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1、1 创伤性凝血病的认识-1大出血和凝血病（coagulopathy）在严重创伤患者中非常普遍，往往进展为合并低体温、酸中毒的“致死性三联征”，具有很高的死亡率。创伤后的凝血病表现为PT和APTT延长、PLT计数和Fbg水平降低等。创伤性凝血病的认识-2有关专家在2006年发起“针对创伤大出血的教育努力”（eductional initiative on critical bleeding in trauma,EICBT）的国际行动，以提高创伤救治人员对创伤后凝血病的认识和救治水平。长期以来，人们一直认为凝血病是在伤员入院接受大量液体复苏后才发生，并将其归因于凝血因子的丢失、消耗和稀释，以及由酸
2、中毒和低体温导致的凝血因子功能障碍。事实上，凝血病在创伤的极早期、接受大量液体治疗之前就可以发生，并且和预后密切相关。约25%创伤患者入院初已发生凝血病。ISS45的患者60%在一小时内发生。创伤性凝血病的发病率Brohi等发现24.4的伤员在到达医院时就有凝血病，他们的死亡率是那些没有凝血病者的4倍（46 vs. 10.9）。Niles等报道一家战地医院收治的347例接受输血的伤员，到达急诊室时凝血病的发生率为38，其死亡率较无凝血病者明显增高（24 vs. 4），死亡危险度为5.38。认识创伤性凝血病的临床意义 对于入院时发生凝血病的创伤患者，其ICU和总的住院时间延长，更易发生急性肺损伤
3、、急性肾损伤和多脏器功能衰竭。 凝血病在创伤早期起着非常巨大的作用，因此，尽早诊断和积极处理凝血病有助于更好地控制出血，也是降低创伤死亡率的关键。2 创伤性凝血病的病理生理与发病机制与传统的观念不同，现在认为创伤性凝血病是多种因素共同作用的结果，涉及损伤严重度、失血、凝血底物消耗、纤溶、低体温、低钙血症、酸中毒、机体对创伤及后续治疗的反应等。严重创伤的病理生理-1严重创伤 致命性三联征 1、低体温； 2、酸中毒； 3、凝血病。 三者相互作用，一旦形成恶性循环则导致死亡率升高。 严重创伤的病理生理-2大量失血 1、健康成年人含有10克纤维蛋白原和15u血小板； 2、大量失血或大血肿时1/2的纤维
4、蛋白原和1/3血小板丢失。严重创伤的病理生理-3血小板快速消耗 1、 广泛的组织损伤数以万计的微小撕裂胶原蛋白和组织因子暴露； 2、5%患者血小板计数小于10万，2%可小于5千。严重创伤的病理生理-4过度纤溶 凝血 纤溶，过度凝血必然导致过度纤溶。创伤性凝血病过程 大量血液丢失 组织间液进入血管 大量输液 血液稀释 大量库血 凝血紊乱 低体温（临床小于364小时或中心体温34） 酸中毒（pH 7.2)发病机制1 2.1 组织损伤是创伤性凝血病发生的基础创伤的直接暴力、休克、炎症反应、自由基等都可以引起内皮细胞损伤，内皮下的型胶原和TF暴露，通过与vWF、血小板及因子结合，激活凝血进程。受损的内
5、皮细胞释放t-PA增加，而PAI-1减少，纤溶酶激活，使机体的纤溶活性增强。在凝血因子减少或功能受损时，纤溶活性增强进一步导致了血凝块形成减少或不稳定，从而增加出血量和加重凝血病。发病机制2 2.2 休克是创伤早期发生凝血病的重要原因在一组208例患者的前瞻性研究中，可以观察到伤员入院时的凝血功能障碍和休克严重程度有着明显的量效关系，那些损伤程度虽然严重但没有休克者大多未表现有凝血病。在组织低灌注时，内皮细胞释放血栓调节蛋白增多，通过与凝血酶结合而抑制其功能，同时还激活蛋白C和抑制、因子的功能，导致机体抗凝活性增强。因此，可以认为组织内皮细胞损伤和休克是诱发创伤凝血病的两个关键因素。发病机制3
6、 2.3 血液稀释近年来的研究证实，伤员在接受明显的液体复苏之前就表现出凝血病，提示在创伤早期血液稀释并不是凝血病的主要原因。创伤失血可以直接丢失凝血因子，体液从细胞内和组织间隙向血管内转移、后续的大量液体复苏都导致凝血因子稀释。 发病机制4 2.4 低体温低温主要是抑制血小板的激活和聚集，这是通过影响vWF、血小板表面GP Ib/IX复合体的结合而起作用。只有在32以下的低温时，才会较明显地降低凝血因子的活性。发病机制5 2.5 酸中毒代谢性酸中毒在创伤患者中很常见，它可以抑制各种凝血因子的活性，也促进纤维蛋白原的降解。Meng等发现当pH从7.4降到7.0时，Fa的活性降低90，Fa/TF
7、复合体活性降低55，Fa/a触发的凝血酶原激活率降低70。虽然可以通过使用各种缓冲剂纠正酸中毒，但并不能单纯地治疗凝血病，提示酸中毒与凝血病之间还有着更复杂的联系。发病机制-6 2.6 炎症反应 凝血过程和炎症反应之间存在着内在的交联关系。 创伤是诱发炎症反应的一个重要因素，后者同样影响凝血的过程。 单核细胞可以表达组织因子并黏附到损伤部位的血小板上，炎症反应引发内皮细胞损伤，通过血栓调节蛋白蛋白C途径激活抗凝系统，从而影响凝血病的发生。3 早期识别和进行有效的监测早期重视高危因素的识别，特别是对损伤严重、重型颅脑损伤、休克、活动性大出血、预期会接受大量输血的伤员。行凝血、纤溶等相关指标的常规
8、监测，包括血PT、PTT、TT、纤维蛋白原、血小板计数、D二聚体、PDP等等，根据病情必要时每24 h重复检查。同时应注意体温和酸中毒的监测。凝血、纤溶相关监测指标的评价在创伤患者中，PT异常比APTT异常更常见，但APTT异常预测预后的特异性更好。实验室检查通常需要2060 min，不能及时反映活动性出血患者的真实状况。通常的凝血指标只反映凝血初始阶段的功能，并不能提供血小板功能、血栓强度、纤溶活性等信息。且这些体外试验的温度、pH值、血小板水平与体内环境不同，也不能真实反映体内的凝血功能。通常的血小板计数和纤维蛋白原检测只提供数值，并不能反映它们的功能状况。血栓弹力图（TEG）能够反映全血
9、的凝血和纤溶水平，还出现床旁使用的可靠仪器。但TEG还未能成为常规的检测项目，因为床旁检测法存在质控问题，而送往中心实验室需对血标本进行抗凝而影响结果。创伤性凝血病诊断标准 1、 实验室标准 PT 18s APTT 60s TT 15s 2、临床表现：活跃性/潜在性出血+血液制品、替代治疗过程。 British National Blood Transfusion Service American College of Pathologists 1994 年指南4 早期积极防治凝血病，提高创伤救治效果随着对创伤后凝血病认识的加深，近年来在相应的处理上也较以往更为积极和时间提前，并提出了“损伤控
10、制复苏（damage control resuscitation,DCR）”的概念。传统的“损伤控制外科（damage control surger,DCS）”理论强调：对严重创伤患者简化止血和去污染手术的操作，将患者转入ICU积极救治“致死性三联征”，在伤员内环境改善后再施行确定性手术。DCR 与 DCSDCS早期通过输注晶体液和浓缩红细胞防治休克，在输注一定数量红细胞后再补充血浆、血小板等凝血因子，对凝血病的纠正主要是在首次手术后进行。但临床上观察到这在一定程度上加重了凝血病、酸中毒和低体温。DCR的主要内容包括：允许性低血压复苏；识别和预防低体温；纠正酸中毒；早期立即纠正凝血病。DCR和
11、DCS的关键区别是将凝血病的防治提高到非常重要的位置，强调在创伤早期、实施DCS的同时就应该积极采取措施来纠治凝血病。损伤控制原则损伤控制性手术：三步走原则。 1、紧急手术目标：外科止血；积极引流；控制肠道污染；破裂大血管的分流术等。 2、重建生理状态； 3、确定性手术治疗损伤控制原则控制性复苏治疗： 1、重建“稳定”血流动力学限制性容量复苏； 2、治疗创伤性凝血病； 3、纠正酸中毒和低体温。损伤控制性复苏焦点：致命性“三联征” 和创伤性凝血病的早期存在。目标：控制由凝血病引起的失血 多用血制品 晶体液限量 纠正酸中毒 防止低体温严重创伤的治疗理念变化 过去： 1、就地抢救； 2、根治性手术；
12、 3、完全性复苏。 现在： 1、及时转运； 2、损伤控制性手术； 损伤控制原则。 3、限制性容量复苏。(1)积极处理原发创伤，控制活动性出血避免继续失血而加重休克、酸中毒和血液稀释。要积极采取各种辅助检查手段，按照标准的创伤评估方案，尽快确定出血部位。对外出血可使用局部加压包扎、填塞压迫、使用止血带、必要时结扎血管等方法止血。活动性内出血应尽快行血管介入或手术止血，切不可一味地为等待血流动力学稳定而丧失手术机会。实施DCS策略，以最简单的方法在最短时间内实现止血和去污染。在严重创伤大出血的急性期，尽快有效地止血是关键。此时必须打破常规思维，对危及生命的在出血应当机立断地采取一些极端的措施，如对
13、颅底出血进行填塞、钳夹主动脉等，以实现止血的目的，才有可能挽救伤员的生命。(2)实施恰当的休克复苏措施休克是创伤性凝血病发生的关键诱因，要及时纠正。对于活动性出血，在实施确定性手术止血之前进行“允许性低血压”的液体复苏，可明显减少失血量和并发症，提高救治成功率。对于合并颅脑和脊髓损伤、缺血性心脏病、伤后时间过长者应该除外。在液体的选择上，为防止高氯性酸中毒，宜使用氯离子浓度接近生理水平的乳酸林格氏液，避免使用高氯的生理盐水和林格氏液，以减少凝血病程度和出血量。人工胶体会加重凝血病，其可能的机制包括降低vWF和因子水平、抑制血小板功能、干扰纤维蛋白原作用等。高渗盐水是休克液体复苏中比较理想的选择
14、，但也有部分研究提示它会抑制凝血功能、增加出血量。在确切手术止血后，要积极纠正隐匿性休克，防治组织低灌注和酸中毒。等渗晶体液 优点 缺点 扩容 稀释凝血因子 提升血压 加重凝血病 缓解血管收缩 失血量增加 结论:限量输入预期量减少50%； 主要用以稀释药物； 更换药物间隙 充盈管道。等渗晶体液 严重创伤 大量失血 失血增加 大量晶体液复苏 血液稀释 加重凝血病(3)注意体温监测，防治低体温从现场复苏开始就给予高度关注，其中控制和减少出血是关键。还要去除患者身上潮湿的衣物，减少非损伤部位的暴露，使用毛毯、加热毯或睡袋包裹伤员，转运的交通工具、急诊室、手术室和ICU室内保温，液体或血液制品使用前进
15、行加热，使用简易输液加热器，也有专门的动静脉转流体外加温装置可实现快速复温。美军在伊拉克战场上使用这些标准预防措施后取得理想效果，伤员到达战地医院时低体温的发生率从7降至不到1。(4)早期积极补充凝血底物对于创伤大出血的患者应该尽早输入血浆，在输首剂红细胞的同时就给予。血浆与红细胞输注的比例达到11时对改善患者预后有好处。增加纤维蛋白原和红细胞的比例同样可以明显改善预后。Holcomb等回顾了16家级创伤中心收治的467例接受大量输血伤员的资料，以111的比例输注血浆、血小板、红细胞对预后有利。与成分输血相比，新鲜全血含有更多的凝血因子、血小板、红细胞，能更有效地纠正贫血和改善凝血功能。大剂量
16、输血定义：24小时内接受输血的量10U全血（1U=400ml）。美国外科学会1997年创伤生命指南3或4小时内进行输注血液替代治疗量达到患者的总血容量的50以上；以色列or美国成年患者24小时内输注40单位以上血液制剂；成年患者失血速度在150ml/min以上者。 大剂量输血弊端 因凝血因子和血小板的消耗、稀释性减少出现止血障碍或低凝状态； 因大量输注库存全血中的血浆成分出现枸橼酸中毒、低血钙、高血钾、高血氨、代谢性酸中毒等； 因快速大量输入未复温处理的冷库存血出现低温状态； 输入大量微聚体导致肺功能损伤或发生ARDS； 不同供者血浆中的血型抗体作用于其它供者红细胞导致的红细胞溶血； 发生非溶
17、血性发热反应、血浆蛋白过敏反应、心功能衰竭、非心源性水肿、急性肺损伤等其他不良反应。 大剂量输血方案(Massive Transfusion Protocol / MTP)由于MT的不可避免和替代，为防止MT时的副作用，统一的MTP制定势在必行。MTP制定的前提是在于输血治疗的目标的确定，但目前仍未有明确的指南提出。输血的目标应以患者的具体情况、所要达到的目的以及现有的条件综合考虑。临床上包含了Hb、PLT、FIB、凝血功能纠正等多方面考虑。 有心肺疾患或低氧血症的病人，输血指征定在100g/L；无心肺疾患的年轻病人,Hb在80100g/L可以耐受手术，出血病人的Hb不宜提得太高。血小板510
18、9/L，紧急输（易发生颅内出血);血小板20 109/L，有发热或感染要输；侵入性检查或腹部手术应将血小板提升至50109/L（骨髓穿刺例外）；关键部位的手术（如脑、内眼等）应将血小板提升至100109/L。FIB低于0.8-1.0g/L即可影响PT和APTT，临床上使用冷沉淀补充。目前多数指南以1.0g/L为FIB最低界限，但临床上低FIB的低水平效应已很难逆转。 seminars in hematology,2006,43:S59-63输血指针MTP的实施由于大剂量输血和晶体液复苏多造成的稀释性凝血病以及创伤本身的创伤性凝血病均要求恰当的补充血液成分；目前尚无统一的MTP实施方案。MTP1
19、 15U红细胞 12U血浆（新鲜或者普通） 2U血小板 机采 the clotting cocktail 10U冷沉淀 -university of south californiaMTP2 1U红细胞 1U血浆（新鲜或者普通） 1:1:1 1U血小板 手工 另一方面，当FIB1g/L时给予冷沉淀10U. 若无检测则按10:8:8:10 比例给予上述成分。 -澳大利亚 新南威尔士大学MTP3 6U红细胞 4U血浆新鲜 1U血小板 机采 6U RBC后根据情况提供冷沉淀。 常规治疗为给予10U RBC:8U PLT:10U冷沉淀后再补充重组人凝血因子0.1mg/kg。 Liverpool Hos
20、pital AustraliaMTP46u 输血后，启动大量输血机制，但在超过10 u PRBC后，即以PRBC, FFP, Platelet 1:1:1的比率输血。Massive transfuson practice around the globe and a suggestion for common massive transfusion protocol. J.tauma injury, infection and critical care. 2006; 60: 5916. (5)早期恰当使用各种止血药物基因重组的因子（rFa）是一个很有前景的药物。 Boffard等的一项前瞻性
21、研究发现，rFa能减少钝性伤员红细胞的输注量，但对穿透伤患者及死亡率的影响没有统计学意义。关于抗纤溶药物在创伤患者中应用，目前有一项全球的多中心研究正在进行中，其结果值得期待。Desmopressin是合成的精氨酸加压素类似物，可促进内皮细胞释放vWF，增加血小板表面糖蛋白受体数量和血液中因子浓度，但还没有在创伤患者中应用的报道。(6)警惕继发的高凝状态和血栓形成警惕创伤急性期凝血病后继发的高凝状态和血栓形成。早期的一项研究发现，入院时存在凝血病是创伤患者发生静脉血栓的独立预测因子，因而必须高度关注此类患者后期并发静脉血栓和肺栓塞的危险。小结（一） 严重创伤-出血性休克-创伤性凝血病 即刻损伤性控制复苏-从急诊开始 最初24小时内1040U 血液制品 限制晶体液入量, 至少预减少50% 严重创伤复苏 创伤性凝血病 20年来重大进展。小结（二）MTP可以有效提高抢救的成功率和减少医疗费用；目前全球尚无统一的指南，而且各种成分比例也在变动中；rFa在控制危重症出血，预防和降低MOF的发生中有明显的作用；MT时对由MT引起的低体温、酸中毒以及电解质等紊乱应有足够的重视。
