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1、 CYTOKINE 主要内容主要内容细胞因子及其受体概述细胞因子及其受体概述细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点细胞因子的生物学作用及其机制细胞因子的生物学作用及其机制细胞因子与临床细胞因子与临床一、概念一、概念 细胞因子（细胞因子（cytokine,CK)乃细胞分泌的具有乃细胞分泌的具有生物活性的小分子多肽物质的统称。生物活性的小分子多肽物质的统称。 细胞因子在免疫细胞分化发育、免疫调节、细胞因子在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中均发挥重要作用，并参与炎症反应、造血功能中均发挥重要作用，并参与人体多种生理和病理过程的发生和发展。目前，人体多种生理和病理过程的发生和发展
2、。目前，已发现已发现200余种人类细胞因子。余种人类细胞因子。细胞因子及其受体概述细胞因子及其受体概述二、细胞因子的分类二、细胞因子的分类 （一）按产生（一）按产生CK的细胞类型分类的细胞类型分类 1. 淋巴因子（淋巴因子（lymphokine）: IL-23456 2. 单核因子（单核因子（monokine）: IL-168、 TNF- 3. 其他细胞产生的其他细胞产生的CK: EPO ( 二二 ) 按按CK作用的靶细胞类型分类作用的靶细胞类型分类 白细胞介素（白细胞介素（interleukin，IL） 干扰素（干扰素（interferon，IFN） 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor
3、necrosis factor，TNF） 集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） 生长因子（生长因子（growth factor，GF）白细胞介素（白细胞介素（interleukin，IL）自上世纪自上世纪8080年代起，鉴于陆续发现的多数细胞因子年代起，鉴于陆续发现的多数细胞因子均来源于白细胞，并介导白细胞间的相互作用，故均来源于白细胞，并介导白细胞间的相互作用，故将它们统称为白细胞（间）介素。目前已证实，白将它们统称为白细胞（间）介素。目前已证实，白细胞以外的其他某些细胞也可产生细胞以外的其他某些细胞也可产生ILIL，但仍沿用此，但仍沿用此
4、命名。迄今已发现命名。迄今已发现IL-1IL-1IL-33IL-33。干扰素（干扰素（interferon，IFN） I FN具有干扰病毒复制的作用，故得具有干扰病毒复制的作用，故得名。根据干扰素的来源、生物学性质及活名。根据干扰素的来源、生物学性质及活性，可将其分为性，可将其分为IFN-、IFN- 和和IFN- 。 IFN- ：主要由单核主要由单核/巨噬细胞（及巨噬细胞（及B细胞、成纤维细胞）细胞、成纤维细胞）产生，至少有产生，至少有15个成员；个成员；IFN- 主要由成纤维细胞产生。主要由成纤维细胞产生。二者又称二者又称I型干扰素，其主要功能是抑制病毒复制。型干扰素，其主要功能是抑制病毒复
5、制。IFN- 又称又称型干扰素：主要由活化的型干扰素：主要由活化的T细胞和细胞和NK细胞产细胞产生，其主要功能是免疫调节。生，其主要功能是免疫调节。主要的生物学活性：主要的生物学活性： 抑制病毒复制、抑制多种细胞增殖、抑制病毒复制、抑制多种细胞增殖、激活巨噬细胞、促进多种细胞表达激活巨噬细胞、促进多种细胞表达MHC抗原、促进抗原、促进Th1细胞分化、参与炎细胞分化、参与炎症反应参与免疫调节及抗肿瘤等。症反应参与免疫调节及抗肿瘤等。 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 此因子由于其在体内外均可直接杀伤此因子由于其在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名。其家
6、族成员约有肿瘤细胞而得名。其家族成员约有30个。个。TNF-：主要由单核主要由单核/巨噬细胞及其他多种巨噬细胞及其他多种细胞产生，细胞产生，TNF- ：又称为淋巴毒素又称为淋巴毒素（lymphotoxin，LT），），主要由淋巴细胞、主要由淋巴细胞、NK细胞等产生。细胞等产生。 具有极为广泛的生物学活性：具有极为广泛的生物学活性： 参与免疫应答、抗肿瘤、介导炎症参与免疫应答、抗肿瘤、介导炎症反应、参与内毒素休克、引起恶液质等。反应、参与内毒素休克、引起恶液质等。 集落刺激因子集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） 最早发现此类因子能刺激造血前体细胞在半固体培
7、养基中形最早发现此类因子能刺激造血前体细胞在半固体培养基中形成相应细胞集落，故得名，它们是一组在体内外均可选择性刺激成相应细胞集落，故得名，它们是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。 包括包括macrophage-CSF（M-CSF）、）、granulocyte-CSF（G-CSF）和和GM-CSF 、erythropoietin（ EPO）。）。 此外，此外，IL-3可刺激多谱系细胞集落形成，可刺激多谱系细胞集落形成，又称为又称为multi-CSF；stem cell factor（ SCF）可
8、可刺激干细胞分化为不同谱系血细胞。刺激干细胞分化为不同谱系血细胞。 生长因子生长因子（growth factor，GF） GF乃一类可介导不同类型细胞生长乃一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子，包括：和分化的细胞因子，包括：transforming growth factor-（ TGF- ）、）、nerve growth factor（ NGF）、）、epithelial growth factor （ EGF）、）、fibroblast growth factor （ FGF）、）、platelet-derived growth factor （ PDGF）、）、vascular e
9、ndothelial cell growth factor （ VEGF）等。其中）等。其中TGF-具有强免疫抑制作用，在细胞因子具有强免疫抑制作用，在细胞因子网络中发挥重要的下调免疫应答的作用。某些肿瘤细胞可网络中发挥重要的下调免疫应答的作用。某些肿瘤细胞可分泌分泌TGF-，可能与肿瘤细胞的免疫逃逸有关。，可能与肿瘤细胞的免疫逃逸有关。 趋化因子（趋化因子（chemokine） 乃一类对不同靶细胞具有趋化效应的乃一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族，已发现细胞因子家族，已发现60余个成员。该家余个成员。该家族成员依据其分子族成员依据其分子N端半胱氨酸的数目及端半胱氨酸的数目及排列方式，
10、可分为排列方式，可分为CC、CXC、C、CX3C四个亚家族。四个亚家族。 CXC亚家族（如亚家族（如IL-8）主要对主要对中性粒细胞具有趋化和激活作用。中性粒细胞具有趋化和激活作用。 CC亚家族：亚家族：如单核细胞趋化蛋白（如单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protei，MCP）和）和RANTES（reduced upon activation normal T expression and secretion），），主要对中性主要对中性粒细胞以外的白细胞，尤其是单核粒细胞以外的白细胞，尤其是单核/巨噬细巨噬细胞具有趋化和激活作用。胞具有趋化和激活作用。 C
11、亚家族（如亚家族（如lymphotactin）对淋巴）对淋巴细胞有趋化作用。细胞有趋化作用。 CX3C家族，以家族，以fractalkine为代表，为代表，对对T细胞、单核细胞等有趋化作用。细胞、单核细胞等有趋化作用。 三、细胞因子受体三、细胞因子受体（CKR） 细胞因子的重要生物学特征之一是其须与相应受体结合才能发挥生物学作用。细胞因子受体主要表达于细胞表面。某些情况下（尤其受强免疫原性物质刺激），许多种类的细胞因子受体可从膜表面脱落，成为可溶性分子。这些游离形式的可溶性细胞因子受体（soluble cytokine receptor）可与膜型受体竞争，从而负向调节相应细胞因子的生物学作用。
12、* CKR分类：分类： 细胞因子受体主要根据其胞外区氨基酸序列的同源性和结构特点分为5个家族。 1 1I I型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族,包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、G-CSF、GM-CSF等的受体。其胞外区均含约200个的同源区，有4个保守的半胱氨酸和WSXWS基序。 * CKR分类：分类：2 2IIII型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族, ,包括所有类型IFN和IL-10等的受体。其胞外区含4个保守的半胱氨酸，但无WSXWS基序。* CKR分类：分类： 3 3免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族, ,包括IL-1、
13、IL-6、M-CSF、SCF等的受体。其胞外区含1个或多个Ig样结构域。 * CKR分类：分类： 4 4TNFTNF受体家族受体家族, ,包括TNFR及其他重要的膜分子如CD40及死亡受体Fas、DR4、DR5等。其胞外区含若干个由约40个氨基酸组成的区域，每个区域含46个半胱氨酸。 * CKR分类：分类： 5 5趋化因子受体家族，趋化因子受体家族，其跨膜区重复7次穿膜。 细胞因子受体的公有亚基细胞因子受体的公有亚基I型和II型细胞因子受体家族的多数成员由2个或2个以上亚单位组成，其中一个为细胞因子特异性结合亚单位，也称私有链(private chain);另一个为信号转导亚单位，参与信号转导
14、，常为若干种细胞因子受体共同使用，也称公有链(common chain)。 (一一)理化特性理化特性 * 属低分子量（属低分子量（660kD）的多肽或糖蛋白的多肽或糖蛋白 * 以单体、双体或三聚体存在以单体、双体或三聚体存在 * 可分为分泌型和跨膜型可分为分泌型和跨膜型 细胞因子的共同特性细胞因子的共同特性(二二)产生与分泌特点产生与分泌特点 * 多多细细胞胞来来源源，主主要要由由激激活活的的T细细胞等产生；胞等产生； * 分泌是短暂的自限过程。分泌是短暂的自限过程。( (三三) )生物学作用特点生物学作用特点 作用的多样性作用的多样性 作用的高效性作用的高效性 作用的局部性作用的局部性 作用
15、的短暂性作用的短暂性 作用的复杂性作用的复杂性 作用的短暂性作用的短暂性细胞因子通常并非预先合成，储存在细胞内，而细胞因子通常并非预先合成，储存在细胞内，而是刺激因子作用于细胞后，激活细胞因子基因，是刺激因子作用于细胞后，激活细胞因子基因，经转录、翻译、加工后分泌至胞外。上述过程具经转录、翻译、加工后分泌至胞外。上述过程具有短暂性和自我调控的特点。另外，细胞因子的有短暂性和自我调控的特点。另外，细胞因子的半衰期十分短暂。半衰期十分短暂。作用的复杂性作用的复杂性 1交叉性（或重叠性）交叉性（或重叠性） 不同的细胞因子受体可具有公有不同的细胞因子受体可具有公有 链，故不同细胞因子可能显示相同或相似
16、的生物学作用。链，故不同细胞因子可能显示相同或相似的生物学作用。 2双向性双向性 特定的细胞因子，在不同微环境中或作用的靶特定的细胞因子，在不同微环境中或作用的靶 细胞不同，可能显示完全相反的生物学效应。细胞不同，可能显示完全相反的生物学效应。 3网络性网络性 网络性具体表现为：同一种细胞因子可由多种网络性具体表现为：同一种细胞因子可由多种 细胞产生；一种细胞可产生多种细胞因子；不同细胞因子细胞产生；一种细胞可产生多种细胞因子；不同细胞因子 对同一细胞的作用可表现为相互协同或拮抗；某些细胞对同一细胞的作用可表现为相互协同或拮抗；某些细胞 因子可诱导或抑制其他细胞因子的产生；细胞因子可调因子可诱
17、导或抑制其他细胞因子的产生；细胞因子可调 节本身及其他细胞因子受体表达节本身及其他细胞因子受体表达。细胞因子的抑制性调节细胞因子的抑制性调节 （1）天然细胞因子受体拮抗物）天然细胞因子受体拮抗物 （2）可溶性细胞因子受体）可溶性细胞因子受体 （3）具有负向调节作用的细胞因子如）具有负向调节作用的细胞因子如IL-4、IL-10、 IL-11、TGF-等。等。 （4）假受体（）假受体（decoy receptor）：某些细胞膜表面可表）：某些细胞膜表面可表达细胞因子结合分子，其与细胞因子结合后并不启动胞内达细胞因子结合分子，其与细胞因子结合后并不启动胞内信号转导，即不引发细胞应答。信号转导，即不引
18、发细胞应答。 细胞因子的生物学作用及其机制细胞因子的生物学作用及其机制 细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用 （一）参与免疫细胞的分化和发育（一）参与免疫细胞的分化和发育 （二）参与免疫应答和免疫调节（二）参与免疫应答和免疫调节 （三）介导天然免疫和炎症反应（三）介导天然免疫和炎症反应 （四）决定免疫应答类型（四）决定免疫应答类型 （五）其他（五）其他参与免疫细胞的分化和发育参与免疫细胞的分化和发育参与免疫细胞的分化和发育参与免疫细胞的分化和发育此外，此外，T T细胞与细胞与B B细胞的分化与成熟；细胞的分化与成熟；IL4IL4、GM-CSFGM-CSF诱导单核细胞分化为诱导单核细胞分化为
19、DCDC；IFN-IFN-促进促进Th0分化为分化为Th1，IL4促进促进Th0分分化为化为Th2。参与免疫应答与免疫调节参与免疫应答与免疫调节IFN-诱导诱导APC表达表达MHC分子，促进抗原递呈；分子，促进抗原递呈；IL1,2,4,5,6等分别促进等分别促进T/B细胞活化、增殖、分化；细胞活化、增殖、分化；Th1产生产生IL2 IFN-TNF-参与细胞免疫，参与细胞免疫，Th2产生产生IL4,5,6,10等，参与体液免疫；等，参与体液免疫；多数多数CK具有正向免疫调节作用，某些具有正向免疫调节作用，某些CK如如IL10TGF-则发挥负调节效应。则发挥负调节效应。 T细细胞胞亚亚群群与与细细
20、胞胞因因子子介导天然免疫和炎症反应介导天然免疫和炎症反应IL2,12,15可激活可激活NK细胞杀伤病毒感染细胞；细胞杀伤病毒感染细胞；IL1,TNF,IFN-可激活单核巨噬细胞，增强其吞噬可激活单核巨噬细胞，增强其吞噬杀伤功能；杀伤功能；IL1,6,TNF-,IFN-促进肝细胞合成多种急性期蛋促进肝细胞合成多种急性期蛋白，促进对病原体的清除；白，促进对病原体的清除；某些细胞因子可直接发挥效应，如某些细胞因子可直接发挥效应，如IFN抑制病毒抑制病毒复制，复制，TNF杀伤肿瘤细胞；杀伤肿瘤细胞；某些细胞因子称为促炎细胞因子，如某些细胞因子称为促炎细胞因子，如IL1, IL6, TNF, IFN-和
21、趋化因子等。和趋化因子等。IL1, IL6, TNF-可引可引起发热，属于内源性致热源。起发热，属于内源性致热源。二、细胞因子的效应机制二、细胞因子的效应机制 CK+CKR 诱导诱导 酪氨酸激酶等激活，酪氨酸激酶等激活， 启动信号转导途径启动信号转导途径 MAP激酶途径、激酶途径、PI-3激酶途径、激酶途径、STAT 途径、死亡信号传导途径等）。途径、死亡信号传导途径等）。胞内信息分子所转导的信号使转录因子激胞内信息分子所转导的信号使转录因子激活，后者转入细胞核内，与特异性基因序列活，后者转入细胞核内，与特异性基因序列结合，启动基因转录，促进或调节相应效应结合，启动基因转录，促进或调节相应效应
22、分子的合成，最终引起细胞应答，并显示广分子的合成，最终引起细胞应答，并显示广泛的生物学效应。泛的生物学效应。细胞因子与临床细胞因子与临床细胞因子与疾病的发生细胞因子与疾病的发生（一）细菌内毒素性休克：（一）细菌内毒素性休克：IL1，TNF-（二）淋巴样及髓样肿瘤：骨髓瘤二）淋巴样及髓样肿瘤：骨髓瘤-IL-6-IL-6（三）免疫相关性疾病三）免疫相关性疾病 1 1器官移植排斥反应器官移植排斥反应 2 2免疫缺陷病免疫缺陷病 ：IL-2RIL-2R 3 3超敏反应超敏反应 ：IL4,5,6 IL4,5,6 促进促进IgEIgE产产 生，生，IFN-IFN-抑制抑制其促进作用其促进作用 4 4自身免
23、疫病：自身免疫病：IFN-IFN-促进促进MHCMHC表达表达细胞因子与疾病的诊断细胞因子与疾病的诊断* * 疾病的辅助诊断（类风湿性关节炎）疾病的辅助诊断（类风湿性关节炎）* * 判断疾病的预后（感染性疾病）判断疾病的预后（感染性疾病）* * 监监测测机机体体免免疫疫功功能能状状态态、治治疗疗效效果果和和病情病情 细胞因子与疾病的治疗细胞因子与疾病的治疗 细细 胞胞 因因 子子 补补 充充 / /添添 加加 疗疗 法法 , ,如如IFN,GM-CSFIFN,GM-CSF 细细胞胞因因子子阻阻断断/ /拮拮抗抗疗疗法法，如如抗抗TNFTNF，抗，抗IL2RIL2R 细胞因子与疾病的预防细胞因子与疾病的预防存在问题：存在问题： 细胞因子半寿期较短，且全身给药难以细胞因子半寿期较短，且全身给药难以达到局部的高浓度；达到局部的高浓度； 细胞因子具有广泛生物学活性并可在体细胞因子具有广泛生物学活性并可在体内显示网络性效应，从而可能引发难以预料的内显示网络性效应，从而可能引发难以预料的副作用。副作用。 目前，研制有效及安全的新型细胞因子治目前，研制有效及安全的新型细胞因子治疗药物是基础与临床医学家的共同目标。疗药物是基础与临床医学家的共同目标。
