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1、生物医学纳米生物医学纳米技术技术张宇张宇生物科学与医学工程学院生物科学与医学工程学院1精编内容第四讲：第四讲：纳米颗粒与肿瘤诊治纳米颗粒与肿瘤诊治生物医学纳米技术生物医学纳米技术2精编内容物质尺度物质尺度用特殊尺度空用特殊尺度空间的物的物质来改来改变人人们的的认识！1纳米（纳米（nm）=10-9米（米（m） 1纳米（纳米（nm）=10 埃（埃（A）纳米效米效应3精编内容纳米生物医学纳米生物医学纳米生物学医学：纳米生物学医学：一方面，是利用纳米技术（包括纳米材料）研究生命体的特征，发现新的生命现象和规律，为人类健康和疾病诊断与治疗提供新的理论和方法；另一方面，模拟生命体精细的调节机制，通过仿生研
2、究制备新型纳米材料和建立新的纳米技术。纳米技术与生物医学的交叉与融合。纳米技术与生物医学的交叉与融合。同时，纳米生物学、纳米医学又是纳米科学与技术的重要研究领域。同时，纳米生物学、纳米医学又是纳米科学与技术的重要研究领域。纳米物理学纳米物理学纳米化学纳米化学纳米材料学纳米材料学纳米加工学纳米加工学纳米测量学纳米测量学纳米机械学纳米机械学纳米电子学纳米电子学纳米生物学纳米生物学纳米医学纳米医学纳米纳米科学科学技术技术生生物物医医学学纳纳米米技技术术纳米生物医学4精编内容 肿瘤：诊断与治疗，能否象慢性病一样控制？肿瘤：诊断与治疗，能否象慢性病一样控制？5精编内容NCI 2004Prevention
3、 and Control of Cancer Developing nanoscale devices that can deliver cancer prevention agents Designing multicomponent anticancer vaccines using nanoscale delivery vehicles Early Detection and Proteomics Creating implantable, biofouling-indifferent molecular sensors that can detect cancer-associated
4、 biomarkers that can be collected for ex vivo analysis or analyzed in situ, with the results being transmitted via wireless technology to the physician Developing “smart” collection platforms for simultaneous mass spectroscopic analysis of multiple cancer-associated markers 6精编内容Cancer NanotechNCI 2
5、004Imaging Diagnostics Designing “smart” injectable, targeted contrast agents that improve the resolution of cancer to the single cell level Engineering nanoscale devices capable of addressing the biological and evolutionary diversity of the multiple cancer cells that make up a tumor within an indiv
6、idual Multifunctional Therapeutics Developing nanoscale devices that integrate diagnostic and therapeutic functions Creating “smart” therapeutic devices that can control the spatial and temporal release of therapeutic agents while monitoring the effectiveness of these agents Nano-Clinics7精编内容Cancer
7、NanotechNCI 2004Quality of Life Enhancement in Cancer Care Designing nanoscale devices that can optimally deliver medications for treating conditions that may arise over time with chronic anticancer therapy, including pain, nausea, loss of appetite, depression, and difficulty breathing Interdiscipli
8、nary Training Coordinating efforts to provide cross-training in molecular and systems biology to nanotechnology engineers and in nanotechnology to cancer researchers Creating new interdisciplinary coursework/degree programs to train a new generation of researchers skilled in both cancer biology and
9、nanotechnology 学科交叉学科交叉医工医工结合合转化医学化医学8精编内容核壳结构磁性荧光纳米棒Fe3O4TiO2AuAuAuFe3O4Fe2O3/SiO2Fe2O3/CdTe/AlgCdTe QDsFe3O4/PLA丰富多彩的纳米材料丰富多彩的纳米材料Angew. Chem. Int. Ed. 2007；Nanoscale Res Lett. 2009; J. Phys. Chem. C 2010； Journal of Controlled Release 2008；Materials Letters 2008；Biomaterials 2009；Small, 2010；J Ma
10、ter Chem 2010; Langmuir 2010; Nanotechnology2011; Adv Func Mater 2011 9精编内容Development of Diagnostic and Therapeutic Nanoparticle Agents（纳米颗粒作为诊断和治疗制剂）（纳米颗粒作为诊断和治疗制剂）(1)半导体量子点：半导体量子点：Semiconductor Quantum Dots (Fluo lable)(2)金属纳米颗粒：金属纳米颗粒：Metallic Nanoparticles (SERS, SRP, Thermo)(3)氧化物纳米颗粒：氧化物纳米颗粒：
11、Metal Oxide (Superparamagnetic)(4) 有机有机/聚合物纳米颗粒：聚合物纳米颗粒：Organic/Polymeric Nanoparticles (Drug Delivery and Targeting)(5) 多功能纳米颗粒：多功能纳米颗粒：Multifunctional Nanoparticles (Imaging, Detection and Treatment)10精编内容尺寸：一个重要的纳米特性Fe3O4 or Fe2O3单畴超顺磁Neel弛豫Brownian弛豫磁滞效应微米对照100nm氧化铁纳米粒子氧化铁纳米粒子SAR值和矫顽力随尺寸的变化关系值和矫
12、顽力随尺寸的变化关系不同尺寸区间具有不同的磁学特性，导致不同的生物医学应用原理。10nm，20nm，50nm，100nm, 1mJ. Magn. Magn. Mater. 2004，268: 33(cited 65) 11精编内容D=12.51.1 nmD=22.52.2nmMagnetic nanoparticles(MNPs)D=17.31.6 nm12精编内容表面修饰Xiaohu Gao,et al,R. Weissleder, Nat. Biotechnol., 2000, 18, 410-414W. J. Parak, Nano Lett., 2004, 4, 70370713精编内
13、容Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6042 6108表面：表面：Nano-Bio Bridge-Targeting/Sensing Function14精编内容纳米粒子与细胞相互作用纳米粒子与细胞相互作用MNPs/pH probe/FAFree moleculespH=6pH=5pH=715精编内容细胞胞吞作用的类型细胞胞吞作用的类型？Nano 250 nm 150 nm50-80nm40-50nm巨噬细胞嗜中性粒细胞树枝状细胞多数细胞多数细胞脂肪细胞内皮细胞肌肉细胞淋巴细胞神经细胞分泌细胞MRI细胞模型矽肺吸附与内化动力学过程16精编内容隐形-超小-长循环-靶
14、向17精编内容Targeting towards Cancer18精编内容Nano Drug Delivery System(DDS)u紫杉醇白蛋白纳米粒紫杉醇白蛋白纳米粒紫杉醇白蛋白纳米粒紫杉醇白蛋白纳米粒u阿霉素脂质体阿霉素脂质体阿霉素脂质体阿霉素脂质体上市上市药物物19精编内容Particulate Drug纳米药物载体+药物药物本身纳米化：纳米中药、维甲酸纳米颗粒纳米颗粒本身成为药物：肿瘤热疗用磁性纳米颗粒、金纳米颗粒、富勒烯纳米颗粒20精编内容医学影像与分子影像医学影像与分子影像21精编内容1999 年美国哈佛大学Weissleder 等人提出分子影像学的概念,即应用影像学方法,对活
15、体状态下体内分子的生物化学过程进行定性和定量研究。美国分子影像学会( The Society for Molecular Imaging)：分子影像是利用影像学的手段来无创伤地研究活体条件下生物细胞内的正常或病理状态下的分子过程.。分子影像学分子影像学 第194 次香山科学会议“分子影像学”研讨会于2002 年10 月30 日至11 月1 日在杭州召开。 分子影像学是医学影像技术和分子生物学相互交叉渗透而产生的新学科。分子影像技术是利用现有的医学影像技术(主要是PET、MRI 和光学CT) 对人体内部特定的分子进行无损伤的实时成像。 目前,分子影像常用的探测方法有核探测方法、核磁共振方法和光学
16、方法等。要实现分子成像技术最关键的是分子探针、信号放大和灵敏度探测仪器。分子影像技术是向人体输入一种分子(分子探针) 与细胞内分子(靶分子) 进行标记成像。由于分子探针的浓度只有纳克或皮克量级,因而体内成像信号放大和高灵敏度成像仪器的研制是分子影像技术发展的关键。22精编内容分子影像学技术基础分子影像学技术基础磁共振（MRI、MRS）核医学（PET、SPECT） 光学成像计算机断层成像（CT）23精编内容分子影像学关键技术分子影像学关键技术分子探针有效的组织和细胞内靶向技术有效的放大技术具有高空间分辨率和高敏感性成像系统纳米技术解决方案纳米技术解决方案纳米探针设计纳米探针设计24精编内容磁共振
17、分子影像技术磁共振分子影像技术利用磁共振成像的方法来无创地研究生物细胞内的分子过程的技术。核磁共振波谱（NMR）技术-核磁共振化学位移成像磁共振成像（MRI）技术特点：活体成像、无损、实时动态、空间分辨率高、组织对比度好、功能强25精编内容分子探针分子探针(molecular probe)(molecular probe) 磁共振分子影像技术主要可分为两类：磁共振分子影像技术主要可分为两类：以非水分子为成像对象的分子影像技术：以非水分子为成像对象的分子影像技术：主要是指化学位移成像. 可选择核磁共振可见的生物体内固有的或外源性的、与体内某一特定分子过程有关的化合物或代谢物作为分子探针分子探针,
18、 直接通过化学位移成像的方法来测定其在体内的分布。以水分子为成像对象的分子影像技术：以水分子为成像对象的分子影像技术：主要指MRI，是用常规的以水分子中质子为成像对象的成像方法来间接地表征体内某一特定的分子过程。一般需要一种生物体内固有的或外源性的分子探针分子探针。 分子探针双重作用分子探针双重作用第一第一, 它要作为一种分子探针, 与生物体内某一特定的分子过程相联系; 第二第二, 它要能作为一种核磁共振成像的造影剂造影剂, 通过某种机理改变水分子像的对比度(contrast) , 并且由分子探针造成的水分子像对比度的改变要与其相关联的生物体内的分子过程有关. 26精编内容分子探针分子探针/纳
19、米探针纳米探针水分子MRI信号生物体内分子过程分子探针（造影剂）特异性特异性灵敏度灵敏度27精编内容分子分子/纳米探针设计思路纳米探针设计思路生物相容性到达生物体内目标器官的途径：血脑屏障、细胞膜在体内的代谢过程：活性、半衰期对特定生物过程的特异性检测灵敏度本底信号28精编内容纳米米颗粒与医学影像粒与医学影像纳米材料纳米材料成成 分分造影模式造影模式硒化镉硒化镉(CdSe)，锑化镉，锑化镉(CdTe)光学荧光成像光学荧光成像金金光学相干断层成像光学相干断层成像(OCT)计算机断层扫描成像计算机断层扫描成像 (CT)氧化铁氧化铁磁共振成像磁共振成像(MRI)碳碳依赖于标记的造影剂依赖于标记的造影
20、剂磷脂、聚合物磷脂、聚合物依赖于标记的造影剂可用于依赖于标记的造影剂可用于MRI、超声成像等、超声成像等Weibo Cai, Xiaoyuan Chen. Small, 2007, 3(11): 1840185429精编内容纳米探针纳米探针=纳米粒子纳米粒子+分子探针分子探针Nanoprobes=Nanoparticles(contrastophore)+Biovectors(parmacophore)分子影像信号生物体内分子过程纳米探针（造影剂）特异性特异性灵敏度灵敏度医学/分子影像领域已经发展到从设备竞争到探针竞争的阶段，2000年以后，研究领域不断升温，各大公司纷纷成立分子影像探针研发部
21、门。30精编内容磁性纳米粒子与MRI医学影像31精编内容肝被动靶向MRI成像(1.5T SIEMENS)Feridex-Fe2O3 DMSA 尺寸控制高的弛豫率合适的尺寸增强影像效果降低给药剂量RES吞噬和肝被动靶向稳定性控制DMSA修饰和冻干粉剂型化Functional group for bioconjugationFunctional group for bioconjugation and stabilizationStable binding to surface by chemical bond -Fe2O332精编内容MRI造影剂：造影剂：SPIO与与USPIO33精编内容肝脾和
22、肿瘤被动靶向肝脾和肿瘤被动靶向T2*-weighted images (TR/TE of 408 ms/3.5 ms) at pre-injection and 4 h post-injection of 4 mg/kg of SPION-PEG (a), SPION-PAA (b) and Resovist (c) in the regions of the tumor on the proximal thigh, liver and spleen of the mice.肿瘤靶向市售造影剂肝靶向柳东方等，Adv. Func. Mater. 201034精编内容Micro-MRIMicro-
23、USMicro-CTMicro-荧光荧光多多模模式式、多多靶靶点点纳米米探探针肿瘤磁性微气泡碘油量子点分分子子影影像像技技术研研究究平平台台多模多模态纳米探米探针与分子影像与分子影像35精编内容磁性超声微气泡与联合影像学研究磁性超声微气泡与联合影像学研究0min10min30min60min120min100min80min70minROI1ROI4ROI3ROI2dROIbROIaROIcROI杨芳，顾宁等，Biomaterials 30 (2009) 38823890杨芳，顾宁等，Small, 2010，6(12): 1300-1305基于磁性超声微气泡的双模态造影基于磁性超声微气泡的双模
24、态造影MRIUS+E36精编内容水动力尺寸水动力尺寸(80.7nm)h和和TEM照片照片全内反射全内反射 荧光光图像像EX:491nm,EM:600/37nm 体外体外CT造影（血管造影模式：造影（血管造影模式：40mAs,110kV）样品品碘油碘油双模造影双模造影剂40mg/ml双模造影双模造影剂20mg/ml双模造影双模造影剂10mg/ml水水CT值值3070.30.7455.34.6236.83.0121.33.717.74.4CT像像CT/荧光双模光双模态纳米探米探针及功能影像研究及功能影像研究37精编内容不同扫描时间点扫描到的血管和斑块的位置和CT值注注射射前前注注射射30s后后注注
25、射射1.5h后后斑块处斑块处CT值增值增加了加了20HU左右左右注射纳米乳造影剂前后斑块的注射纳米乳造影剂前后斑块的CT影像增强影像增强注射纳米乳造影剂前后斑块处不同扫描时点的CT值38精编内容磁性液体肿瘤热疗磁性液体肿瘤热疗 磁性液体热疗是一个发展中的肿瘤治疗方法，它借助分布到肿瘤组织中的磁性纳米材料在外加交变磁场中的升温效应（交流磁热效应）来达到治疗目的，是肿瘤热疗的一种。一般要求磁性材料能转化外加交变磁场的能量使肿瘤组织升温到41-46，从而杀死肿瘤细胞。由于纳米磁性颗粒易于分散和给药，并且比亚微米或更大尺寸微球吸收更多磁场能量，可以降低对外加交变磁场输出功率的要求，或者降低给药量，因而
26、得到了广泛研究。磁性液体升温效果与分散稳定性的权衡。 39精编内容IIIIIIIVSMMC7721 cell line Cells numbers I: controlII: in AC field 20min (80kHz,10kA/m)III: Fe2O3-Glu 0.25g/lIV: Fe2O3-Glu 0.25g/l, in AC field 20min (80kHz,10kA/m)磁性液体热疗细胞实验磁性液体热疗细胞实验磁性液体热疗细胞实验磁性液体热疗细胞实验结论：对结论：对结论：对结论：对Fe2O3/Glu Fe2O3/Glu Fe2O3/Glu Fe2O3/Glu 水基磁性液体进
27、行了体外的细胞实验研究。当磁性纳米粒子与肝癌水基磁性液体进行了体外的细胞实验研究。当磁性纳米粒子与肝癌水基磁性液体进行了体外的细胞实验研究。当磁性纳米粒子与肝癌水基磁性液体进行了体外的细胞实验研究。当磁性纳米粒子与肝癌细胞细胞细胞细胞SMMC-7721SMMC-7721SMMC-7721SMMC-7721作用作用作用作用24h24h24h24h后，后，后，后，SMMC-7721SMMC-7721SMMC-7721SMMC-7721对磁性纳米纳米粒子的摄入量达到最大，为每个细对磁性纳米纳米粒子的摄入量达到最大，为每个细对磁性纳米纳米粒子的摄入量达到最大，为每个细对磁性纳米纳米粒子的摄入量达到最大
28、，为每个细胞胞胞胞1.17ng1.17ng1.17ng1.17ng铁。在细胞的热疗实验中，对摄入了磁性粒子的肝癌细胞采用铁。在细胞的热疗实验中，对摄入了磁性粒子的肝癌细胞采用铁。在细胞的热疗实验中，对摄入了磁性粒子的肝癌细胞采用铁。在细胞的热疗实验中，对摄入了磁性粒子的肝癌细胞采用80kHz80kHz80kHz80kHz、10kA/m10kA/m10kA/m10kA/m的的的的磁场作用磁场作用磁场作用磁场作用30min30min30min30min后，肝癌细胞的死亡率达到后，肝癌细胞的死亡率达到后，肝癌细胞的死亡率达到后，肝癌细胞的死亡率达到85.9%85.9%85.9%85.9%，产生了显著
29、的细胞内热疗的效果，而，产生了显著的细胞内热疗的效果，而，产生了显著的细胞内热疗的效果，而，产生了显著的细胞内热疗的效果，而对照组细胞状况基本良好。对照组细胞状况基本良好。对照组细胞状况基本良好。对照组细胞状况基本良好。40精编内容 After treatments1min24hrs72hrs144hrsControlLow-dosageHigh-dosageResected tumors30days磁性液体热疗动物实验磁性液体热疗动物实验磁性液体热疗动物实验磁性液体热疗动物实验Journal of Nanoscience and Nanotechnology 2005, 5（8）：）：118
30、5-1192. 41精编内容碘油磁液经肝动脉栓塞磁致热疗治疗肝癌的实验碘油磁液经肝动脉栓塞磁致热疗治疗肝癌的实验研究研究经动脉栓塞热疗（Arterial Embolization Hyperthermia AEH）通过超选择介入导管技术将含有纳米级磁性热种子的拴塞剂选择性灌注入肿瘤新生血管并栓塞，结合交变磁场磁致热疗，将有望解决深部肿瘤靶向性级温度分布问题。 使用大型交变磁场进行兔子动脉栓塞磁致热疗试验光纤测温42精编内容超选择介入栓塞43精编内容体外与动物体内升温试验体外与动物体内升温试验碘油磁液在交变磁场中的升温曲线。单纯碘化油在交变磁场下暴露20分中没有温度变化。肿瘤加热40分钟后，中心
31、平均升温4.770.23，边缘平均升温5.550.30，距肿瘤边缘1cm平均升温1.930.46。边缘温度在加热至25分钟-30分钟时均可升至42以上；在加热至30分钟-40分钟时，肿瘤中心温度可升至42左右；距肿瘤边缘1cm的正常肝实质温升幅度较小，整个加热过程均不超过40。 44精编内容病理结果病理结果热疗两周后肿瘤大片坏死明显，邻近正常肝组织结构清晰，形态正常。（HE， 40）正常组织（400） 坏死组织（400） 45精编内容Magnetic Nano-biotechnology磁性纳米材料丰富的磁学内涵导致众多的生物医学应用！生物生物分离分离生物生物检测分子分子影像影像肿瘤瘤热疗药物
32、物载体体MNPs46精编内容磁性靶向磁性靶向载药脂脂质体体多功能多功能诊治策略治策略47精编内容 150年前，微米成为新的精度标准，并成为工年前，微米成为新的精度标准，并成为工业革命的技术基础，最早和最好学会使用微米技业革命的技术基础，最早和最好学会使用微米技术的国家都在工业发展中占据了巨大的优势。同术的国家都在工业发展中占据了巨大的优势。同样，未来的技术将属于那些明智接受纳米作为新样，未来的技术将属于那些明智接受纳米作为新标准，并首先学习和使用它的国家。标准，并首先学习和使用它的国家。 H.Rohrer, 1993世上本没有路，走的人多了，便变成了路。世上本没有路，走的人多了，便变成了路。 鲁迅鲁迅48精编内容 谢谢！欢迎批评指正！49精编内容
