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1、浙医二院浙医二院 放疗科放疗科 魏启春魏启春化疗相关性呕吐的研究进展化疗相关性呕吐的研究进展C Chemotherapy-hemotherapy-I Induced nduced N Naucia and aucia and V Vomitingomitingn nCINV 相关知识ChemotherapyExperiencedPatientsRankSevereCINVNearDeath味觉改变味觉改变Sun C et al. Support Care Cancer. 2005Sun C et al. Support Care Cancer. 2005血小板减少症血小板减少症MedianVA
2、SScores症状减轻症状减轻化疗引起的恶心呕吐化疗引起的恶心呕吐1 1级级CurrentHealth脱发脱发抑郁抑郁耳毒性耳毒性体重增长体重增长性功能障碍性功能障碍记忆丧失记忆丧失便秘便秘下肢痛下肢痛疲劳疲劳FluFlu周围神经病变周围神经病变腹泻腹泻排尿困难排尿困难化疗引起的恶心呕吐化疗引起的恶心呕吐4 4级级化疗引起的恶心呕吐化疗引起的恶心呕吐6 6级级化疗引起的恶心呕吐化疗引起的恶心呕吐5 5级级死亡死亡PerfectHealth化疗引起的恶心呕吐化疗引起的恶心呕吐 2 2级级黏膜炎黏膜炎化疗引起的恶心呕吐化疗引起的恶心呕吐 3 3级级粒缺性发热粒缺性发热完全控制完全控制完全控制完全控
3、制黏膜炎黏膜炎死亡死亡中度延迟性恶心中度延迟性恶心中度延迟性恶心中度延迟性恶心急性和延迟性急性和延迟性急性和延迟性急性和延迟性CINVCINV未控未控未控未控Visualanalogscale20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由4CINV的主要病理生理学2 条关键途径， 2 种关键神经递质CINV=化疗所致恶心和呕吐化疗所致恶心和呕吐.1.HeskethPJetal.Eur J Cancer.2003;39(8):10741080.IllustrationbyKirkMoldoff.中枢途径中枢途径经P物质激活由脑中高度聚集的神经激肽 -1 (NK1) 受体介导经5-羟色胺刺激由主要位于肠内的5
4、-HT3 受体介导外周途径外周途径与呕吐相关的其它神经递质与药物 多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺 甲氧氯普胺、甲氧氯普胺、甲氧氯普胺、甲氧氯普胺、氯丙嗪、氯丙嗪、氯丙嗪、氯丙嗪、 组胺组胺组胺组胺 苯海拉明、苯海拉明、苯海拉明、苯海拉明、异丙嗪异丙嗪异丙嗪异丙嗪 乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱 阿片类物质阿片类物质阿片类物质阿片类物质、受体受体受体受体 皮质类固醇、苯二氮卓类皮质类固醇、苯二氮卓类？2004年意大利佩鲁贾会议达成共识年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立确立4个致吐风险等级先后被个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐
5、发生风险HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10- 30%MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险)90%MODERATE中度致吐风险中度致吐风险 30-90%LOW 轻度致吐风险轻度致吐风险10-30%MINIMAL 轻微致吐风险轻微致吐风险 1500 mg/m2顺铂顺铂 50 mg/m2蒽环类蒽环类环磷酰胺环磷酰胺1500 mg/m2异环磷酰胺异环磷酰胺顺铂顺铂 75 mg/m2伊立替康伊立替康紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛 (iv & 口服口服)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇吉西他
6、滨吉西他滨5-Fu多柔比星脂质体多柔比星脂质体培美曲塞培美曲塞VP-16西妥昔单抗西妥昔单抗赫赛汀赫赛汀(曲妥珠单抗曲妥珠单抗)贝伐单抗贝伐单抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼希罗达希罗达(卡培他滨卡培他滨)PRN推荐推荐(口服抗肿瘤药口服抗肿瘤药)MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天CINV类型突破性呕吐突破性
7、呕吐难治性呕吐难治性呕吐解救性止吐解救性止吐预防性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败阿霉素类阿霉素类（根据呕吐时间分类）9临床试验中报告的恶心和呕吐的定义临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1分级分级1234恶心恶心食欲缺乏，不伴有饮食习惯改变口服吸收下降，不伴有体重显著下降、 脱水或营养不良； IV 补液指征为发病24小时口服热量或液体摄入不足； IV补液、 管饲或TPN 指征为发病24小时危及生命的后果呕吐呕吐24小时发作一次24小时发作2-5次； IV补液指征为发病24小时24小时发作6次；IV 补液或TPN指征为发病24小时危及生命的后果IV=静脉内;TPN=全肠外营养.1.N
8、CI不良事件通用术语标准v3.0；2006.http:/ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.2008年11月3日访问CINVCINV的影响因素的影响因素l l药物因素药物因素l l化疗药物致吐作用的强弱化疗药物致吐作用的强弱l l药物单次剂量和用法，是否联合化疗药物单次剂量和用法，是否联合化疗l l既往化疗是否合理有效应用镇吐药既往化疗是否合理有效应用镇吐药l l非药物因素非药物因素l l年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者l l既往化疗恶心呕吐控制不良者既往化疗恶心呕吐控制不良者l l低酒精摄入量低酒精摄入量l l胃肠道手术治疗者胃
9、肠道手术治疗者七月 2410预期性预期性l发生于化疗开始前发生于化疗开始前l年轻患者更多年轻患者更多l与化疗方案无关，是条件与化疗方案无关，是条件反射所致，反射所致，l止吐药物治疗无效止吐药物治疗无效急性急性l化疗化疗24h内发生内发生l与与5-HT有关有关迟发性迟发性l发生于发生于24h后后l持续时间长达持续时间长达1-5天天l对患者生活质量影响大对患者生活质量影响大l机制不明机制不明第一、二代5-HT3受体拮抗剂的结构及其治疗CINV的地位？高选择性5-HT3受体拮抗剂上市时间 英文名英文名通用中文名（商品名）通用中文名（商品名）上市时间上市时间生产公司生产公司OndansetronOnd
10、ansetron恩丹西酮恩丹西酮 ( ( 枢复宁枢复宁) )19901990年年葛兰素史克葛兰素史克GranisetronGranisetron格拉司琼格拉司琼 ( (凯特瑞凯特瑞) )19941994年年罗氏罗氏TropisetronTropisetron托烷司琼托烷司琼 ( (呕必停呕必停) )19921992年年诺华公司诺华公司RamosetronRamosetron雷莫司琼雷莫司琼 ( (奈西雅奈西雅) )19961996年年日本山之内公司日本山之内公司AzasetronAzasetron阿扎司琼阿扎司琼 ( (苏罗同苏罗同) )19941994年年日本烟草日本烟草Dolasetron
11、Dolasetron多拉司琼多拉司琼19971997年年安万特公司安万特公司PalonosetronPalonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼2003 .7.252003 .7.25Helsinn Helsinn HealthcareHealthcare独特分子构型独特分子构型变构性拮抗剂变构性拮抗剂帕洛诺司琼帕洛诺司琼( (欧赛欧赛) )l既往的既往的“司琼司琼”模拟模拟5-HT的吲哚环；的吲哚环；l帕帕洛洛诺诺司司琼琼突突破破了了传传统统结结构构，构构建建为为非非吲吲哚哚类类三三环环骨骨架架，增增强强了了分分子子的的刚刚性性，提提高高特异性；特异性；l这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代
12、这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。受体拮抗剂不同的药理作用。第一代第一代5-HT3竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂(CompetitiveAntagonists )*分子结构分子结构5-HT3变构性拮抗剂变构性拮抗剂*（AllostericAntagonist )* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2008 August,107(2):469-4
13、78经经典典结结合合位位点点帕洛诺司琼特有新结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受体受体3D构型构型帕洛诺司琼帕洛诺司琼3D构型构型 帕帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基的基础础22%诱发诱发5-HT5-HT3 3受体内陷，受受体内陷，受体结合位点减少体结合位点减少54%54%，从，从而发挥长效拮抗作用而发挥长效拮抗作用l第一代短效第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。受体分离后受体功能立刻恢复。l半衰期半衰期9hl
14、帕洛诺司琼与与5-HT3受体结合后，产生变构受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%，l帕洛诺司琼既使与既使与5-HT3受体分离仍可长时受体分离仍可长时间抑制间抑制,从而发挥长效止吐作用。从而发挥长效止吐作用。l半衰期半衰期=40h帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷变构效应诱发受体内陷发挥长效止吐效应发挥长效止吐效应P P物质是诱发迟发性物质是诱发迟发性CINVCINV的主要因素的主要因素012345时间时间(天天)顺铂顺铂环磷酰胺环磷酰胺/卡铂卡铂呕吐强度呕吐强度阿瑞阿瑞匹坦匹坦+5-HT3RA+ +5-HT3RA+ 地塞米松地塞米松效果
15、明显优于以往治疗效果明显优于以往治疗SP(P物质): 10 g/kg; Ondansetron (O): 38 mg/kg; Granisetron (G): 840 g/kg; Palonosetron (P): 300 g/kg; Cisplatin: 5 mg/kgRojas,et al. J Pharmacol Exp Ther 2010,335(2): 362-368.帕洛诺司琼通过5-HT3受体和NK-1受体的交联作用影响动物体内P物质水平血液血液水平水平新一代5-HT3受体拮抗剂的临床优势？Patients on MEC/HEC(n = 2969)S. Y. Barbour, e
16、tc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091帕洛诺司琼帕洛诺司琼 vs vs 第一代第一代5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂（4个III期临床试验的荟萃分析）A组组:n=609帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.25mgivC组组:n=1178昂丹司琼昂丹司琼32mg/多拉司琼多拉司琼100mg/格拉司琼格拉司琼3mg(40ug/kg)B组组:n=1182帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.75mgivAnalysisofphaseIIIclinicalstudiesforpalonosetron,ondansetron,dolasetron,andgr
17、anisetroninthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.注：注：MEC:中度化疗引发的恶性呕吐中度化疗引发的恶性呕吐HEC: 重度化疗引发的恶心呕吐重度化疗引发的恶心呕吐研究背景研究背景StudyStudyN NDay 1 Day 1 地塞米松地塞米松地塞米松地塞米松MECMEC1 1欧洲欧洲欧洲欧洲IIIIII期期期期(n=570)(n=570)Palo 0.25 mgPalo 0.25 mg0%0%Palo 0.75 mgPalo 0.75 mgOnd 32 mgOnd 32 mg2 2北美北美北美北美IIIIII期期
18、期期(n=569)(n=569)Palo 0.25 mgPalo 0.25 mg5%5%Palo 0.75 mgPalo 0.75 mgDola 100 mg Dola 100 mg HECHEC3 3北美和欧洲北美和欧洲北美和欧洲北美和欧洲IIIIII期期期期 (n=673)(n=673)Palo 0.25 mg+DexPalo 0.25 mg+Dex67%67%联合联合联合联合Dex 16 mg iv Dex 16 mg iv d1d1Palo 0.75 mg+DexPalo 0.75 mg+DexOnd 32 mg+DexOnd 32 mg+Dex4 4日本日本日本日本IIIIII期期期
19、期 (n=1114)(n=1114)Palo 0.75 mg+DexPalo 0.75 mg+DexDex 16 mg iv d1;Dex 8 Dex 16 mg iv d1;Dex 8 mg iv d2-3 (mg iv d2-3 (顺铂组顺铂组顺铂组顺铂组) ) ;Dex 4 mg po bid (AC / ;Dex 4 mg po bid (AC / ECEC组组组组) )Gran 40ug/kg+DexGran 40ug/kg+Dex1.Gralla, et al. Annals of Oncology:14:2003;1570-1577；2.Eisenberg, et al. Can
20、cer 2003,98(11): 2473-2482.；3.Aapro,et al. Ann Oncol 2006,17(9): 1441-1449.；4.Saito, et al. Lancet Oncology:10:2009;115-124.Ond = 昂丹司琼; Palo = 帕洛诺司琼; Gran = 格拉司琼；Dex = 地塞米松(CR(CR率比较，率比较，无解救用药无解救用药无解救用药无解救用药) )在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论0.25mg还是还是0.75mg均较第一代均较第一代5HT3-RAs更为有效更为有效OR=0.89,P0.01
21、OR=0.81,P0.0001OR=0.81, P0.0001S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091P0.0001P50 mg/m2)引起的呕吐为引起的呕吐为1类证据，其他均为类证据，其他均为2A类证据。类证据。联合用药联合用药1类推荐类推荐高致吐化疗止吐治疗高致吐化疗止吐治疗2009年年NCCN指南给予指南给予2B级推荐级推荐2010NCCN指南给予指南给予2A级推荐级推荐2012至至2013NCCN指南给予指南给予1级优先级优先推荐推荐NCCNNCCNNCCNNCCN指南提示指南提示指南提示指南提
22、示PALPALPALPAL学术地位在逐年提高学术地位在逐年提高学术地位在逐年提高学术地位在逐年提高从从从从2B2B2B2B级推荐至级推荐至级推荐至级推荐至1 1 1 1级优先级优先级优先级优先推荐推荐推荐推荐止吐治疗止吐治疗-ASCO-ASCO指南指南1.AC方案患者推荐5-HTRA、地塞米松、阿瑞匹坦三药联合止吐，除AC方案外其他中度止吐方案患者推荐5-HT3RA与地塞米松两药联合。2.AC方案患者第2、3日推荐单用阿瑞匹坦，单用地塞米松或者单用5-HT3RA预防第2、3天呕吐2006至至2011主要区别主要区别1.中度致吐化疗方案推荐PAL第一天联合地塞米松与第2、3天单用地米。2.如果没
23、有PAL可用第一代5-HT3RA代替。3.有限的临床证据支持中度致吐化疗方案患者在使用任何5-HT3RA时联用阿瑞匹坦。5HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX+5HT3=serotoninreceptorantagonistDEX=DEXAMETHASONEAPR=APREPITANTPALO=PALONOSETRONMASCC/ESMO Antiemetic Guideline 2011 (ACUTE NAUSEA AND VOMITING)EMETIC RISK GROUPEMETIC RISK GROUPANTIEMETICSANTIEMETICSHigh+ + +
24、Anthracycline + Cyclophosphamide (AC) + + + +Moderate (other than AC) + + Low o or or r or MinimalNo routine prophylaxisNo routine prophylaxis5HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX* NOTE: If the NK1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy, palonosetronisthepreferred5-HT3receptorantagonist.D
25、RADRA=dopaminereceptorantagonist5HT3Guideline for patients receiving Guideline for patients receiving multiple-day cisplatin:multiple-day cisplatin:Patients receiving multiple-day cisplatin should receive a 5-HTPatients receiving multiple-day cisplatin should receive a 5-HT3 3 receptor receptor anta
26、gonist plus dexamethasone for acute nausea and vomiting and antagonist plus dexamethasone for acute nausea and vomiting and dexamethasone for delayed nausea and vomiting. dexamethasone for delayed nausea and vomiting. Level of confidence: Level of confidence: HighHighLevel of consensus: Level of con
27、sensus: HighHighNo guideline was felt to be appropriate for rescue antiemesis or high-dose (i.e. transplant) chemotherapy.5-HT3 receptor antagonists should be dosed day 1-5, except for palonosetron that should be dosed on days 1, 3 and 5 only.Note:MASCC/ESMOAntiemeticGuideline2011MASCC:肿瘤支持多国协作组织肿瘤支
28、持多国协作组织多日顺铂化疗止吐推荐帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松1.止若止若单药单药止若止若止吐治疗策略止吐治疗策略（缺乏（缺乏NK-1抑制剂）抑制剂）2止若止若单药单药+DEX3止若止若隔日给药隔日给药+DEX4止若止若+DEX+其他止吐药其他止吐药(胃复安胃复安/苯海拉明苯海拉明)或抗焦虑抑郁药或抗焦虑抑郁药5.仍然呕吐？仍然呕吐？考虑非化疗催吐性因素或换药考虑非化疗催吐性因素或换药部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍，脑转移电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症尿毒症其他用药包括阿片类药肿瘤或化疗等引起的胃肠麻痹帕洛诺司琼临床优势汇总帕洛诺司琼临床优势汇总l帕洛诺司琼已经被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO列入止吐标准治疗方案；l半衰期达40小时，有效期维持3-5天，是唯一预防延迟性呕吐的5-HTRA；l预防和治疗迟发性CINV效果显著优于其他同类5-HTRA ；l2009年NCCN等止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药；l可以作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐1、3、5用药
