医学专题：仿制药申请原料药杂质研究指导原则

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1、药物杂质质控方法与质量标准研究药物杂质质控方法与药物杂质质控方法与质量标准的研究质量标准的研究20112011年年2 2月月1一、药物标准研究的几个重要指导原则一、药物标准研究的几个重要指导原则二、化学药物中杂质控制及测定方法二、化学药物中杂质控制及测定方法三、药物杂质研究的基本思路三、药物杂质研究的基本思路主要内容主要内容2一、药物标准研究的几个重要指导原则一、药物标准研究的几个重要指导原则药品杂质分析指导原则药品杂质分析指导原则 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则原料药与药物制剂稳定性试验指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则CHP2010年版二部附录年版

2、二部附录XIX CCHP2010年版二部附录年版二部附录XIX FCHP2010年版二部附录年版二部附录XIX AICHICH： 新原料药的杂质研究指导原则（简称新原料药的杂质研究指导原则（简称 Q3A(R)Q3A(R)）、新制剂的）、新制剂的杂质研究指导原则（简称杂质研究指导原则（简称 Q3B(R) Q3B(R) ）FDAFDA：仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿） SFDASFDA： 化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 3SFDASFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则：化学药物杂质研究的技术指导原则 药物标准研

3、究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则特点和指导思想：特点和指导思想： 为杂质研究提供基本的思路和和方法，而不是为杂质研究提供基本的思路和和方法，而不是对杂质研究作出硬性的机械要求。对杂质研究作出硬性的机械要求。 具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法学具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法学要求尽量与国际发达国家和组织的指导原则一致。要求尽量与国际发达国家和组织的指导原则一致。 不完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药品不完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药品的安全与质量可控前提下，以我国药品研发的实的安全与质量可控前提下，以我国药品研发的实际情况为本指导原则制订的基础。际情况为本

4、指导原则制订的基础。4SFDASFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则：化学药物杂质研究的技术指导原则 药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则内容设置及考虑：内容设置及考虑：总体考虑：以总体考虑：以“创新药创新药”和和“仿制药仿制药”为切入点，为切入点，阐明杂质研究基本的思路和和方法，其它类型注阐明杂质研究基本的思路和和方法，其它类型注册现象，依据创新程度和能否获取对照药物，参册现象，依据创新程度和能否获取对照药物，参考上述研发思路。考上述研发思路。内容设置：明确杂质的含义和分类；提供杂质研内容设置：明确杂质的含义和分类；提供杂质研究方法的规范思路；如何有效控制杂质方法选

5、究方法的规范思路；如何有效控制杂质方法选择和限度确定、优化制备工艺、确定有效期等。择和限度确定、优化制备工艺、确定有效期等。5杂质的合理控制杂质的合理控制A.A.质控限度的考虑质控限度的考虑ICH Q3A(R)ICH Q3A(R)中推荐的中推荐的“质控限质控限度度”是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。合理性依据。某些情况下，某些情况下，“质控限度质控限度”可调高或降低。比如，可调高或降低。比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就当有证据表明某药物中的杂

6、质与副作用相关，就很有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安很有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。FDAFDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素考虑申请者对杂质限度的调整。考虑申请者对杂质限度的调整。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则6药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则7杂质的合理控制杂质的合理控制B.B.杂质限度杂质限度的研究方法的研究方法 如果杂质水平超过如果杂质水平超过了了ICH Q3A(R)ICH Q3

7、A(R)中中推荐推荐的的“质质控控限度限度”，可可参考决策参考决策树树来制订杂质的合理限来制订杂质的合理限度度。杂质限度杂质限度研究应研究应考虑诸多因素考虑诸多因素，包括患者人群包括患者人群、每日每日剂量剂量、给药、给药途径途径和用药和用药持续时间持续时间等。等。杂质限度杂质限度研究研究可以可以用用含有含有拟拟控制杂质控制杂质的的原料原料药，药，也可直接用也可直接用分离出来分离出来的的杂质进行杂质进行。杂质限度杂质限度研究研究可以采用下面可以采用下面三种方法三种方法: :药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则8杂质的合理控制杂质的合理控制第一第一，对比分析对比分析法法 仿

8、制仿制药药（ANDAANDA）中中原料原料药的药的杂质杂质可可采用相同采用相同的的分析分析方方法（如法（如HPLCHPLC研究方法），与研究方法），与FDAFDA已已批准批准的同的同品种进行品种进行对比对比研究。研究。一般情况一般情况下，已下，已批准批准同同品种品种应应选择选择参比参比产产品品（RLDRLD）。）。如果如果无法无法获得获得RLDRLD药物药物，也可与，也可与具有相同具有相同给药给药途径途径的的药物进行对比药物进行对比研究（如研究（如片剂片剂与与胶囊比较胶囊比较）。）。建议用具建议用具有可比性的有可比性的样品样品（如（如样品样品的留样的留样时间时间要要一致一致）进行稳定性进行稳定

9、性研究，以研究，以获得获得有有意义意义的的杂质对比杂质对比研究结果。研究结果。如果原料如果原料药药杂质水平杂质水平与与FDAFDA已已批准批准的同的同品种品种的的杂质水杂质水平相当平相当，那么可以认为那么可以认为该该杂质得到合理控制杂质得到合理控制。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则9杂质的合理控制杂质的合理控制第二第二，科学科学文献和文献和主要代谢主要代谢物法物法如果如果已已定性杂质定性杂质的的水平得到科学水平得到科学文献的文献的充分论证充分论证，那么那么该该杂质杂质的的限度限度就就无需进一步论证无需进一步论证。如果如果某某杂质本身也是原料杂质本身也是原料药在药在体

10、内体内的的主要代谢主要代谢物，物，通常通常也也认为认为该该杂质杂质已已得到合理控制得到合理控制。第三第三，遗传遗传毒性研究法毒性研究法考虑考虑到到遗传遗传毒性毒性试验试验既既费时费时间又间又代价代价不菲，此法不菲，此法一一般般是在前是在前两种两种方法都无法对方法都无法对杂质合理杂质合理研究研究论证论证才才采采取取的方法。的方法。这项研究这项研究可以采用可以采用含拟含拟控制杂质控制杂质的的制剂制剂或或原料原料药，药，也也可以使用分离得到可以使用分离得到的的杂质杂质直接直接进行进行研究研究。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则10杂质的合理控制杂质的合理控制杂质合理控制杂质

11、合理控制的的基本原则就是考虑基本原则就是考虑其其安全因素安全因素。如如果满足以下一点果满足以下一点或几点或几点要求要求，某，某杂质基本杂质基本可可认为得认为得到合理控制到合理控制：-当当实测水平实测水平和拟和拟接受接受的的杂质标准杂质标准没有没有超过超过FDAFDA已批已批同类药品同类药品的的杂质水平杂质水平-当当杂质本身就是原料杂质本身就是原料药的药的主要代谢主要代谢物物-当当实测水平实测水平和拟和拟接受接受的的杂质标准得到科学杂质标准得到科学文献的文献的充分论证充分论证-当当实测水平实测水平和拟和拟接受接受的的杂质标准杂质标准未未超过体内遗传超过体内遗传毒性研究的毒性研究的杂质水平杂质水平

12、药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则11FDA:FDA:对非专利药杂质研究考虑要素对非专利药杂质研究考虑要素从科学的角度透视从科学的角度透视ANDAsANDAs申请时原料药以及药申请时原料药以及药物制剂的杂质。并在物制剂的杂质。并在ANDAsANDAs申请时，为原料药申请时，为原料药以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂杂质标准的建立提供帮助。杂质标准的建立提供帮助。非专利药物应按照参比产品目录（非专利药物应按照参比产品目录（RLDRLD）设计，）设计，并与

13、创新药物或者被并与创新药物或者被FDAFDA批准的首家制剂治疗批准的首家制剂治疗等效。等效。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则12原料药原料药生产工艺变化生产工艺变化在原料药（在原料药（APIAPI）研发以及放大过程中，合成）研发以及放大过程中，合成路线、起始原料和或中间体等均可能发生路线、起始原料和或中间体等均可能发生复杂的变化，由此影响了杂质谱。复杂的变化，由此影响了杂质谱。如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中不存在的新杂质。不存在的新杂质。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则13制剂制剂处方前研究：

14、评估活性成分、辅料，生产过程以及处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及保存条件间的相容性保存条件间的相容性考察不相容性考察不相容性-二元法二元法确认降解途径：文献调研结构类似化合物或者强制确认降解途径：文献调研结构类似化合物或者强制降解进行研究降解进行研究研发过程：考察工艺过程中热、光、氧化、湿，以研发过程：考察工艺过程中热、光、氧化、湿，以及包装的影响及包装的影响研究方法：稳定性研究，化学开发研究，常规批次研究方法：稳定性研究，化学开发研究，常规批次分析等。分析等。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则14研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产研究对象：合成

15、过程中和降解途径引入的潜在副产物，以预测原料药中可能产生的杂质物，以预测原料药中可能产生的杂质原料药质量标准是否纳入某个杂质原料药质量标准是否纳入某个杂质, ,考虑：考虑：-药物开发过程中各批次产品杂质谱药物开发过程中各批次产品杂质谱-用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱质量标准杂质目录应包括：质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质结构可能已知，也可是未知已知特定杂质结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质含量超过鉴定限度的特定未知杂质对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立过程中所用的方法

16、以及所作的假设。使用恰当的定过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定性分析描述方法性分析描述方法（如：未定性杂质（如：未定性杂质A A，结构未明确，相对保留时间，结构未明确，相对保留时间0.90.9）制剂制剂药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则15制剂杂质可接受的标准制剂杂质可接受的标准i.i.对比分析研究对比分析研究 RLD RLD，或者含有相同原料药，以及相同给，或者含有相同原料药，以及相同给药途径和特征的不同药物制剂（如片剂对胶药途径和特征的不同药物制剂（如片剂对胶囊）进行研究囊）进行研究ii.ii.科学文献以及主要代谢物质科学文献以及主要代谢物质 药典，其他

17、文献药典，其他文献 如果杂质为主要代谢产物，通常认为可得如果杂质为主要代谢产物，通常认为可得到控制。到控制。iii.iii.毒性研究毒性研究药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则16制剂杂质可接受的标准制剂杂质可接受的标准原料原料药中药中杂质杂质可可接受限度接受限度不应不应高于高于质控质控水平水平。v该该杂质如果纳入杂质如果纳入USPUSP，限度限度不应不应高于药典限度高于药典限度。v如果杂质实测水平超过如果杂质实测水平超过USPUSP限值，需限值，需证实合理性证实合理性。 合理性得到证实合理性得到证实，可以申请修订可以申请修订该该杂质杂质的的限度限度。 如果如果某某原料

18、原料药药杂质杂质的的限度限度未未纳入纳入USPUSP，而该，而该杂质杂质能能通过通过与与FDAFDA批准上市批准上市的人用的人用药物制剂进行比较得到确认药物制剂进行比较得到确认，则，则重点在重点在于于需使该需使该杂质限度杂质限度与已与已批准批准人用人用药物制剂实际观测药物制剂实际观测水水 平平保保持一致持一致。v在某在某情况情况下，下，杂质限度可能需要低于控制限度杂质限度可能需要低于控制限度：如如代谢杂质代谢杂质的的含量过高含量过高，可能严重影响其他一些质量属性可能严重影响其他一些质量属性，如如药效药效；在此情况在此情况下，下，需要需要将将杂质杂质可可接受限度接受限度调低至调低至控制控制限度以

19、下限度以下。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则17非药典收载原料药以及药物制剂案例研究非药典收载原料药以及药物制剂案例研究ANDAANDA申请人需要提供潜在杂质的摘要，包括结构申请人需要提供潜在杂质的摘要，包括结构（如果已知），并解释其来源是降解产物和（如果已知），并解释其来源是降解产物和/ /或与或与工艺相关。工艺相关。鼓励提供杂质预计限度的支持性数据以及鼓励提供杂质预计限度的支持性数据以及合理性证合理性证明明。通常包括：。通常包括：1)1)对待上市非专利药物的批分析对待上市非专利药物的批分析2)2)基于基于RLDRLD分析和分析和/ /或文献信息的质控数据或文献信

20、息的质控数据3)3)基于最大日剂量的适用鉴定限度和控制限度基于最大日剂量的适用鉴定限度和控制限度4)4)对于制剂，杂质是否为降解产物对于制剂，杂质是否为降解产物药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则18几个重要考虑要点非药典收载制剂几个重要考虑要点非药典收载制剂u非专利产品限度与非专利产品限度与RLDRLD杂质实际水平相当或更严格。杂质实际水平相当或更严格。u如果未知杂质在如果未知杂质在RLDRLD中存在（如：杂质中存在（如：杂质F F，相对保留，相对保留时间时间2.552.55），并且提供了结构比较的充分证据（如通），并且提供了结构比较的充分证据（如通过相同的保留时间、

21、过相同的保留时间、MSMS，UVUV光谱等），该理论也可以光谱等），该理论也可以延伸至未知结构的特定杂质。延伸至未知结构的特定杂质。u某些情况下，已知杂质限度可超出原研药物的实际某些情况下，已知杂质限度可超出原研药物的实际检测水平。特别是当已经有充分的质控数据时，例如检测水平。特别是当已经有充分的质控数据时，例如杂质是活性代谢产物（杂质杂质是活性代谢产物（杂质A A）。）。u如果未能提供充分的质控数据，预期的限度通常不如果未能提供充分的质控数据，预期的限度通常不应超过控制限度。应超过控制限度。u对于药物制剂，仅需要对潜在的降解产物进行监控，对于药物制剂，仅需要对潜在的降解产物进行监控，而无需对

22、原料药工艺杂质进行监控。而无需对原料药工艺杂质进行监控。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则19几个重要考虑要点非药典收载制剂几个重要考虑要点非药典收载制剂u与未纳入药典品种类似，需提供潜在杂质的摘要。与未纳入药典品种类似，需提供潜在杂质的摘要。u可参照可参照USPUSP限度制定预期杂质限度，无需对限度制定预期杂质限度，无需对RLDRLD作作进一步分析。进一步分析。u需强调指出，如果某些特定杂质（如需强调指出，如果某些特定杂质（如RC1RC1）未能）未能被被USPUSP药物专论明确鉴别，必须通过其他方法证实药物专论明确鉴别，必须通过其他方法证实其限度。其限度。u需证明分

23、析方法的有效性和适用性。需证明分析方法的有效性和适用性。 虽然虽然USPUSP提供了某药物杂质监测的分析方法，仍需证实提供了某药物杂质监测的分析方法，仍需证实其适用性。在某些情况下，如果方法学研究显示该法并其适用性。在某些情况下，如果方法学研究显示该法并不合不合 适（如，缺少专属性），开发可接受的替代分析适（如，缺少专属性），开发可接受的替代分析方法以监方法以监 测原料药和药物制剂中的杂质。测原料药和药物制剂中的杂质。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则20二、化学药物中杂质控制及测定方法二、化学药物中杂质控制及测定方法1.1.杂质控制的方法杂质控制的方法2.2.杂质对

24、照品的使用杂质对照品的使用3.3.药品质量标准中杂质的命名药品质量标准中杂质的命名4.4.复方制剂杂质控制复方制剂杂质控制21化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法1.1.杂质控制的方法杂质控制的方法杂质的分类杂质的分类杂质的检测方法杂质的检测方法杂质限度的确定杂质限度的确定22杂质的分类杂质的分类化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法l无机杂质无机杂质l残留溶剂残留溶剂l有机杂质有机杂质v正常情况下不应存在的物质（不属于杂质）：正常情况下不应存在的物质（不属于杂质）： 外源性污染物（如灰尘等）外源性污染物（如灰尘等） 交叉污染物（清洁）交叉污染物（清洁）

25、清洁剂清洁剂 人为差错混入人为差错混入 人为加入人为加入23杂质的检测方法杂质的检测方法化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法 一般的物理或化学方法一般的物理或化学方法 光谱法（光谱法（IR-晶型，核磁晶型，核磁-异构体）异构体） 生物鉴定法生物鉴定法 色谱法色谱法专属、灵敏、准确、简捷专属、灵敏、准确、简捷挥发性差异、颜色差异、溶解性差异、酸挥发性差异、颜色差异、溶解性差异、酸碱性差异、与某试剂反应的差异、氧化还碱性差异、与某试剂反应的差异、氧化还原性差异原性差异24杂质的检测方法杂质的检测方法化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法 由于各种分析方法均具有

26、一定的局限性，因此由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证间的相互验证 HPLC HPLC与与TLCTLC-HPLCHPLC与与CECE的互相补充，的互相补充，-反相反相HPLCHPLC系统与正相系统与正相HPLCHPLC系统系统-HPLCHPLC不同检测器结果的相互验证不同检测器结果的相互验证 单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。25杂质的定量方法杂质的定量方法 HPLC法法H

27、PLCHPLC：专属、灵敏、准确、简捷：专属、灵敏、准确、简捷 峰面积归一法峰面积归一法-简便、快捷、重现（可产简便、快捷、重现（可产生较大误差）生较大误差） 不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法-可用可用于未知杂质（有一定误差）于未知杂质（有一定误差） 加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法-定量准定量准确（已知杂质，定位）确（已知杂质，定位） 杂质对照法杂质对照法-定位、定量准确（已知杂质，定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品）需用杂质对照品）化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法26化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质

28、控制及测定方法杂质限度的确定杂质限度的确定 完全除去杂质既不可能也没必要，而是控完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全、合理的范围内，这个允许的范围制在安全、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度就是杂质限度 通过系统、全面的研究，最终确定杂质限通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：度的基本原则是： 尽可能的低尽可能的低 行得通的低行得通的低27化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法杂质限度的确定杂质限度的确定l考虑的基本因素：考虑的基本因素： 杂质的特性（毒性、生物活性）杂质的特性（毒性、生物活性） 安全性实验和临床研究用样品的杂质情安全性实验和临床研

29、究用样品的杂质情况及其表现况及其表现 药品本身的稳定性药品本身的稳定性 适当考虑大生产的可行性及批间的正常适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（波动（GMPGMP控制）控制） 检测方法的重现性检测方法的重现性28化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法杂质限度的确定杂质限度的确定l考虑的基本因素：考虑的基本因素： 杂质的特性（毒性、生物活性）杂质的特性（毒性、生物活性） 安全性实验和临床研究用样品的杂质情安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现况及其表现 药品本身的稳定性药品本身的稳定性 适当考虑大生产的可行性及批间的正常适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（波动（GM

30、PGMP控制）控制） 检测方法的重现性检测方法的重现性29化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法杂质限度的确定杂质限度的确定仿制已有国家标准的药品仿制已有国家标准的药品 在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与杂质的种类与含量，与“在研产品在研产品”进行全面的质量对比进行全面的质量对比 如果杂质谱一致，根据已有国家标准制订相应的杂质如果杂质谱一致，根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准。限度

31、，或适当提高标准。 如果杂质谱不一致，新杂质的含量高于规定的合理限如果杂质谱不一致，新杂质的含量高于规定的合理限度，或度，或“在研产品在研产品”的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值的两倍的杂质实测值的两倍应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内。到规定的限度以内。 不能达到要求，则应做必要的安全性研究。不能达到要求，则应做必要的安全性研究。30杂质研究的阶段性杂质研究的阶段性 杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。在申报

32、临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比始终。在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药品是安全的。证明临床研究用药品是安全的。 随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。 创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定。权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定。 如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出

33、如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。如不合理，应考虑进一步的研究工作。化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法31 药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全有效。的质量可控与安全有效。 关注杂质检测方法的选择与验证。关注杂质检测方法的选择与验证。 注意研究过程中所有批次样品（包括各种注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的杂质进行完整的记录，为制生产规模）

34、中的杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。订杂质限度提供重要的依据。 确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时，品杂质限度时， 要注意与已上市产品的质量对比要注意与已上市产品的质量对比研究，以充分保证安全性。研究，以充分保证安全性。 化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法小小 结结32化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法2.2.杂质对照品的使用杂质对照品的使用研发初期研发初期研发进行中研发进行中临床研究

35、时的质量标准临床研究时的质量标准注册标准注册标准统一标准和药典标准统一标准和药典标准33化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法2.2.杂质对照品的使用杂质对照品的使用 质量标准中，是否采用已知杂质对照品应慎重质量标准中，是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高，在国家药品标准中引入杂味着标准质量的提高，在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一：质对照品应满足下述条件之一：（1 1）色谱系统适用性试验需要）色谱系统适用性试验需要分离度需要。可弥补只规定理论板数的不足。分离度需要。可

36、弥补只规定理论板数的不足。（2 2）该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超）该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出出0.50.52.02.0）时，加校正因子自身对照法怕不够准）时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。质，怕低估其杂质含量。34（3 3）该杂质的毒性较大，需要专门严格控制。）该杂质的毒性较大，需要专门严格控制。（4 4）杂质定位需要。）杂质定位需要。2.2.杂质对照品的使用杂质对照品的使用化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法研发初期研发初期研发进行中研发

37、进行中临床研究时的质量标准临床研究时的质量标准注册标准注册标准统一标准和药典标准统一标准和药典标准3.3.药品质量标准中杂质的命名药品质量标准中杂质的命名353.3.药品质量标准中杂质的命名药品质量标准中杂质的命名化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法（1 1）通用名称）通用名称如果该杂质也是一个药物，可能已有药品通用名如果该杂质也是一个药物，可能已有药品通用名称，应直接采用该药品的通用名称。称，应直接采用该药品的通用名称。（2 2）化学名称）化学名称一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果化学一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果化学名称比较简单，可根据名称比较简单，可根据有

38、机化学命名原有机化学命名原 则则直接采用化学名称。直接采用化学名称。（3 3）“某某杂质某某杂质A A、某某杂质、某某杂质B”B”的命名方式的命名方式364.4.复方制剂杂质控制复方制剂杂质控制化学药物中杂质控制及测定方法化学药物中杂质控制及测定方法（1 1）复方制剂杂质控制的主要难点）复方制剂杂质控制的主要难点 相对复杂、准确定量困难、更要使用杂质对照品相对复杂、准确定量困难、更要使用杂质对照品（2 2）复方制剂杂质控制的思考）复方制剂杂质控制的思考可以根据制剂的实际情况，可以根据制剂的实际情况， 确定首要研究对象，确定首要研究对象，然后采用适当的方法，分析确定相应杂质的来源，然后采用适当的

39、方法，分析确定相应杂质的来源，对杂质进行定性研究和归属确定。对杂质进行定性研究和归属确定。（3 3）质量标准中杂质控制的具体方法）质量标准中杂质控制的具体方法分离和检测方法的确定、杂质定量方法、方法学分离和检测方法的确定、杂质定量方法、方法学验证、杂质限度的确定。验证、杂质限度的确定。37三、药物杂质研究的基本思路三、药物杂质研究的基本思路目前杂质研究存在的主要问题目前杂质研究存在的主要问题创新药杂质研究的思路创新药杂质研究的思路仿制药杂质研究的思路仿制药杂质研究的思路杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容38目前杂质研究存在的主要问题目前杂质研究存在的主要问题据不完全统计，据不完全统计，CDE

40、CDE发补或退审的案例中涉及杂质研究方发补或退审的案例中涉及杂质研究方面的占到面的占到70.0%70.0%左右，而且与制备工艺、处方、质量研究左右，而且与制备工艺、处方、质量研究与质量标准、稳定性等药学研究方面相关联。与质量标准、稳定性等药学研究方面相关联。药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路研究基础薄弱研究基础薄弱杂质来源不清杂质来源不清杂质的种类和数量不清，无法判断检查方法的全面性和可杂质的种类和数量不清，无法判断检查方法的全面性和可行性科学的杂质研究，不清楚杂质的来源、产生或引入过行性科学的杂质研究，不清楚杂质的来源、产生或引入过程、降解途径程、降解途径杂质检查方法缺乏针对性杂质

41、检查方法缺乏针对性不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持杂质检查结果难于评价杂质检查结果难于评价无法判断与被仿制药是否一致无法判断与被仿制药是否一致需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平。需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平。39创新药杂质研究的思路创新药杂质研究的思路药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路v药学研究药学研究- -杂质的预测杂质的预测, , 鉴定鉴定- - 分析方法的建立分析方法的建立- - 数据的积累数据的积累v安全性研究安全性研究 - -对毒理学和临床用样品中杂质毒性的评估对毒理学和临

42、床用样品中杂质毒性的评估, ,为为最终产品中杂质限度的确定提供安全性依据最终产品中杂质限度的确定提供安全性依据特点特点: : 探索探索-完善完善-求证求证-提高提高 阶段性、多个循环、螺旋式上升阶段性、多个循环、螺旋式上升 由粗放到精细的过程由粗放到精细的过程40药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路创新药杂质研究的思路创新药杂质研究的思路一般过程一般过程1)1)原料药合成工艺路线和制剂处方的研究和确定原料药合成工艺路线和制剂处方的研究和确定; ;2)2)根据合成路线分析杂质的类型根据合成路线分析杂质的类型, ,初步确定杂质的初步确定杂质的结构结构; ;3)3)建立分析方法建立分析方法,

43、 ,进行系统进行系统, ,规范的方法学验证规范的方法学验证; ;4)4)确定毒理学研究用样品的批次确定毒理学研究用样品的批次, ,进行毒理学研究进行毒理学研究; ;5)5)根据早期研究的结果确定初步的限度根据早期研究的结果确定初步的限度; ;6)6)确定临床研究用样品的批次确定临床研究用样品的批次, ,进行临床研究进行临床研究; ;41药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路7)7)临床研究期间临床研究期间, ,进一步优化工艺进一步优化工艺, ,减少杂质的量减少杂质的量; ;积累多批大规模样品的试验数据积累多批大规模样品的试验数据; ;对于高于鉴定对于高于鉴定限度的杂质进行结构确证限度的杂

44、质进行结构确证; ;专注可能因杂质引发专注可能因杂质引发的不良反应的不良反应; ;8)8)综合药学综合药学, ,药理毒理和临床研究的结果制订合药理毒理和临床研究的结果制订合理的杂质限度理的杂质限度; ;完善质量标准完善质量标准; ;9)9)上市后上市后, ,如需要进行工艺变更如需要进行工艺变更, ,需对因工艺变更需对因工艺变更产生的新杂质进行毒理学研究的桥接试验产生的新杂质进行毒理学研究的桥接试验. .创新药杂质研究的思路创新药杂质研究的思路42药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路仿制药杂质研究的思路仿制药杂质研究的思路安全性安全性信息文献信息文献参考已上市产品的标准参考已上市产品的标

45、准药学杂质对比（种类、含量）药学杂质对比（种类、含量）安全性研究安全性研究 杂质限度不得超过被仿产品的限度杂质限度不得超过被仿产品的限度43药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路仿制药杂质研究的思路仿制药杂质研究的思路 特点特点: :主要是采用桥接的研究思路主要是采用桥接的研究思路, , 通过质量一致性的通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果（确认，桥接已上市药品的安全有效性结果（与同类与同类药比较可减少研发疏漏和复杂性）药比较可减少研发疏漏和复杂性） - -研究基础研究基础 ：拟仿产品的相关信息（质量标准、：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等为研究工作的重要参考）实

46、测结果等为研究工作的重要参考） - -研究目标研究目标 ：杂质水平不超过拟仿产品：杂质水平不超过拟仿产品 基本考虑：结合杂质研究指导原则要求、拟仿产基本考虑：结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品的信息开展研究工作品的信息开展研究工作44杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路进行杂质谱的分析进行杂质谱的分析建立合适的分析方法建立合适的分析方法确定合理的限度要求确定合理的限度要求45杂质谱的分析：杂质谱的分析：包括药物中所有杂质的种类、含量、来源包括药物中所有杂质的种类、含量、来源 及结及结构等信息构等信息药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路杂质研究

47、的主要内容杂质研究的主要内容(1)(1)分析起始原料中可能存在的杂质分析起始原料中可能存在的杂质(2)(2)分析合成过程中副反应引入的杂质分析合成过程中副反应引入的杂质(3)(3)分析合成过程中产生的降解产物分析合成过程中产生的降解产物 通过对药物中的不稳定基团和活泼基团进行分通过对药物中的不稳定基团和活泼基团进行分析析, ,可以初步推测药物的降解途径和降解产物可以初步推测药物的降解途径和降解产物 通过强制降解试验，分析潜在的降解产物通过强制降解试验，分析潜在的降解产物 46专注专注 : :制剂杂质来源的分析制剂杂质来源的分析 原料药引入的杂质原料药引入的杂质 降解产物（制剂杂质研究的重点）降

48、解产物（制剂杂质研究的重点） 制剂制备过程产生的杂质制剂制备过程产生的杂质 贮藏期间的降解产物贮藏期间的降解产物 原料药与辅料相互作用产生的杂质原料药与辅料相互作用产生的杂质 复方制剂各组分相互作用产生的杂质复方制剂各组分相互作用产生的杂质 药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容- -杂质谱分析杂质谱分析47重点专注：仿制药杂质谱的分析重点专注：仿制药杂质谱的分析通过拟仿药品质量标准进行分析通过拟仿药品质量标准进行分析 部分品种的国家标准的中有已知杂质检查部分品种的国家标准的中有已知杂质检查 收入收入EP EP 、BP BP 、USP USP 的品种，

49、通过其质量标准，的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息可得到更多的已知杂质信息通过拟仿药品实际测定结果进行分析通过拟仿药品实际测定结果进行分析 采用适当的检查方法（如采用适当的检查方法（如 LC/MS LC/MS 等），对拟仿等），对拟仿药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质杂质 含量）进行研究分析含量）进行研究分析 （1 1）应关注拟仿药品是否有良好的研究基础）应关注拟仿药品是否有良好的研究基础 （2 2）应选择有良好研究基础的原研厂产品）应选择有良好研究基础的原研厂产品 杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容- -杂质谱分析杂质谱分

50、析药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路48对比试制品及拟仿药品的实测结果对比试制品及拟仿药品的实测结果 杂质种类杂质种类-与拟仿品比较，是否有新的杂质出现与拟仿品比较，是否有新的杂质出现 杂质含量杂质含量-杂质含量是否超过拟仿药品杂质含量是否超过拟仿药品 杂质谱与拟仿品一致或杂质种类较拟仿品少，杂质谱与拟仿品一致或杂质种类较拟仿品少， 各杂质含量不超过拟仿品各杂质含量不超过拟仿品 试制品的杂质控制达到了研究目标试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与拟仿品一致或杂质种类较拟仿品少，杂质谱与拟仿品一致或杂质种类较拟仿品少， 但杂质含量超过拟仿品但杂质含量超过拟仿品 改进工艺，降低杂质含量

51、改进工艺，降低杂质含量 药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容- -杂质谱分析杂质谱分析49药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容- -杂质谱分析杂质谱分析杂质谱与拟仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂杂质谱与拟仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂 质；已知杂质含量超过拟仿品质；已知杂质含量超过拟仿品 鉴定新杂质结构鉴定新杂质结构 分析产生新杂质的原因，改进工艺，降低杂分析产生新杂质的原因，改进工艺，降低杂质含量至质含量至 鉴定限度以下鉴定限度以下 有明确安全性数据的杂质，应降低其含量至有明确安全性数据的杂质，应降低其

52、含量至安全范安全范 围，并在质量标准中进行控制。围，并在质量标准中进行控制。 超过质控限度的未知安全性杂质，应提供其超过质控限度的未知安全性杂质，应提供其安全性论安全性论 证资料。证资料。 50杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容- -杂质分析方法的研究杂质分析方法的研究 药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要质的控制要 求，采用适当手段将杂质的信号放求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。大，易于辨认和定量。 化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工

53、艺过程、标准要过程、标准要 素、素、 综合设计、严谨研究、规范验证综合设计、严谨研究、规范验证 专属、灵敏、准确、简捷。专属、灵敏、准确、简捷。 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和的相互补充和 验证。验证。 51药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容- -杂质分析方法的研究杂质分析方法的研究 专注之专注之1 1、方法的合理性色谱方法（、方法的合理性色谱方法（HPLCHPLC、TLCTLC、GCGC）HPLCHPLC：杂质是否有杂质是否有UVUV吸收吸收( (检测器的选择检测器的选择) )、溶液是

54、、溶液是否稳定、方法本身是否引起药物降解等否稳定、方法本身是否引起药物降解等TLCTLC：固定相的选择、显色方式（固定相的选择、显色方式（UVUV吸收的差异、显吸收的差异、显色剂灵敏度的差异）、溶液是否稳定性、薄层固定色剂灵敏度的差异）、溶液是否稳定性、薄层固定相是否会引起药物的降解等相是否会引起药物的降解等52杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容- -杂质分析方法的研究杂质分析方法的研究 药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路专注之专注之2 2、 测定值是否真实反映杂质的含量测定值是否真实反映杂质的含量如如: : HPLCHPLC检测波长的选择检测波长的选择-申报资料中比较常见的做法：

55、申报资料中比较常见的做法： ( (a) a) 直接将主药的最大吸收波长选作检测波长直接将主药的最大吸收波长选作检测波长; ( ; ( b)b)简单地简单地套用含量测定的色谱条件。实际仍是以主药的最大吸收波长套用含量测定的色谱条件。实际仍是以主药的最大吸收波长作为有关物质检测波长作为有关物质检测波长; (; (c) c) 以样品进行破坏性试验（酸、以样品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）后的溶液做紫外扫描。由于未破坏碱、热、光照、氧化等）后的溶液做紫外扫描。由于未破坏主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最大吸收波长一主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最大吸收波长一般般 仍为主药的最

56、大吸收波长。仍为主药的最大吸收波长。 若盲目地将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂若盲目地将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂质在此波长下的吸收可能偏低，某些杂质甚至无吸收，这样质在此波长下的吸收可能偏低，某些杂质甚至无吸收，这样会造成对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真会造成对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真实质量。实质量。53杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容- -杂质分析方法的研究杂质分析方法的研究 药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路正确的做法：( ( a)a)对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体、副产对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体

57、、副产物以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。物以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。 - -已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接进行扫描的方法考察；进行扫描的方法考察； - -未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检测器考察其紫外吸收情况。测器考察其紫外吸收情况。( (b)b)根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取响应根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取响应值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。若对不同杂质难于找到均适宜的检测波长；若

58、对不同杂质难于找到均适宜的检测波长； - -可选择在不同波长下分别测定；可选择在不同波长下分别测定； - -或采用加校正因子的主成分自身对照法。或采用加校正因子的主成分自身对照法。54杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容- -杂质分析方法的研究杂质分析方法的研究 药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路专注之专注之3 3、建立的方法是否可有效检出所有杂质、建立的方法是否可有效检出所有杂质如如: :HPLCHPLC洗脱方法的选择洗脱方法的选择v等度洗脱等度洗脱v梯度洗脱梯度洗脱 - -极性大的化合物可能被掩盖；极性小的化合物难以极性大的化合物可能被掩盖；极性小的化合物难以被洗脱，甚至保留在柱上被洗脱，甚至保留在柱上 - -无紫外吸收或检测波长处吸收相差较大的多种化合无紫外吸收或检测波长处吸收相差较大的多种化合物，有时在单一检测波长处不能检出物，有时在单一检测波长处不能检出 55杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容- -杂质分析方法的研究杂质分析方法的研究 药物杂质研究的基本思路药物杂质研究的基本思路56Presentation Title Goes Here5757