2022年2022年工艺用水系统验证的风险管理

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1、工艺用水系统验证中的风险管理工艺用水在 药品生产中使用广泛，是制药过程中一种十分重要的原料，也是制药设备 清洗过程中必不可少的材料，制药工艺用水的质量如何，直接影响到药品的质量和用药安全。本文将从工程项目的角度，以纯水系统为例， 简单阐述新系统工程项目各个阶段的质量风险控制点。URS 阶段通 常 新 购 或 改 造 一 个 水 系 统 ， 需 先 由 使 用 方 提 出URS（UserRequirementsSpecifications用户需求标准） ，URS 为整个系统设计、施工、 调试及最终验收提供技术依据，供货商将利用此文件来设计和制造，用户将此文件作为验收的依据之一。该阶段的风险控制点

2、如下：风险：笼统的 URS 条款，比如提出需满足GMP 、FDA要求，对于系统的设计、验证都没有任何指导意义。风险控制方案： URS 的提出应遵循 SMART 原则（S=Specifiable具体的、M=Measurable可度量的、A=Achievable 可实现的、R=Realistic现实性、 T=Time-based 有时限）。招标及采购阶段名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 10 页 - - - - - - - - - 风险 1 成本与质量的矛盾。

3、制定预算时未充分考虑质量标准要求；或一味地追求过高要求配置而忽略了成本。风险控制方案：在项目预算阶段准备URS ，确定适当的质量标准，项目预算在此基础上制定。风险 2 水机及分配系统供应商水平、 技术水平及验证水平低， 造成系统质量差，验证及项目管理混乱。风险控制方案：在合同签署前进行供货商审计工作，充分考察供货商的技术背景， 有无知名案例。必要时建议做现场审计，对供货商的设计能力、加工制造能力验证水平以及项目管理能力做充分地考察，可以保证整个后续的项目顺利进行。如果用户缺乏相关背景知识， 也可以选择工程管理公司来协助做整个工程项目管理， 可以有效地降低从设计到施工，直到最后验收过程中的风险。

4、合同付款条件清晰： 采取分阶段付款的方式， 有效地降低因供货商技术水准不高、信誉度低而给用户造成的经济损失。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 10 页 - - - - - - - - - 风险 3 合同内容模糊，比如：供货范围、品牌、服务内容不清；验收及付款条款不清；水机与分配系统合同范围界面不清晰。风险控制方案：合同除商业条款外，应准备详细的技术条款，将PI&D、组件清单作为附件；单独签署技术服务条款，详细说明DQ/FAT/SAT/ 售后及其他验证服务的范

5、围及内容。设计及 DQ阶段一般分为两个部分充分考虑。 一个是作为用户方的关注点， 另一个为作为供货商方的关注点。供货商方的设计关注点设计的风险控制点包括：原水水质及使用点水质要求。 设计应基于当地源水水质进行。而我国幅员辽阔，各地水质差异很大，适用于一个地区的成功方案，在其他区域可能并不适合。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 10 页 - - - - - - - - - 使用点水量、使用频率、使用点、水温及水压要求。充分考虑峰值用水量，比如 CIP 用水、工

6、艺用水，以进行系统能力、分配泵及管道的设计计算。工厂布局图、辅助设施情况、安装及运行的限制因素，以进行合理的布局设计。具体设计上有以下建议：尽量采用在线 TOC 和电导，实时监测系统运行情况， 以降低产品污染风险；若选用巴氏消毒，应充分考虑RO 膜、EDI的耐热性；工艺管道的选取上， 要充分考虑膜片的耐热性及耐腐蚀性，充分考虑工艺及 CIP 过程中化学试剂，尤其是强酸强碱的影响；纯水系统，一般采用巴氏消毒，若选择O3消毒，必须选用纯化水来电解制备。不建议采用分离空气或是纯氧制备，可能会由于空气的洁净度而对纯水有影响， 同时有文献报导， 电解过程会产生一定的致癌物质。用户方的设计关注点做好制水间

7、的布局设计，预留足够充裕的吊装空间/ 设备进入通道；设计足够的承重能力；名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 10 页 - - - - - - - - - 公用设施（如自来水、冷冻水、蒸汽、电力、压缩空气）的设计；做好工期设计，防止水机与其他专业施工间的冲突及衔接不畅，包括：土建、公用设施、水机与管路等。DQ阶段组 织 供 应 商 、 用 户 的 设 备 负 责 人 、 质 量 负 责 人 进 行DQ（DesignQualification设计确认）工作，可能产

8、生的风险是对DQ不重视、 DQ不充分。风险控制方案：把 DQ看作既是审核，同时对于用户来说又是一个很好的学习系统流程的过程。将 DQ批准，作为阶段性付款的条件之一。设计文件及 DQ 草案应事先准备好。本阶段需要供应商提供P&ID图纸、组件清单、设计说明、平面布局图等设计文件，来作为对URS 符合性的确认。 FAT（FactoryAcceptanceTest工厂接受测试）风险 1 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 10 页 - - - - - - - - -

9、带水试验：对于纯化水系统来说， 通常而言很多供应商会选择不带水测试，若用户选择带水测试，需要供应商做好RO膜的清洗和干燥工作，避免日后使用带来不必要的损失。风险 2 FAT准备不完善。 一般信誉度好的供应商， 会先进行内部预FAT ，对于用户而言， 这样可以使得整个FAT工作顺利进行， 但经常存在供应商内部 FAT组织不好，存在部分测试未进行， 文件资料未整理完善的状态。风险控制方案：FAT偏差：测试结束后，需和供应商明确何种偏差解决才能发货及付款。增加抽检比率：如I/O 测试、报警测试及技术数据监测。 SAT（SiteAcceptanceTest现场验收测试）风险 1 现场条件无法进行SAT

10、 。比如土建未完成、公用设施不到位、管路系统未完成。由此可能产生设备的放置污染、 产水无法排放等问题。风险控制方案：确保土建已适合进行设备的安装及SAT 。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 10 页 - - - - - - - - - 需确保所有的公用设施，循环管道（使用产水进行酸性钝化），需用试剂准备就绪。风险 2 设备一旦运行，将不允许停机，否则整个系统需进行消毒。风险 3 水机及分配管路的矛盾：界面不清，联动实现不畅。风险控制方案：在合同中明确要求。在

11、IQ （ InstallationQualification安 装 确 认 ） 和OQ（OperationQualification运行确认）阶段，所测试的内容基本在FAT及 SAT中都覆盖，在这里便不再赘述。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 7 页，共 10 页 - - - - - - - - - 影响压片机片重差异因素及处理方法说明：本文只适用于我公司（作者单位：辽宁天亿机械有限公司）生产的 GZPTS 双出料压片机，对不同型号的压片机也可起到辅助启示作用。片重超差

12、是指片重差异超过国家药典规定的限度。根据最新颁布的中华人民共和国 制药机械 行业标准 JB20021-2004所规定。平均重量重量差异限数 0.3g6 % 0.3g 4 % 出现片重超差有很多因素，需要用户仔细观察，及时的处理。我公司生产的 GZPTS 双出料压片机，在片重控制方面具有独到之处。1、首先在传动机构上不同于传统的压片机。GZPTS 双出料压片机采用的是精密丝杆斜面顶起机构。无回程；控制精度高。而传统的压片机采用的是蜗轮蜗杆机构。回程量较大；控制精度低。2、在控制冲头的数量上，将高出传统压片机3 倍以上。3、强迫加料器采用三桨叶逐层播料的方式，减少物料自重对片重的影响。而传统压片机

13、是无可比拟的。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 8 页，共 10 页 - - - - - - - - - 下面对 GZPTS 双出料压片机出现重差异产生的因素及处理方法提供给大家，希望在生产中作为参考。1、下冲头的长短：下冲头的长短直接影响到片重。 如下冲的长短差异出现0.03mm时，必须把超差的冲头剔除。用户在使用的过程中， 工作压力一定要控制在冲头的允许工作压力内（具体要求见产品说明书） ， 尤其对于小于直径7mm 以下的冲头。再者如长时间停机，一定要减压卸载。2、

14、颗粒不一致：颗粒不匀也将影响到片重。 粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。出现这种情况，应改善混合的方法，尽量加大批次量减少批次差异。3、进料框架架空：出现架空的现象主要是物料的流动性不好造成的。应改变物料的流动性。GZPTS 双出料压片机可根据具体情况， 增加振动电机 来改善。4、下冲阻尼销失效：GZPTS 双出料压片机阻尼销采用的是永磁式阻尼销。出现失效情况必须及时更换。5、重量调节斜板下污物名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 9 页，共 10 页 - - - - -

15、- - - - 及时清场是每个使用单位必须做到的工作。一般规定小清场为每班，大清场为一周。重量调节斜板污物是由于清场不及时造成的。压片机在高速运行的情况下， 在充填位置下冲如出现一个微小变化，将直接影响到下冲的运动曲线。必将影响到充填。6、送料器浆叶速度设定错误随着主机速度的提高，片重和硬度都要发生变化。GZPTS 双出料压片机加料速度与主机速度同步变化。即主机的速度升高分料速度也同步升高。对于不同的品种其分料速度亦不同，需用户及时把技术参数存入参数配方，便于调用。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 10 页，共 10 页 - - - - - - - - -