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1、药物不良反响药物不良反响药物不良反响的定义、分类药物不良反响的的分类及特点药物不良反响的实例药物不良反响的的诊断依据药物不良反响的监测手段 22024/7/203定定 义义adverse drug reaction, ADR药药物物不不良良反反响响2024/7/204分分 类类分类依据2024/7/205与药物剂量有关(A型反响)与药物剂量无关(B型反响)2024/7/2062024/7/20量变型异常A型不良反响7B型不良反响质变型异常2024/7/208A型与B型药物不良反响的特点及区分2024/7/209副作用(side effect) 毒性作用(toxic effect) 后遗效应(r
2、esidual effect) 依赖性(dependence) 继发性反响secondary reaction)特异质反响(idiosyncratic reaction) 变态反响(allergic reaction) 致癌作用(carcinogenesis) 致畸作用(teratogenesis) 致突变作用(mutagenesis) 特殊毒性特殊毒性特殊反响特殊反响2024/7/2010副作用side effect 是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。2024/7/2011毒性反响toxic reaction多数药物均有一定的毒性，可引
3、起用药后中毒反响。剂量过大引起的毒性反响称急性中毒acute toxicity。长期应用引起的毒性反响称慢性中毒chronic toxicity。 2024/7/2012后遗效应residual effect停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的有些后遗效应是持久的2024/7/2013依赖性dependence反复使用某种药物后停药时可出现一系列病症和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以到达精神上欣快感。身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断病症。 2024/7/20继发性
4、反响(secondary reation)由于药物治疗作用引起的不良后果，称继发性反响。15特殊反响unusual effect与药理作用无关的，难以预测的不良反响。根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反响和免疫反响异常引起的变态反响allergy。2024/7/2016特殊毒性致畸作用teratogenesis致癌作用carcinogenesis致突变作用mutagenesis 是药物引起的三种特殊毒性。2024/7/202024/7/2017药物不良反响实例药物不良反响实例1961 反响停事件反响停事件 二十世纪最大的药害事件，引起二十世纪最大的药害事件，引起世界震惊。世界震惊。 酞胺哌
5、啶酮即沙利度胺反响酞胺哌啶酮即沙利度胺反响停，药厂宣传它是平安有停，药厂宣传它是平安有 效、无毒的催眠镇静药。还特别效、无毒的催眠镇静药。还特别介绍说，这种药可消除孕妇常见介绍说，这种药可消除孕妇常见的恶心、呕吐、乏力、和食欲不的恶心、呕吐、乏力、和食欲不振等妊娠反响振等妊娠反响1956年，联邦德国开始出售格年，联邦德国开始出售格仑南苏药厂生产的新药，上市后仑南苏药厂生产的新药，上市后十分畅销。欧洲各国、澳大利亚、十分畅销。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉丁美洲与非洲各国、加拿大、拉丁美洲与非洲各国、日本等日本等17个国家采用近个国家采用近100个商个商品名相继投放市场出售。品名相继投放市场出售
6、。国外典型不良反响1961年，联邦德国妇科学会上，有3位医生报告有很多婴儿发生畸形。 畸形儿的特征：没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，故称为“海豹肢畸形。这些婴儿有一半死亡，能生存下来的小孩具有正常的智力。1961年11月，西德儿科学会上，连茨教授提出，妇女在怀孕期间服用反响停可能是海豹肢畸形的原因，几乎同时，澳大利亚医师伯力特也得出同一结论。 根据：畸形儿的母亲在怀孕期间都服用过反响停。畸形发生率与反响停销量成正比关系。 销量大的国家，畸形发生率高。胚胎学证明 可根据妇女受孕后多少天服用反响停，就可清楚的预言可发生什么样的畸形。比方受孕34-38天服用反响停，可能发生双耳与颅神经的畸形，在3
7、9天服药那么缺少腿和臂，在40-45天服药那么发生无胆囊和小肠畸形，及心脏畸形，在50天以后服药那么可不发生畸形。动物实验： 在兔和猴中，已证明，反响停可引起其后代发生畸形。在适当的时间内给孕猴一次剂量的反响停就可以使其后代100%发生畸形。 1956-1962 仅在德国就出现了8816例怪胎，在日本也有1002例产妇生产了畸胎海豹肢婴儿，截止1963年全世界共出现了11000多例。由此，世界各国立即停用，9个月后，海豹肢婴儿才停止出现，但后果已无可挽回，约半数儿童已死亡，存活着也给社会和家庭带来深重地负担。这是发生在二十世纪规模最大的、世界性的、最悲惨的药物灾难。PPA事件事件 PPA苯丙醇
8、胺苯丙醇胺 是一种合是一种合成的拟交感胺，为食欲抑制药和成的拟交感胺，为食欲抑制药和感冒咳嗽药的一种常见成份，每感冒咳嗽药的一种常见成份，每月数百万美国人服用含月数百万美国人服用含PPA的药的药物。自物。自1979年以来，已发生年以来，已发生30余例个案报道，介绍了服用余例个案报道，介绍了服用PPA后出现的颅内出血，受累者大部后出现的颅内出血，受累者大部份是青春期女孩或年龄份是青春期女孩或年龄17-45岁岁的年青女性，他们服用含的年青女性，他们服用含PPA的的食欲抑制药，多为首次服用后引食欲抑制药，多为首次服用后引起发生中风。起发生中风。1969-1991年美年美国国FDA收到了收到了22例由
9、例由PPA引起出引起出血性中风的自发性报告，其中血性中风的自发性报告，其中16例服用食欲抑制药，例服用食欲抑制药，6例服用咳嗽例服用咳嗽感冒药。感冒药。 为回应公众对这些病例报道的关注，1992年耶鲁大学与FDA以及一些PPA药物的生产商进行合作，设计一出血性中风工程HSP。 研究结果说明：对男性：服用含PPA的感冒咳嗽药未引起出血性中风危险增加，男性无一例使用食欲抑制药。结果显示：食欲抑制药中的PPA感冒咳嗽药 中的PPA也有可能是女性出血性中风的一个独立危险因素。 2000年11月15日，国家药监局发布“关于暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制剂的通告。自此中美史克公司的康泰克、康得停止了在中
10、国的销售。国内典型不良反响“龙胆泻肝丸事件龙胆泻肝丸事件 龙胆泻肝丸成效：清肝胆，利湿热。内含龙胆泻肝丸成效：清肝胆，利湿热。内含关木通关木通,关木通为马兜铃属植物关木通为马兜铃属植物,这种植物中含这种植物中含有马兜铃酸成分有马兜铃酸成分,可引进严重的肾病可引进严重的肾病,称为马兜称为马兜铃酸肾病。故又将铃酸肾病。故又将“龙胆泻肝丸事件称为马龙胆泻肝丸事件称为马兜铃酸事件。兜铃酸事件。 马兜铃酸肾病的临床表现为：恶心、呕吐、马兜铃酸肾病的临床表现为：恶心、呕吐、水肿、少尿，患者受损的肾脏会逐渐硬化、缩水肿、少尿，患者受损的肾脏会逐渐硬化、缩小、甚至衰竭死亡。马兜铃酸对人体产生的严小、甚至衰竭死
11、亡。马兜铃酸对人体产生的严重肾损害不可逆转。重肾损害不可逆转。 原因分析 1963年国家药典中收载了三种木通:木通科木通,毛莨科川木通,马兜铃属关木通,后来因木通科木通资源短缺,将之删去,由此造成品种混用问题。经临床试验、流行病学研究证实，关木通具有严重肾毒性。国家药监局监管措施：国家药监局监管措施：将龙胆泻肝丸由非处方药转为处方药管理将龙胆泻肝丸由非处方药转为处方药管理关木通不再入药，要求凡生产龙胆泻肝丸、胶囊、关木通不再入药，要求凡生产龙胆泻肝丸、胶囊、颗粒、片的企业务必于颗粒、片的企业务必于2003年年4月月30日前将处方日前将处方中的关木通替换为木通。中的关木通替换为木通。含关木通的中
12、药制剂必须在医师的指导下使用；肾病含关木通的中药制剂必须在医师的指导下使用；肾病患者、孕妇、新生儿禁用。儿童及老人一般不宜使用，患者、孕妇、新生儿禁用。儿童及老人一般不宜使用，此类制剂不宜长期使用，长期使用者应定期查肾功能。此类制剂不宜长期使用，长期使用者应定期查肾功能。 这个应用这个应用700多年历史的中药为大家敲响了中药多年历史的中药为大家敲响了中药不良反响监测的警钟。不良反响监测的警钟。环丙沙星注射液的不良反响环丙沙星注射液的不良反响 环丙沙星为第三代喹诺酮类抗菌药物，用于感染性疾病的治疗。 截止到2003年第一季度，在国家药品不良反响监测中心数据库中，有关环丙沙星注射液的不良反响病例报
13、告共780例。其中，皮肤损害426例占55%，静脉炎164例占21%，消化系统病症62例占8%，呼吸困难7例，白细胞减少5例，过敏性休克5例。此外还有神经、精神异常11例，包括躁狂1例，焦虑3例，癫痫发作2例，意识障碍1例，幻觉1例，失眠3例。典型病例如下：典型病例 一女性患者，28岁，原患有癫痫，使用药物后病症得到控制。因感染给予环丙沙星注射液0.4g，静脉滴注。当天下午癫痫发作1次，次日开始，癫痫频繁发作。一男性患者，66岁，因左腹股沟淋巴结炎给予环丙沙星注射液100ml，每日二次，静脉滴注。用药第三天，患者出现幻听、幻视。停药后，患者幻听、幻视病症逐渐消失。环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致
14、光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星致双手剥脱性皮炎环丙沙星致双手剥脱性皮炎#21. l 欣弗事件 哈尔滨医科大学附属第二医院急诊科发现上海华源股份安徽华源生物药业 “欣弗克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现不良反响目前(8月11日)共有9人死亡哈尔滨一名6岁女孩因静点克林霉素导致死亡；湖北宜昌1人死亡；河北沧州一70多岁男性因注射欣弗死亡；陕西咸阳一女子感冒注射欣弗后死亡；湖南张家界市一老教师注射“欣弗后死亡；四川一老人输液后死亡；哈尔滨76岁老太疑注射欣弗后死亡；四川、湖南两省各有1人疑心因使用“欣弗死亡。近期我国
15、出现的严重药品不良反响事件齐二药事件 4月22日、24日 广东省中山大学附属三医院住院的重症肝炎病人中先后出现2例急性肾功能衰竭病症 4月29日、30日 出现多例相同症征病人，紧急组织肝肾疾病专家会诊，疑心可能是患者新近使用齐齐哈尔第二制药生产的亮菌甲素注射液引起 5月1日 医院停止使用该药 5月2日晚 上报省卫生厅和省药品不良反响监测中心 11人死亡人死亡382024/7/2039以前对这种反响是否有结论性的报告。这种不良事件(adverse event)是否发生在被疑心的药物应用之后(时序性)。在 停 止 使 用 被 疑 心 的 药 物 (撤 药 试 验 ，dischallenge)，不良
16、反响获得改善。再 次 使 用 被 疑 心 的 药 物 后 (包 括 皮 试 ，rechallenge)这种不良反响又发生(激惹现象)。2024/7/2040是否有药物以外的可疑因素引起这种反响。在应用抚慰剂后，这种反响是否仍然发生。是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。2024/7/2041当剂量增加或降低时，反响是否也随之加重或改善。以前病人是否对该药物或相似药物有相同的反响。反响是否被任何客观证据证实 。2024/7/2042 在确定药物和不良反响之间的因果关系时通常根据下述标准进行分类：2024/7/2043首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取治疗方案。药源性疾病多有自
17、限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后，可以缓解。 病症严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮抗剂。 假设是药物变态反响，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。2024/7/2044自愿呈报系统(spontaneous reporting system处方事件监测(prescription event monitoring)医院集中监测(intensive hospital monitoring)病例对照研究(case-control studies)队列研究(cohort studies)医学记录链(record linkage)2024/7/20ADR监测在药品上市后平安性评价中的作监测
18、在药品上市后平安性评价中的作用用及时发现严重罕见的及时发现严重罕见的ADR,防止其重复发生防止其重复发生药品再评价的依据药品再评价的依据为政府决策提供技术支持为政府决策提供技术支持药物流行病学与临床药理学研究根底药物流行病学与临床药理学研究根底促进生产商的自律行为促进生产商的自律行为 ADR信息通报制度信息通报制度ADR监测监测葛根素注射剂引起急性血管内溶血葛根素注射剂引起急性血管内溶血 急性血管内溶血反响特点分析急性血管内溶血反响特点分析 综合现有资料，提示葛根素注射剂导致的急性血管内溶血反综合现有资料，提示葛根素注射剂导致的急性血管内溶血反响有以下特点：响有以下特点：1 1发病急、进展快，
19、病情危重，如不及时发发病急、进展快，病情危重，如不及时发现、治疗，可危及生命；临床表现：寒战、发热、腰痛、头痛或现、治疗，可危及生命；临床表现：寒战、发热、腰痛、头痛或头晕，并伴有尿色改变；发病时间：初次用药者在持续用药头晕，并伴有尿色改变；发病时间：初次用药者在持续用药1-21-2周左右出现，再次用药者，发病时间明显缩短，周左右出现，再次用药者，发病时间明显缩短，2-32-3天即可出现。天即可出现。2 2葛根素注射剂引起的急性血管内溶血的预后与诊断、治疗葛根素注射剂引起的急性血管内溶血的预后与诊断、治疗的及时与否有很大关系，早期即可出现尿色的改变，密切监测尿的及时与否有很大关系，早期即可出现
20、尿色的改变，密切监测尿胆红素、血网织红细胞、血红蛋白，尤其是尿胆红素和网织红细胆红素、血网织红细胞、血红蛋白，尤其是尿胆红素和网织红细胞值的变化可以及早发现。胞值的变化可以及早发现。3 3目前研究结果初步确定葛根素目前研究结果初步确定葛根素注射剂引起的血管内溶血为注射剂引起的血管内溶血为型变态反响。型变态反响。典型病例：典型病例：一男性患者，一男性患者，7272岁，因脑动脉硬化、脑堵塞于岁，因脑动脉硬化、脑堵塞于19991999年年1 1月月1111日入院治疗。日入院治疗。1212日开始给予葛根素注射液日开始给予葛根素注射液500mg500mg，每日，每日1 1次，静脉次，静脉点滴。点滴。1
21、1月月2323日停药日停药3 3天。天。1 1月月2626日继续给药，用法用量同前。从日继续给药，用法用量同前。从2 2月月2 2日开始，患者自诉乏力，头晕加重，食欲差，小便浓茶样。日开始，患者自诉乏力，头晕加重，食欲差，小便浓茶样。查体：皮肤、巩膜黄染，肝脾未触及；查体：皮肤、巩膜黄染，肝脾未触及；2 2月月3 3日急查肝功示日急查肝功示T-BilT-Bil( (总胆红素总胆红素)36.5mol/L)36.5mol/L，I-Bil(I-Bil(间接胆红素间接胆红素)30.5mol/L)30.5mol/L，TBATBA总胆酸总胆酸15mol/L15mol/L；血常规：；血常规：RBC2.111
22、012/LRBC2.111012/L，Hb(Hb(血红蛋血红蛋白白)73g/L)73g/L。考虑药物引起溶血，即停药。给予静脉点滴地塞米松，。考虑药物引起溶血，即停药。给予静脉点滴地塞米松，口服碳酸氢钠，并嘱多饮水，患者病症渐改善。口服碳酸氢钠，并嘱多饮水，患者病症渐改善。2 2月月2424日停药日停药3 3周后复查血常规：周后复查血常规：RBC3.361012/LRBC3.361012/L，Hb125g/LHb125g/L；肝功能检查；肝功能检查正常。正常。#20. #20. 葛根素注射剂引起急性血管内溶血葛根素注射剂引起急性血管内溶血阿米卡星注射液的不良反响阿米卡星注射液的不良反响 阿米卡
23、星注射液，又称丁胺卡那霉素注射液，系氨基糖苷类抗生素。其对大局部氨基糖苷类钝化酶稳定，临床用于治疗对多种氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性杆菌所致的严重感染。目前，基层医疗单位使用颇为广泛。 截止到2003年第一季度，在国家药品不良反响监测中心数据库中，有关阿米卡星注射液的不良反响病例报告共98例，其中耳鸣4例、听力下降15例，血尿、蛋白尿等7例，晕厥、过敏性休克、呼吸心跳骤停等7例，其中死亡4例。典型病例 一女性患者，19岁，因上呼吸道感染、发热给予阿米卡星注射液，每日0.2g，用药1天后，患者出现耳部不适，未停药。用药第四天，患者双耳出现听力下降。耳科听力检查结果：左耳25dB，右耳25dB。
24、阿米卡星可引起严重的不良反响，为防止严重不良反响的重复发生，故提醒临床医师严格掌握适应症，防止不合理使用。使用前应注意询问患者的药物过敏史，对阿米卡星或其他氨基糖苷类过敏的患者禁用，儿童及老年人慎用。同时要选择合理的剂量，防止长期、超量或过速静脉滴注。鉴于氨基糖苷类抗生素普遍存在耳毒性和肾毒性的平安隐患，在用药过程中应注意听力和肾功能检查。#21. 警惕加替沙星引起的血糖异常 目前，世界卫生组织WHO药品不良反响数据库中，有关加替沙星的不良反响报告共2500余例，不良反响表现共计6178例次，其中糖代谢异常表现938例次占15，包括高血糖、低血糖、糖尿病、糖耐量异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。
25、 1988年至2006年5月，国家药品不良反响监测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病例报告共3000多例，主要为胃肠道反响、过敏样反响、神经系统反响、注射部位损害等。其中，血糖异常报告16例，包括高血糖10例1例出现高渗性非酮症高血糖、低血糖6例。典型病例 低血糖患者因急性胰腺炎、胆囊炎，于2006年3月2日给予加替沙星氯化钠注射液0.2g，静脉滴注，日2次。在输液时出现腹痛、乏力、全身出汗，伴双下肢端抽搐。测血糖2.2mmol/L，给予静滴10% 葡萄糖注射液500ml，病症无明显好转。10分钟再次测血糖1.8mol/L，继续静滴葡萄糖，同时停用加替沙星，患者病症逐渐消失。 高血糖 患者因
26、尿路感染，2006年2月11日给予加替沙星注射液0.4g，静脉滴注，日1次。2月17日患者出现意识不清、难以对答，测血糖33.52mmol/L入院时空腹血糖5.6mmol/L。立即停药，对症治疗，再测空腹血糖7.4mmol/L，病症消失。#22. ADR监测在药品上市后平安性评价中的作监测在药品上市后平安性评价中的作用用及时发现严重罕见的及时发现严重罕见的ADR,防止其重复发生防止其重复发生药品再评价的依据药品再评价的依据为政府决策提供技术支持为政府决策提供技术支持药物流行病学与临床药理学研究根底药物流行病学与临床药理学研究根底促进生产商的自律行为促进生产商的自律行为 ADR信息通报制度信息通报制度ADR监测监测
