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1、 再生障碍性贫血再生障碍性贫血(Aplastic Anemia)1【定义定义】 再生障碍性贫血（简称再障，再生障碍性贫血（简称再障，Aplastic Anemia .AAAplastic Anemia .AA）是）是一组一组由化学、由化学、物理、生物及不明原因所致骨髓干细物理、生物及不明原因所致骨髓干细胞及骨髓造血微环境损伤；造血因子胞及骨髓造血微环境损伤；造血因子缺陷以及免疫功能紊乱，以致红骨髓缺陷以及免疫功能紊乱，以致红骨髓被脂肪髓所替代，外周血全血细胞减被脂肪髓所替代，外周血全血细胞减少的一组少的一组综合征综合征，临床表现为贫血、，临床表现为贫血、出血、感染和全血细胞减少。以青少出血、感
2、染和全血细胞减少。以青少年居多，男女之比为年居多，男女之比为2 22.7:12.7:1。2 本病分为先天性和获得性两本病分为先天性和获得性两型，后者又分为原发性和继发性。型，后者又分为原发性和继发性。先天性再生障碍性贫血罕见，我先天性再生障碍性贫血罕见，我国以原发性者居多，占国以原发性者居多，占67%67%。其发。其发病率、我国为病率、我国为0.765/100.765/10万，日本万，日本为为1.51.51.7/101.7/10万万, , 西方为西方为0.80.81.3/101.3/10万。万。3【病因及发病机制病因及发病机制】 一一 药物与化学品药物与化学品 氯霉素：氯霉素：可逆性的，至一定
3、剂量后引可逆性的，至一定剂量后引起毒性所致；不可逆性的，为过敏性，影起毒性所致；不可逆性的，为过敏性，影响响DNADNA合成，损伤造血干细胞；合成，损伤造血干细胞； 苯及其衍生物：苯及其衍生物：最常见的中毒性反应最常见的中毒性反应为贫血，人对苯的敏感性不同，有的接触为贫血，人对苯的敏感性不同，有的接触数年，有的停止接触数年后因感染才出现数年，有的停止接触数年后因感染才出现中毒现象。中毒的骨髓多增生活跃中毒现象。中毒的骨髓多增生活跃(MDS)(MDS)，可发生粒细胞性白血病。苯抑制骨髓细胞可发生粒细胞性白血病。苯抑制骨髓细胞RNARNA，DNADNA合成，影响细胞分裂成熟，可能合成，影响细胞分裂
4、成熟，可能导致染色体异常。导致染色体异常。4 二二 电离辐射：电离辐射： 、 、 射线、中子束、射线、中子束、x x射射线等，人体吸收达一定剂量后引起本病，其作用线等，人体吸收达一定剂量后引起本病，其作用机制可能与下列因素有关：机制可能与下列因素有关： 生物分子的电离和生物分子的电离和/ /或激发；或激发； 水的原发辐解产物，损害水的原发辐解产物，损害DNADNA的分子结构；的分子结构； 抑制有丝分裂，如细胞在分裂期受到严抑制有丝分裂，如细胞在分裂期受到严重抑制，则细胞迅速濒于死亡；重抑制，则细胞迅速濒于死亡； 破坏了骨髓微环境；破坏了骨髓微环境； 迟发效应：人体在接触射线数年后方才迟发效应：
5、人体在接触射线数年后方才发生本病，其机制可能是射线对造血器官的损伤发生本病，其机制可能是射线对造血器官的损伤作用主要是对骨髓细胞核酸代谢的作用，它常致作用主要是对骨髓细胞核酸代谢的作用，它常致染色体或基因异常，血象恢复后这种变化还可能染色体或基因异常，血象恢复后这种变化还可能存在。存在。56 三三 生物因素：生物因素：血行播散性肺结核、血行播散性肺结核、伤寒等的细菌毒素对造血功能有抑制伤寒等的细菌毒素对造血功能有抑制作用，少数青少年病毒性肝炎患者，作用，少数青少年病毒性肝炎患者，于肝炎恢复后于肝炎恢复后3 35 5个月内，或肝炎急个月内，或肝炎急性期、慢性期发生本病。可能是本病性期、慢性期发生
6、本病。可能是本病毒直接损伤造血干细胞或因自体免疫毒直接损伤造血干细胞或因自体免疫而发病。而发病。 四四 其他：其他：自体免疫，妊娠。自体免疫，妊娠。78 再障是一组异质性（再障是一组异质性（heterogeneousheterogeneous）疾病，可能的发病机制包括：疾病，可能的发病机制包括： 造血干细胞减少或缺陷：造血干细胞减少或缺陷：GM-CFUGM-CFU、G-CFUG-CFU、CFU-ECFU-E、CFU-MixCFU-Mix在再障患者均减少，在再障患者均减少，由于无足够的干细胞进行分裂、分化，结由于无足够的干细胞进行分裂、分化，结果导致骨髓中各系造血细胞均显著减少，果导致骨髓中各系
7、造血细胞均显著减少，致全血细胞减少；致全血细胞减少；CDCD3434+ +细胞减少的程度与细胞减少的程度与病情的严重性呈正相关。骨髓移植可使部病情的严重性呈正相关。骨髓移植可使部分患者造血重建，亦证实了有干细胞的异分患者造血重建，亦证实了有干细胞的异常。常。9 造血微环境的缺陷：造血微环境的缺陷：患者患者CFU-FCFU-F低于低于正常或不生长；少数患者体外正常或不生长；少数患者体外GM-CFUGM-CFU正常，正常，且骨髓及血中未查到抑制性细胞或体液成且骨髓及血中未查到抑制性细胞或体液成分；干细胞植入也不能增殖分化。分；干细胞植入也不能增殖分化。 免疫机制：免疫机制：部分患者可能与免疫机部分
8、患者可能与免疫机能紊乱有关，抗干细胞抗体和淋巴细胞毒能紊乱有关，抗干细胞抗体和淋巴细胞毒的作用；大剂量的作用；大剂量IS BMT IS BMT 造血功造血功能恢复；能恢复；ISIS治疗有效。治疗有效。 遗传倾向：遗传倾向：10【病理变化病理变化】 一一 骨髓：骨髓： 红骨髓减少，脂肪髓增加；红骨髓减少，脂肪髓增加； 造血细胞减少，非造血细胞增多；造血细胞减少，非造血细胞增多； 急性型病变广泛，进展迅速；急性型病变广泛，进展迅速； 慢性型呈向心性萎缩，可见所谓慢性型呈向心性萎缩，可见所谓“岛性增生岛性增生”。 二二 周围组织淋巴结：周围组织淋巴结： 滤泡萎缩、减少、淋巴窦扩张，脾重滤泡萎缩、减少
9、、淋巴窦扩张，脾重量低于正常，脾索萎缩，滤泡变小或消失，量低于正常，脾索萎缩，滤泡变小或消失，脾窦扩张。脾窦扩张。11 三三 任何脏器或组织均可发生任何脏器或组织均可发生出血：出血： CNSCNS，皮肤，粘，皮肤，粘 膜，胸腺，膜，胸腺，肺，心脏，心外膜，胃粘膜，阴肺，心脏，心外膜，胃粘膜，阴道出血。道出血。12【临床表现临床表现】 贫血、出血、感染和发热。症状贫血、出血、感染和发热。症状轻重，病程的缓急有很大的差异。轻重，病程的缓急有很大的差异。1314【实验室检查实验室检查】 一一 血象：血象： 正细胞正色素性贫血，红细胞轻度正细胞正色素性贫血，红细胞轻度大小不均，网织红细胞低于正常，甚至
10、为零；大小不均，网织红细胞低于正常，甚至为零； 白细胞总数及中性粒细胞绝对值减白细胞总数及中性粒细胞绝对值减少（早期白细胞并不受影响），淋巴细胞相少（早期白细胞并不受影响），淋巴细胞相对增加，中性粒细胞颗粒减少，中性粒细胞对增加，中性粒细胞颗粒减少，中性粒细胞碱性磷酸酶阳性率积分值正常或增高；碱性磷酸酶阳性率积分值正常或增高； 血小板明显减少，体积小，颗粒也血小板明显减少，体积小，颗粒也少（对诊断颇有帮助）。少（对诊断颇有帮助）。15 二二 骨髓：骨髓：脂肪滴较多，增生低下，有脂肪滴较多，增生低下，有核细胞减少，各系细胞均减少核细胞减少，各系细胞均减少, ,非造血细胞非造血细胞增多，巨核细胞少
11、，常找不到，有时干抽。增多，巨核细胞少，常找不到，有时干抽。若增生正常或活跃，可通过以下手段协助若增生正常或活跃，可通过以下手段协助诊断：诊断： 多部位穿刺；多部位穿刺； 巨核细胞数量（总数减少）；巨核细胞数量（总数减少）； 骨髓活检：造血细胞减少；骨髓活检：造血细胞减少； GM-CFU-CGM-CFU-C、CFU-ECFU-E测定，有利于测定，有利于AAAA确诊；确诊；16 三三 其他检查：其他检查： AAAA时铁利用不良：血清铁增加，时铁利用不良：血清铁增加，总铁结合力正常或下降，红细胞含铁总铁结合力正常或下降，红细胞含铁量（量（FEPFEP）降低）降低; ; EPO EPO增加增加; ;
12、 70% 70%患者患者HbFHbF增加。增加。17【诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断】 一一 诊断：诊断：8181年年4 4月廊坊月廊坊AAAA学学术会议制定的诊断标准（草案）：术会议制定的诊断标准（草案）：18 再生障碍性贫血诊断标准再生障碍性贫血诊断标准诊断依据：诊断依据： 全血细胞减少，网织红细胞绝对值全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。减少。 一般无脾肿大。一般无脾肿大。 骨髓检查至少一部位增生减低。如骨髓检查至少一部位增生减低。如为增生活跃者，须有巨核细胞减少，骨髓为增生活跃者，须有巨核细胞减少，骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多。有条件小粒成分中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检
13、。者应作骨髓活检。 能除外其他引起全血细胞减少的疾能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、白血病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、白血病、恶性组织细胞病等。病、恶性组织细胞病等。19急性型诊断标准急性型诊断标准 临床发病急，贫血呈进行性加剧，临床发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染、内脏出血。常伴严重感染、内脏出血。 血象血红蛋白下降速度快，网织血象血红蛋白下降速度快，网织红细胞红细胞1%1%，绝对值，绝对值151510109 9/L/L，白细，白细胞明显减少，中性粒细胞绝对值胞明显减少，中性粒细胞绝对值0.50.510109 9/L/L，血小板，血小板1010202010
14、109 9/L/L。 骨髓象多部位增生减低，三系列骨髓象多部位增生减低，三系列造血细胞明显减少，非造血细胞增多。造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如果增生活跃者须有淋巴细胞增多、骨如果增生活跃者须有淋巴细胞增多、骨髓小粒非造血细胞增多。髓小粒非造血细胞增多。20慢性型诊断标准慢性型诊断标准 临床发病慢临床发病慢, ,贫血、感染、出血贫血、感染、出血较轻。较轻。 血象血红蛋白下降速度较慢，血象血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值均减少，唯较急性者为高。血小板值均减少，唯较急性者为高。 骨髓象至少一个部位增生不良；骨髓象至少一个部位增生不良
15、；如增生良好，红细胞系列中常有晚幼如增生良好，红细胞系列中常有晚幼红细胞红细胞炭核炭核比例增多、巨核比例增多、巨核细胞减少；骨髓小粒脂肪细胞增加。细胞减少；骨髓小粒脂肪细胞增加。21 二二 鉴别诊断：鉴别诊断： 阵发性睡眠性血红蛋白尿阵发性睡眠性血红蛋白尿(Paroxysmal nocturnal (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.PNH)hemoglobinuria.PNH)：贫血为主，有：贫血为主，有全血细胞减少，骨髓增生低下时易于全血细胞减少，骨髓增生低下时易于AAAA混淆。但混淆。但PNHPNH有溶血表现，有溶血表现，Ret.cRet.c显显著增
16、加，含铁血黄素阳性，著增加，含铁血黄素阳性，HanHans s试试验、糖水溶血试验阳性，临床上反复验、糖水溶血试验阳性，临床上反复发作的血红蛋白尿、黄疸及脾大等可发作的血红蛋白尿、黄疸及脾大等可与与AAAA鉴别。鉴别。22 骨髓异常增生综合征骨髓异常增生综合征 (Mylodysplastic Syndrome.MDS)(Mylodysplastic Syndrome.MDS)，可，可表现为全血细胞减少，但骨髓增生异表现为全血细胞减少，但骨髓增生异常活跃，或明显活跃；三系均成病态常活跃，或明显活跃；三系均成病态造血，有核浆发育不平衡，核形态异造血，有核浆发育不平衡，核形态异常，颗粒分布异常，巨核
17、细胞不减少，常，颗粒分布异常，巨核细胞不减少，有小巨核或分叶过多的巨核细胞，有有小巨核或分叶过多的巨核细胞，有的粒系成熟停滞。的粒系成熟停滞。23 急性造血功能停滞：溶贫发生急性造血功能停滞：溶贫发生危象时，某些严重的病毒或细菌感染危象时，某些严重的病毒或细菌感染时，应用某些药物后可引起。其全血时，应用某些药物后可引起。其全血象低，象低，Ret.cRet.c降低，酷似降低，酷似AAAA。但本病是。但本病是一种自限性的疾病，经病因治疗或停一种自限性的疾病，经病因治疗或停药后可渐恢复。药后可渐恢复。 其他：白血病、恶网、巨幼贫、其他：白血病、恶网、巨幼贫、转移瘤等，经仔细的临床及实验室检转移瘤等，
18、经仔细的临床及实验室检查不难鉴别。查不难鉴别。24【治治 疗疗】 一一 治疗原则：治疗原则： 全面检查，仔细询问，找出病全面检查，仔细询问，找出病 因，并脱离接触；因，并脱离接触； 造血未重建前，以输血维持其造血未重建前，以输血维持其血色素水平，保护重要脏器功能；血色素水平，保护重要脏器功能； 防治出血和感染；防治出血和感染； 以各种方法刺激骨髓再生；以各种方法刺激骨髓再生； 考虑是否切脾；考虑是否切脾； 考虑是否可行考虑是否可行BMTBMT；25 二二 支持治疗：支持治疗： 输血：输血： HbHb太低影响呼吸循环功能；太低影响呼吸循环功能； 严重出血倾向，其他疗法无效；严重出血倾向，其他疗法
19、无效； 免疫功能太低，有严重感染；免疫功能太低，有严重感染； 感染、出血的防治感染、出血的防治26 三三 根据分型标准及临床表现制定刺激根据分型标准及临床表现制定刺激骨髓重建的策略：骨髓重建的策略： CAACAA以中西医结合治疗为主，一般以中西医结合治疗为主，一般采用补脾肾中药采用补脾肾中药 蛋白同化激素，如：康力蛋白同化激素，如：康力龙龙 2 24mg Tid 4mg Tid 6 6月；丙酸睾丸酮月；丙酸睾丸酮 100mg 100mg im qdim qd；羟甲雄酮；羟甲雄酮 2 24mg/kg4mg/kgd d；同时可；同时可加用加用 改善骨髓微循环的药（硝酸士的改善骨髓微循环的药（硝酸士
20、的宁，一叶秋碱，宁，一叶秋碱，654-2654-2等）；等）； 刺激造血刺激造血因子合成的药（氯化钴）和刺激造血因子因子合成的药（氯化钴）和刺激造血因子分泌分泌 的药（如铜蓝蛋白）；的药（如铜蓝蛋白）； 免疫增效免疫增效剂（左旋咪唑、剂（左旋咪唑、PHAPHA） - -肾上腺素能受体肾上腺素能受体阻滞剂（心得安等）。阻滞剂（心得安等）。27 AAA AAA、SAASAA、SCAASCAA：首选：首选BMTBMT（未被（未被输血致敏前尽早作）。不能作输血致敏前尽早作）。不能作BMTBMT者、首选者、首选免疫抑制剂免疫抑制剂治疗（治疗（Immunosuppersive Immunosuppersi
21、ve therapy.ISTtherapy.IST），常用制剂有：），常用制剂有： ATGATG或或ALG:40mg/kg/d VDX4ALG:40mg/kg/d VDX4天或天或1010 15mg/kg/d VD 815mg/kg/d VD 81414天；天； CSACSA：近年采用普遍：近年采用普遍10101212mg/kg/dmg/kg/d。 ISTIST一般需治疗一般需治疗 3 3个月以上，可合并用个月以上，可合并用大剂量肾上腺皮质激素。大剂量肾上腺皮质激素。ISTIST后改用后改用1 1月蛋月蛋白同化激素治疗。白同化激素治疗。28 骨髓移植（骨髓移植（Bone Marrow Bone
22、 Marrow Transplantation BMTTransplantation BMT）：治疗重型再障首）：治疗重型再障首选，可治愈本病，未被输血致敏前尽早作。选，可治愈本病，未被输血致敏前尽早作。 适用于年龄小于适用于年龄小于4040岁、且有岁、且有HLAHLA完全完全相合或仅相合或仅1 1个抗原位点不相合供者的患者。个抗原位点不相合供者的患者。 仅仅1/31/3患者有合适的供者。患者有合适的供者。 以前未输过血，且有合适供者的患以前未输过血，且有合适供者的患者，者，75%75%85%85%可治愈。可治愈。 以前多次输血，且有合适供者的患以前多次输血，且有合适供者的患者，者，55%55
23、%60%60%可治愈。可治愈。29 造血生长因子造血生长因子已用于中性粒细胞已用于中性粒细胞减少的治疗。部分患者应用减少的治疗。部分患者应用GM-CSFGM-CSF或或G-CSFG-CSF后，中性粒细胞暂时性增加；部后，中性粒细胞暂时性增加；部分患者应用分患者应用IL-3IL-3后，中性粒细胞绝对后，中性粒细胞绝对值暂时性增加；值暂时性增加；IL-1IL-1对少数患者无效。对少数患者无效。 30 四四 脾切除：脾切除：适应症适应症 有脾大或有脾大或51 51 铬标记细胞检查，铬标记细胞检查， 提示脾脏破坏提示脾脏破坏 过多的；过多的； 红细胞寿命缩短，网织红细胞红细胞寿命缩短，网织红细胞较高者
24、；较高者； 髂骨髓增生尚活跃，有核红细髂骨髓增生尚活跃，有核红细胞不太少者；胞不太少者； 有免疫因素存在，皮质激素治有免疫因素存在，皮质激素治疗暂时有效。疗暂时有效。31【AAAA疗效标准疗效标准】 8787年第四届全国年第四届全国AAAA学术会议学术会议上制定为基本治愈，缓解，明显上制定为基本治愈，缓解，明显进步和无效。进步和无效。32 再生障碍性贫血疗效标准再生障碍性贫血疗效标准 （8787年第四届全国年第四届全国AAAA会议制定）会议制定） 一一 基本治愈：基本治愈：贫血、出血症状消失，贫血、出血症状消失，HbHb男性男性120g/L120g/L，女性，女性100g/L100g/L。WB
25、CWBC达到达到4 410109 9/L/L，PltPlt达到达到808010109 9/L/L，随访一年以，随访一年以 上无复发。上无复发。 二二 缓解：缓解：贫血、出血症状消失，贫血、出血症状消失，HbHb男性男性120g/L120g/L，女性，女性100g/L100g/L。WBCWBC达到达到3.53.510109 9/L/L，PltPlt也有一定程度恢复，随访三个月病情也有一定程度恢复，随访三个月病情稳定或继续进步者。稳定或继续进步者。33 三三 明显进步明显进步: : 贫血、出血症状明贫血、出血症状明显好转显好转, ,不输血较治疗前不输血较治疗前1 1个月内常见个月内常见值增加值增加
26、30g/L30g/L以上。维持以上。维持3 3个月不降。个月不降。 四四 无效：无效：经充分治疗后症状及血经充分治疗后症状及血象均不能达到明显进步者。象均不能达到明显进步者。34【预后】 重型再障近年来已有多种治疗方法，总的效果还不够满意，约1/31/2患者于数月至1年内死亡。死亡原因为脑出血和严重感染。 慢性再障治疗后约有80%的患者病情缓解，但仍有不少患者病情迁延不愈，少数患者能完全恢复。 35【预防预防】 再障中有些病例是可以预防的。再障中有些病例是可以预防的。如在有关化学和放射性物质的工业、如在有关化学和放射性物质的工业、农业生产中，加强防护措施，严格操农业生产中，加强防护措施，严格操
27、作规程。对某些损害造血系统的药物作规程。对某些损害造血系统的药物认识其严重性，慎用或不用。防止有认识其严重性，慎用或不用。防止有害物质污染环境，防御化学战争及核害物质污染环境，防御化学战争及核爆炸等。爆炸等。 36【小结小结】 AAAA病因、机制；病因、机制； AAAA实验室特征；实验室特征； AAAA治疗原则；治疗原则； AAAA治疗策略。治疗策略。37 【复习题复习题】 化学药物、物理及生物化学药物、物理及生物因素等致再障的可能机制是什因素等致再障的可能机制是什么？么？ 再障的诊断及分型标准再障的诊断及分型标准是什么？是什么？ 治疗急性再生障碍性贫治疗急性再生障碍性贫血首选什么方案？血首选什么方案？38再见再见39
