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1、依循依循PK/PD原理原理优化重症感染患者抗感染治疗优化重症感染患者抗感染治疗依循PK和PD原理危及生命的严重感染危及生命的严重感染指南：早期恰当抗感染治疗是降低病死率的关键之一指南：早期恰当抗感染治疗是降低病死率的关键之一CritCareMed2013;41:580637依循PK和PD原理WHEREWHATHOW依循PK和PD原理寻找与控制感染源寻找与控制感染源拔除导管、影像学指导（如拔除导管、影像学指导（如CT）下的病灶引流、探查病灶、清除和引流以及反复腹腔灌洗等。）下的病灶引流、探查病灶、清除和引流以及反复腹腔灌洗等。建立专家评估团队（至少包括外科、重症、放射），评估每例患者，落实核查项
2、目。建立专家评估团队（至少包括外科、重症、放射），评估每例患者，落实核查项目。*ClinicalInfectiousDiseases2013;56(12):176573依循PK和PD原理ICU内感染的流行病学内感染的流行病学JAMA.2009;302(21):23232329The Extended Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC II) study14414 patients in 1265 participating ICUs from 75 countriesAnalyses focused on the data from
3、 the 13796 adult (18 years) patients依循PK和PD原理ICU内感染部位的分布特点内感染部位的分布特点不同地区不同地区ICU感染部位顺位不同，尽快确定责任感染部位与预后相关。感染部位顺位不同，尽快确定责任感染部位与预后相关。JAMA.2009;302(21):23232329依循PK和PD原理-杆菌感染是杆菌感染是ICU患者感染的重要构成部分患者感染的重要构成部分G不同地区不同地区G-杆菌感染均占杆菌感染均占ICU患者感染病原的首位，亚洲最高。患者感染病原的首位，亚洲最高。JAMA.2009;302(21):23232329依循PK和PD原理根据PK/PD对抗
4、生素进行分类根据抗菌药物根据抗菌药物PK/PD特点特点抗菌药物大致分为两大类抗菌药物大致分为两大类浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素Cmax/MICAUC/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类等氨基糖苷类、氟喹诺酮类等依赖于浓度依赖于浓度作用量达到最大作用量达到最大PK：pharmacokinetics药物代谢动力学与有效性相关参数与有效性相关参数药物药物杀菌性杀菌性治疗目标治疗目标时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素%TMIC碳青霉素类、头孢菌素类等碳青霉素类、头孢菌素类等依赖于时间依赖于时间获得最适宜的作用时间获得最适宜的作用时间PD：pharmacodynamics 药物效应动力学依循PK和PD原理重
5、症感染患者抗菌药物重症感染患者抗菌药物PK的特殊性的特殊性严重脓毒症使抗感染药严重脓毒症使抗感染药物的药代学（物的药代学（PK）参数）参数发生变化：包括分布容发生变化：包括分布容积（积（Vd）以及清除和降）以及清除和降解过程的相关参数解过程的相关参数源于轻症患者和健康志源于轻症患者和健康志愿者的标准剂量不适用愿者的标准剂量不适用于重症患者。于重症患者。依循PK和PD原理重症感染患者抗菌药物重症感染患者抗菌药物PK的特殊性的特殊性CritCareMed2009;37:840851依循PK和PD原理重症患者分布容积增加导致血液及组织药物浓度降低重症患者分布容积增加导致血液及组织药物浓度降低依循PK
6、和PD原理细菌耐药机制细菌耐药机制LossofporinslactamasesTransmembraneeffluxpumpAntibioticmodifyingenzymesTargetsitemutationsRibosomalmutationsormodificationsMetabolicbypassmechanismsMutationinthelipopolysaccharideNEnglJMed2010;362:180413.依循PK和PD原理保证疗效防止耐药的正确方法保证疗效防止耐药的正确方法内酰胺抗生素杀菌速度慢，内酰胺抗生素杀菌速度慢，其杀菌效能取决于血药浓度其杀菌效能取决于
7、血药浓度大于大于MIC的时间；的时间；当其血药浓度大于当其血药浓度大于45倍倍MIC时达到最大杀菌效能；时达到最大杀菌效能；血药浓度监测表明血药浓度监测表明,当血药浓当血药浓度超过度超过4倍倍MIC并持续至少并持续至少达到用药间隔时间的达到用药间隔时间的40%时，时，方取得满意疗效方取得满意疗效。Antimicrob.AgentsChemother.42:23752379.J.Infect.Dis.158:831847.依循PK和PD原理危重症患者个体化剂量面临着两大挑战危重症患者个体化剂量面临着两大挑战1.危重病人危重病人影响抗生素影响抗生素PK特征特征抗生素抗生素敏感率降低，影敏感率降低，
8、影响抗生素响抗生素PD特征特征2.细菌细菌RobertsJA,etal.LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.依循PK和PD原理DALI研究研究:对于危重症患者对于危重症患者,标准抗生素剂量可能达不到最大标准抗生素剂量可能达不到最大抗菌活性的抗菌活性的PK/PD目标目标约约20%的危重症患者未达到最保守的的危重症患者未达到最保守的PK/PD目标目标(50%fTMIC)(N=361)DALI研究 =即ICU患者中的抗生素水平定义研究RobertsJA,etal. Clin InfectDis.2014Apr;58(8):1072-83.依循PK和PD原理DA
9、LI研究启示研究启示:危重患者抗生素剂量策略危重患者抗生素剂量策略 危重症患者感染特点：危重症患者感染特点： 与非危重病患者相比，危重病患者中的抗生素药动学有明显改变 危重病患者更易发生耐药菌感染 标准抗生素剂量方案对于危重症患者不太可能达到最大抗菌活性的 PK/PD目标，这将增加危重症患者的临床治疗失败和/或耐药发生风险 采用更加个体化的抗生素剂量方案，对改善危重症患者采用更加个体化的抗生素剂量方案，对改善危重症患者预后可能是必要的预后可能是必要的RobertsJA,etal. LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.RobertsJA,etal. Cli
10、n InfectDis.2014Apr;58(8):1072-83.依循PK和PD原理与健康受试者相比与健康受试者相比,当亚胺培南在危重患者中的当亚胺培南在危重患者中的清除率轻微增加时，其分布容积增加清除率轻微增加时，其分布容积增加2倍倍危重症患者危重症患者(n=51)清除率 (L /h)中央室分布容积 (L)13.220.4健康受试者健康受试者(n=18)12.19.7亚胺培南药动学参数的改变与ICU患者的临床情况相一致 系统性炎症反应导致毛细血管通透性增加，体液流入细胞外间隙（发生水肿） 脓毒症导致抗生素分布容积增加，药物分布至第三间隙CouffignalC,etal.BrJClinPha
11、rmacol.2014Nov;78(5):102234.LeeLS,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):2518.依循PK和PD原理时间依赖型抗生素-延长TMIC时间可获得更好的疗效治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案延长TMIC时间可获得更好的疗效 专家认为内酰胺类药物治疗粒缺伴发热时，应维持TMIC时间达66%-100% 部分研究显示，对于耐药菌感染，当-内酰胺类药物TMIC时间达90%-100% 时可获得杀菌效应1.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学
12、.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：73-752.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787依循PK和PD原理PK/PD导向的抗感染治疗策略导向的抗感染治疗策略以以PK/PD为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。依循PK和PD原理亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有较好的PK特征对20例重症脓毒症患者的药代动力学评估药代参数Cmax(mg/L)AUC(mg h/L) 亚胺培南(1g 给药30min)90.150.9
13、216.5 86.3 美罗培南(1g 给药30min)46.6 14.699.5 23.9P值值P 0.01P MIC时间密切相关 以以PK/PD为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。研究者认为，虽然部分研究显示，美罗培南对G-菌的体外抗菌活性更强，但亚胺培南更好 的药代动力学特点使两者的优势达到平衡依循PK和PD原理亚胺培南是治疗重症感染的优化选择以以PK/PD为基准进行精准的抗菌方案选择为基准进行精准的抗菌方案选择亚胺培南PK/PD特点PK/PD优化指标最佳细菌清除 TMIC最佳临床疗效 TMICTMIC40%50-75%Sem
14、in Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53依循PK和PD原理三种方法延长三种方法延长%TMIC增加给药剂量增加给药剂量提高给药频率提高给药频率延长输注时间延长输注时间依循PK和PD原理增大剂量，亚胺培南能获得更长的增大剂量，亚胺培南能获得更长的TMIC时间时间100T40%MIC百百分率分率8060402000.060.12 50.250.512481632MIC(g/mL)法国、多中心、前瞻性、开放标签研究， 51名名VAP经验性治疗患者，经验性治疗患者，6种不同给药方式种不同给药方式依循PK和PD原理提高给药频率，亚胺培南的提高给药频率，亚
15、胺培南的TMIC时间更长时间更长在MIC=4 g/mL时，与时，与q8h相比，相比，q6h的的TMIC时间更长时间更长100T40%MIC百百分率分率8060402000.060.12 50.250.512481632MIC(g/mL)法国、多中心、前瞻性、开放标签研究， 51名名VAP经验性治疗患者，经验性治疗患者，6种不同给药方式种不同给药方式依循PK和PD原理延长输注时间，亚胺培南获得更长的延长输注时间，亚胺培南获得更长的TMIC时间时间500 mg q8h、500 mg q6h、100mg q8h的组别中，3hr 输注比30min输注能达到更高的%TMIC。LeeLS,KinzigSc
16、hippersM,NafzigerAN,etal.DiagnosticMicrobiology&InfectiousDisease,2010,68(3):2518.依循PK和PD原理延长输注可增加亚胺培南高血药浓度持续时间延长输注可增加亚胺培南高血药浓度持续时间 与0.5g 0.5h，0.5g 2h相比，1g 2h输注的平均血药浓度较高亚胺培南 0.5g 0.5h输注亚胺培南 1g 2h输注亚胺培南 0.5g 2h输注JournalofAntimicrobialChemotherapy,2009,63:560563依循PK和PD原理延长输注明显增加亚胺培南的AUC 亚胺培南1g 2h 输注明显
17、增加浓度-时间曲线下面积参数Cmax(mg/L)Cmin(mg/L)AUC0-V（L)0.5g 0.5h34.77 12.192.01 2.0666.68 28.6216.68 5.330.5g 2h18.40 4.22.74 2.2367.55 27.5318.19 3.691g 2H36.65 9.586.67 6.61144.22 73.63*15.7 4.68*pMIC时间时间当MIC=1mg/L时，亚胺培南1g2h输注T4MIC的时间达给药间期93%以上P0.05P0.05P4MIC依循PK和PD原理增大剂量并延长输注时间可达到更好效果%T4MICMIC随着MIC的增加，%T4MIC
18、呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h注注T4MIC的时间仍高于给药间期的的时间仍高于给药间期的40%JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.依循PK和PD原理抗感染抗感染感染部位感染部位抗生素抗生素责任病原体责任病原体抗生素之外抗生素之外感染控制免疫调理营养支持PK/PD最优方案最优方案以以PK/PD为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。以以ICU为平台的多学科协作，在正确的时间做正确的事情为平
19、台的多学科协作，在正确的时间做正确的事情依循PK和PD原理CaseReport女性，女性，61岁岁“恶心、腹泻恶心、腹泻1天，天，ROSC3小时小时”2015-08-14入院入院糖尿病糖尿病20余年，长期皮下注射胰岛素余年，长期皮下注射胰岛素规律走透规律走透4年年高血压病高血压病4年，最高年，最高180/110mmHgHR80，R20，BP128/60，SpO2100%；神志清，皮肤粘膜；神志清，皮肤粘膜中度黄染中度黄染依循PK和PD原理CaseReportPCT27.20ng/ml；Cr456mol/L、Glu13.61mmol/LMyo2287ng/ml、NTproBNP102394pg/
20、ml、CKMB23.84ng/ml、TnThs316ng/LAlb31.4g/L、TB229.5mol/L、DB148.8mol/L、Alt1831U/L、Ast=6173U/LLAC=5.99mmol/LPT=27.1S、INR=2.22、APTT=42.1S、FBG=2.12g/L、DDimer=30.54mg/L依循PK和PD原理CaseReport心肺复苏术后综合征心肺复苏术后综合征多脏器功能障碍（心、肺、肝、肾、循环、凝血等）多脏器功能障碍（心、肺、肝、肾、循环、凝血等）急性胃肠炎急性胃肠炎慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭糖尿病肾病糖尿病肾病慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭右尺骨冠突及桡骨小
21、头骨折（右尺骨冠突及桡骨小头骨折（2015-08-05）高血压病高血压病3级级肺部感染肺部感染气管插管术后气管插管术后依循PK和PD原理CaseReport入院后病情不断加重入院后病情不断加重T38.8C（19/08）WBC=33.3109/L，N%93.5%血培养：头状葡萄糖菌、肺克（血培养：头状葡萄糖菌、肺克（19/08）NTproBNP10239416662pg/mlLac=15PiCCO:低排低阻，肺水增加，通透性升高低排低阻，肺水增加，通透性升高C3=0.390.53，C4=0.10.14（1mon）PLT13028，DD=30.54胃瘫胃瘫+肠蠕动障碍肠蠕动障碍+肝损（肝损（DB=
22、205/PE）依循PK和PD原理CaseReport治疗治疗PE+CRRTPiCCO导向纠正血流动力紊乱导向纠正血流动力紊乱免疫调理：日达仙免疫调理：日达仙1.6mgq12h14天，天，1.6mgqd30天天抗感染抗感染抗凝抗凝空肠置管（空肠置管（02/09,关键措施）关键措施）中药灌肠中药灌肠.依循PK和PD原理CaseReport8月19日8月15日依循PK和PD原理CaseReport灌注、凝血、微循环；免疫、肝脏、胃肠道；医生、家属、医疗费灌注、凝血、微循环；免疫、肝脏、胃肠道；医生、家属、医疗费依循PK和PD原理小结感染源控制是重症感染治疗的基石早期恰当抗生素治疗是降低严重感染病死率的关键之一G-杆菌仍是ICU内最主要的责任菌，是经验性治疗不可缺少的靶点坚持PK/PD导向的治疗思路，减少耐药增加疗效以碳氢霉烯为基础经典抗感染方案仍具有活力亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有较好的PK特征依循PK和PD原理
