,改善患者的认知功能障碍,而很少产生外周不良反应。它较批准的第一个()有相似的疗效,但有明显的临床安全性和很好的耐受性。安理申2/,其血药浓度在服用714时即可达到峰值,以后相对平稳,在体内经肝450酶代谢,清除慢,半衰期长,约3。改善患者的生活自理能力,减轻痴呆程度。美国曾用5/安理申对患者进行了多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,
25、结果表明,服用12周即能出现显著的治疗效果,统计学分析有显著差异,临床耐受性好、安全性高,其主要临床不良反应为胆碱能兴奋性表现,可出现头晕、恶心、失眠、轻度腹泻或便秘等症状,可耐受,继续用药部分患者症状能消失,未发现肝毒不良反应及严重不良事件。中国协作组：实验证实安理申对患者的生命体征及实验室指标无影响。145例安理申服用者中7例(4 8%)出现轻度胆碱能兴奋症状,如头晕、恶心、食欲不振、轻度腹泻、便秘、疲劳、激越等不良反应。部分患者继续用药不良反应可消失,无死亡及不良事件发生。等曾应用治疗100例患者,43例(43%)出现临床不良反应,其中31例(31%)出现肝毒性作用,且19例应用了药物治
26、疗,表明安理申较的药物耐受性好,安全性高。艾斯能：效果与不良反应与安理申相似。减少氧应激和胞内钙超载的药物减少氧应激和胞内钙超载的药物自由基生成过多被视为引起退行性变和细胞死亡的关键因素,胞内钙超载是各型细胞凋亡或坏死的最后共同通路。维生素(2000 1)和司来吉兰10 1)以及艾地苯醌(,360 1)在临床上均有一定效果。减少神经毒性从理论上讲,长期服用抗神经毒药物可延缓的进程。 谷谷氨氨酸酸等等兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸引引起起的的功功能能障障碍碍谷氨酸为中枢神经系统最主要的兴奋性神经递质,它介导50%以上的中枢突触联络。激活时通道开放增加神经元对+、+、2+离子的通透性,大量离子内流。特别
27、是钙内流一方面作为第二信使,参与学习记忆的全过程;另一方面钙离子大量内流又可使神经元钙稳态失衡,产生神经毒。因此采用谷氨酸受体调节剂增强减弱了的生理功能或抑制过度的病理状态下的效应不失为治疗的理想途径。然而正是由于效应的复杂性才使得开发功能调节剂变得尤为困难。这也是市面上这类药物不常见的原因。已开发的有拮抗剂盐酸美金刚()。新近研究发现型受体激动剂能拮抗介导的兴奋毒,其机理是抑制 诱导的神经元内的合成,从而可抑制 介导的凋亡。具有调节功能的还有腺苷受体,其激动剂也将为开发此类药物提供一条途径。稳定细胞膜多种因素都可能影响细胞膜功能,如改变膜流动性或胆固醇含量。目前研究较多的细胞膜稳定剂有神经节苷脂和磷脂酸丝氨酸,巳用于临床。 促进神经营养采用静脉插管和泵入法给病人输入,虽无任何副作用,但疗效有限。目前正在研究的还有其它生长因子、组织移植和注射转基因细胞等。谢谢大家！谢谢大家！
