医学科研常用的研究方法

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1、医学科研常用的研究方法医学科研常用的研究方法重庆医科大学公共卫生与管理学院流行病学副教授 牟李红1 1 临床研究设计方案是临床科研设计的重要临床研究设计方案是临床科研设计的重要组成部分。参照加拿大组成部分。参照加拿大McMasterMcMaster大学的分类方法，大学的分类方法，根据各种设计方案的根据各种设计方案的论证强度论证强度及研究者及研究者能否主动控能否主动控制试验因素制试验因素将设计方案分为四个级别。将设计方案分为四个级别。一级设计方案 前瞻性 随机设计 有对照二级设计方案 前瞻性 有对照 不能主动控制三级设计方案 有对照 不能主动控制四级设计方案 无对照 无严格设计 2 2临床问题临

2、床问题最佳的研究设计最佳的研究设计疗效评价疗效评价RCTRCT治疗的不良反应治疗的不良反应RCTRCT诊断或筛查试验诊断或筛查试验与金标准进行盲法比较与金标准进行盲法比较预后评价预后评价队列研究队列研究无无法法进进行行RCTRCT或或有有伦伦理理问题的疗效评价问题的疗效评价队列研究队列研究暴露不良环境的危害暴露不良环境的危害病例对照研究病例对照研究不同临床问题需要不同的研究设计不同临床问题需要不同的研究设计3 3 现况调查现况调查描述性研究描述性研究个案调查个案调查观察性研究观察性研究（descriptivestudy）暴发调查暴发调查(observationstudy)分析性研究分析性研究病

3、例对照研究病例对照研究（analyticalstudy）队列研究队列研究临床试验临床试验实验性研究实验性研究现场试验现场试验(experimentalstudy)社区干预试验社区干预试验理论性研究理论性研究（流行病学模型研究）流行病学模型研究）(theoreticalstudy)流行病学的研究方法体系流行病学的研究方法体系4 4 描述性研究描述性研究一、概念：一、概念：研研究究者者利利用用一一些些现现成成的的临临床床资资料料进进行行统统计计分分析析，得得出出某某些些结结论论并并加加以以描描述述，此此称称为为叙叙述述性性研研究究（descriptivestudy）。常常见见有有病病例例分分析析、

4、个个案案报报告告、个个人人经经验验总总结结、对对某问题的评论等。某问题的评论等。二、特点：二、特点：1、不不论论回回顾顾性性或或前前瞻瞻性性研研究究，都都是是应应用用自自然然或或常常规规形形成成的的资料，没有事先严格的科研设计和控制；资料，没有事先严格的科研设计和控制；2、属无对照的研究；属无对照的研究；3、结果的论证性都较弱。结果的论证性都较弱。5 5三、类型：三、类型：（一）从果及因，从已获得结果分析可能的原因。（一）从果及因，从已获得结果分析可能的原因。例如：例如：1、某某人人接接诊诊了了100例例腹腹泻泻病病人人，根根据据化化验验结结果果，其其中中菌菌痢痢50例例，阿阿米米巴巴痢痢疾疾

5、10例例，致致病病性性大大肠肠杆杆菌菌感感染染10例例，副副溶溶血血性性弧弧菌菌10例例、沙沙门门氏氏菌菌10例例、轮轮状状病病毒毒6例例、弯弯曲曲菌菌1例例、隐隐孢孢子子虫虫1例例、贾贾第第虫虫1例例。据据此此分分析析报报道道腹腹泻泻病病因，但无法说明这些病原在人群中所占的地位。因，但无法说明这些病原在人群中所占的地位。2、对对结结核核性性脑脑膜膜炎炎、粟粟粒粒性性肺肺结结核核患患儿儿详详细细询询问问卡卡介介苗苗接接种种史史，并并作作OT试试验验，分分析析多多数数严严重重结结核核病病患患儿儿未未接接种种过过卡卡介介苗苗，从从而而推推测测卡卡介介苗苗有有预预防防结结核核严严重重结结核核病病的的

6、作作用。用。6 6（二）从因及果，或某些预防措施的效果。（二）从因及果，或某些预防措施的效果。例如：例如：吸吸烟烟致致癌癌，观观察察吸吸烟烟者者1000人人，发发现现肺肺癌癌2例例。据据此此得得出出吸吸烟烟与与肺肺癌癌有有关关。但但因因无无不不吸吸烟烟者者的的对对照照，就就不不能能确确定定这这2例例肺肺癌癌是否由吸烟所致还是别的因素（环境、基因等）。是否由吸烟所致还是别的因素（环境、基因等）。某产院采用蓝光照射治疗新生儿高胆红素血症，根据照射某产院采用蓝光照射治疗新生儿高胆红素血症，根据照射后血清胆红质下降情况判断蓝光对高胆红素血症有显著疗效。后血清胆红质下降情况判断蓝光对高胆红素血症有显著疗

7、效。（未知未照射者是否亦下降）（未知未照射者是否亦下降）（三）专家评论（三）专家评论包包括括评评论论、述述评评、编编者者的的话话、笔笔谈谈、医医家家自自述述等等，均均是是凭凭专专家家个个人人经经验验提提出出对对某某问问题题的的看看法法。虽虽有有参参考考价价值值或或指指导导意意义义，但不一定但不一定100%符合客观真理，也不符合循证医学要求。符合客观真理，也不符合循证医学要求。7 7 描述性研究：病例报告描述性研究：病例报告（一）含义（一）含义指指对对个个别别或或几几个个（最最多多不不超超过过5个个）罕罕见见病病例例（或或特特殊殊病病例例）的的病病情情、诊诊断断及及治治疗疗中中的的特特殊殊情情况

8、或经验教训等进行报道。况或经验教训等进行报道。病病例例报报告告通通常常首首先先选选择择具具有有特特殊殊临临床床价价值值的的病病例例作作为为研研究究对对象象，全全面面介介绍绍该该病病例例的的发发生生、发发展展与与自自然然转转归归，以以及及疾疾病病的的诊诊断断、鉴鉴别别诊诊断断和和治治疗疗情情况况，寻寻找找各各种种影影响响因因素素，然然后后制制订订可可行行性性诊诊治治方方案案，忠忠实实记记载载医疗经过，并评定疗效。医疗经过，并评定疗效。8 8（二）条件（二）条件 1、前前所所未未见见的的罕罕见见的的独独特特病病例例（“右右心心室室原原发发性性恶恶性性心心脏脏肿瘤一例肿瘤一例”、“血丝虫致视网膜黄斑

9、裂孔一例血丝虫致视网膜黄斑裂孔一例”）；）；2、两两种种或或多多种种少少见见疾疾病病（或或综综合合征征）见见于于同同一一病病例例（“足足月妊娠子宫破裂合并膀胱损伤月妊娠子宫破裂合并膀胱损伤2例报告例报告”）；）；3、某某种种疾疾病病诊诊断断或或治治疗疗方方面面的的创创新新性性病病例例（“手手术术治治疗疗非非特异性心包炎一例特异性心包炎一例”）；）；4、出出现现特特殊殊临临床床表表现现及及病病程程发发展展特特殊殊的的病病例例（“急急性性粒粒细细胞白血病存活胞白血病存活12年以上一例年以上一例”、“妊娠妊娠22年后继发绒癌一例年后继发绒癌一例”）；）；5、不不典典型型或或少少见见复复杂杂疾疾病病的

10、的临临床床误误诊诊或或误误治治病病例例（“肺肺癌癌臂臂丛丛神神经经损损害害误误诊诊为为神神经经根根型型颈颈椎椎病病2 2例例报报告告”、“颅颅底底脊脊索索瘤瘤误诊后放疗导致放射性脑损伤误诊后放疗导致放射性脑损伤1 1例例”）。9 9（三）病例报告的特点（三）病例报告的特点简洁简洁真实真实新意新意1010（四）文献举例（四）文献举例111111212131314141515文献举例文献举例216161717描述性研究描述性研究：病例系列分析：病例系列分析（一）含义（一）含义 指指对对一一组组（几几例例、几几十十例例、百百例例或或千千例例等等）相相同同疾疾病病的的临临床床资资料料进进行行整整理理、

11、统统计计分分析析、总总结结并并得得出结论。出结论。病病例例系系列列分分析析可可以以充充分分地地利利用用日日常常的的大大量量临临床床资资料料，通通过过对对同同类类病病例例的的分分析析，可可以以加加深深对对疾疾病病的的认认识识，有有利利于于初初步步发发现现疾疾病病的的规规律律性性或或值值得得进进一一步步研究的重点问题。研究的重点问题。1818（二）特点（二）特点1、属于回顾性研究、属于回顾性研究研研究究开开始始时时，已已有有研研究究的的相相关关结结果果，研研究究者者仅仅对对现现成成的的资资料料综综合合整整理理，分分析析并并总总结结成成文文。资资料料的的收收集集无无法法标标准准化，同时难免有信息的缺

12、失。化，同时难免有信息的缺失。2、资料收集容易，出结果快、资料收集容易，出结果快利用现成的临床资料，短期内即可获得研究结果。利用现成的临床资料，短期内即可获得研究结果。3、科研论证力弱，研究结论受偏倚影响大、科研论证力弱，研究结论受偏倚影响大没没有有对对照照、缺缺乏乏标标准准化化、记记录录不不完完善善、重重病病者者所所占占比比例高等。例高等。1919（三）文献举例：（三）文献举例：202021212222232324242525四、设计和结果四、设计和结果叙述性研究多无事先设计。叙述性研究多无事先设计。五、优缺点：五、优缺点：（一）（一）优点：优点：1、资料容易收集，不费力，在短时间内或获得结

13、果；、资料容易收集，不费力，在短时间内或获得结果；2、全部患者都进行了研究，没有风险和麻烦。、全部患者都进行了研究，没有风险和麻烦。（二）缺点：（二）缺点：1、没有对照，结论无可比性；、没有对照，结论无可比性；2、无法控制偏倚、混杂等因素，结果重复性差，论、无法控制偏倚、混杂等因素，结果重复性差，论证力最弱。证力最弱。2626描述性研究：个案调查描述性研究：个案调查(caseinvestigation)（一）含义（一）含义又又称称“病病例例调调查查”、“病病家家调调查查”。指指对对个个别别发发生生的的病例、病例家庭及周围环境所进行的流行病学调查。病例、病例家庭及周围环境所进行的流行病学调查。（

14、二）调查对象（二）调查对象包括传染病及非传染病病人，具体包括以下几种：包括传染病及非传染病病人，具体包括以下几种：传染性强或病死率高的病种：如霍乱、鼠疫等传染性强或病死率高的病种：如霍乱、鼠疫等 本地区新出现的病种或已消灭而重新可疑出现的病种本地区新出现的病种或已消灭而重新可疑出现的病种。 要求近期消灭的疾病；要求近期消灭的疾病； 特殊病例、不明原因的严重病例。特殊病例、不明原因的严重病例。2727（三）调查目的与内容（三）调查目的与内容 以以单单个个病病例例作作为为调调查查的的“切切入入点点”，目目的的是是查查明明病病例例的的“来来龙龙去去脉脉”，查查明明疾疾病病发发生生的的原原因因，以以采

15、采取取措措施施防防止止或或减减少类似病人的发生，控制疫情进一步发展。少类似病人的发生，控制疫情进一步发展。如如传传染染病病病病例例的的个个案案调调查查，需需要要查查清清病病例例感感染染的的来来源源、感感染染方方式式、感感染染后后与与易易感感者者的的接接触触情情况况、对对外外环环境境的的污污染染情况等，以查清流行因素，控制疫情的发展。情况等，以查清流行因素，控制疫情的发展。2828（四）调查方法与基本步骤（四）调查方法与基本步骤询问座谈询问座谈查看现场查看现场样本检验样本检验检查资料检查资料提出措施提出措施继续观察继续观察提交调查报告提交调查报告2929303030313131描述性研究：爆发调

16、查描述性研究：爆发调查( (outbreakinvestigation) )（一）含义（一）含义指指对对局局部部地地区区或或集集体体单单位位在在短短时时间间内内突突然然出出现现大大量量相同病例的事件所进行的流行病学调查。相同病例的事件所进行的流行病学调查。传传染染病病、非非传传染染病病均均可可发发生生爆爆发发，因因而而爆爆发发调调查查也也分分为为传染病和非传染病爆发调查，二者调查思路相似。传染病和非传染病爆发调查，二者调查思路相似。3232（二）目的（二）目的 查查明明疾疾病病爆爆发发的的流流行行因因素素，以以采采取取有有效效措措施施控控制制疫情，防止疾病继续传播蔓延。疫情，防止疾病继续传播蔓

17、延。（1 1）及时建立有效措施以防止疾病蔓延；）及时建立有效措施以防止疾病蔓延； （2 2）证实病例的诊断，确定暴发；）证实病例的诊断，确定暴发； （3 3）描述疾病暴发的分布特征；）描述疾病暴发的分布特征； （4 4）找出暴发的病因；）找出暴发的病因； （5 5）查明病因的来源、传播方式与途径；）查明病因的来源、传播方式与途径； （6 6）找出已暴露于病因的易感人群并采取相应的措施。）找出已暴露于病因的易感人群并采取相应的措施。3333（三）调查方法与步骤（三）调查方法与步骤核实诊断核实诊断临床、实验室、流行病学资料综合分析临床、实验室、流行病学资料综合分析证实爆发证实爆发计算罹患率，与历年

18、同期发病水平比较，且符合小范围、短时间计算罹患率，与历年同期发病水平比较，且符合小范围、短时间初步调查初步调查描述三间分布描述三间分布提出病因假设提出病因假设进一步详细调查分析与检验验证假设进一步详细调查分析与检验验证假设应用多种方法检验应用多种方法检验得出结论，采取措施，并评价措施效果得出结论，采取措施，并评价措施效果3434爆发类型爆发类型（1）同同源源性性爆爆发发 指指某某易易感感人人群群中中的的成成员员暴暴露露于于某共同病原体或污染源而引起的爆发。某共同病原体或污染源而引起的爆发。（2）连连续续传传播播性性流流行行指指病病原原体体从从一一个个受受感感染染者者转转移移到到一一个个新新的的

19、易易感感者者身身上上，造造成成新新的的感感染染。新新的的感感染染者者也也可可以以作作为为传传染染源源，继继续续传传播播病病原原体体。因因此此，病原体在人群中逐渐传播蔓延。病原体在人群中逐渐传播蔓延。（3）混混合合型型以以上上两两型型都都有有。通通常常先先发发生生一一次次同同源源爆发，然后通过人与人之间的传播继续流行。爆发，然后通过人与人之间的传播继续流行。3535流行曲线流行曲线图图4-54-5为几种典型的流行曲线图。为几种典型的流行曲线图。图图表表示示一一次次简简单单的的同同源源暴暴露露引引起起的的爆爆发发。如如食食物物中中毒毒的的爆爆发发，所所有有病病例例都都集集中中在在A-BA-B这这段

20、段时时间间内内，这这段段时时间间即即为为有关疾病的常见潜伏期范围。有关疾病的常见潜伏期范围。图图为同源暴露感染的病例进一步通过人与人之间的传播蔓延，为同源暴露感染的病例进一步通过人与人之间的传播蔓延， 因因有有一一定定数数量量的的二二代代病病例例出出现现，所所以以流流行行曲曲线线可可持持续续一段时间（一段时间（B-CB-C）。）。图图表表明明同同源源暴暴露露后后，人人与与人人之之间间的的传传播播未未能能得得到到控控制制，或或持持续续性同源暴露；性同源暴露；图图表示非同源性暴露。病例出现缓慢，逐渐积累增多。表示非同源性暴露。病例出现缓慢，逐渐积累增多。36363737描述性研究：描述性研究：现况

21、调查现况调查(prevalenceinvestigation) （一）概念（一）概念 在某特定的时间对某一定范围内的人群，以个人为单位收在某特定的时间对某一定范围内的人群，以个人为单位收集和描述疾病的分布特征以及观察某些因素与疾病之间的关联，集和描述疾病的分布特征以及观察某些因素与疾病之间的关联，这种研究方法称为这种研究方法称为现况调查。现况调查。由于现况研究所收集的有关疾病或健康状态的资料都是特定时由于现况研究所收集的有关疾病或健康状态的资料都是特定时间内的情况，也称它为间内的情况，也称它为横断面调查横断面调查( (cross-sectionalstudy) )。所用所用指标是患病率，故又称

22、指标是患病率，故又称患病率调查患病率调查( (prevalencestudy) )。 3838（二）（二）、目的与用途：、目的与用途：1、了了解解和和描描述述疾疾病病在在特特定定时时间间和和特特定定地地区区、人人群群中中的的分分布布（三三间间分分布布），为为疾疾病病防防治治提提供供依依据据。更更多多适适用用于于慢慢性性病病、地地方方病病的的调调查查。如如我我国国过过去去对对五五大大寄寄生生虫虫病病的的调调查查与与防治；对乙型肝炎、高血压、糖尿病等的抽样调查。防治；对乙型肝炎、高血压、糖尿病等的抽样调查。2、了了解解影影响响疾疾病病和和健健康康状状况况分分布布的的有有关关因因素素。如如据据我我国

23、国原原发发性性肝肝癌癌的的分分布布特特征征沿沿海海、潮潮湿湿地地区区高高发发，可可能能与与HBsAg携带率高及不洁供水、粮食霉变等有关。携带率高及不洁供水、粮食霉变等有关。3、衡衡量量人人群群患患病病和和高高危危程程度度，及及早早发发现现患患者者、及及早早治治疗疗，改改善善预预后后，同同时时针针对对高高危危人人群群采采取取预预防防措措施施。如如最最近近报报道道我我国国青青少少年年肥肥胖胖、超超体体重重者者占占2030%，不不少少城城市市动动员员他他们参加减肥锻炼。（北京、烟台）们参加减肥锻炼。（北京、烟台）39394、了了解解疾疾病病和和健健康康水水平平变变动动趋趋势势及及有有关关危危险险因因

24、素素对对人人群群的的危危害害。定定时时、重重复复的的横横断断面面调调查查可可了了解解疾疾病病、健健康康水水平平及及危危险险因因素素的的动动态态趋趋势势。如如我我国国五五次次高高血血压压调调查查，发发现现患患病病率率有有递递增增趋趋势势，而而且且发发病病年年龄龄前前移移，出出现现早早发发冠冠心心病病等等。提提倡倡对对高高血血压压采采取取干干预预措措施施如如合合理理膳膳食食、适适当当锻锻炼炼、以以及及必要的药物治疗等）必要的药物治疗等）5、评评价价疾疾病病防防治治和和行行为为干干预预措措施施的的效效果果。如如开开展展计计划划免免疫疫后后相相关关传传染染病病的的发发病病率率、死死亡亡率率显显著著下下

25、降降；血血吸吸虫虫病病的的防防治治使使绝绝大大多多数数流流行行区区达达到到基基本本消消灭灭；慢慢性性病病的的社社区区监监测测与与行行为为、环环境境的的改改善善（合合理理饮饮食食、戒戒烟烟酒酒、体体育育锻锻炼炼、供供应应优优质质的的有有利利于于健健康康的的粮粮食食、蔬蔬菜菜、水水果果等等）增增进进了了众众的的健健康、增长了平均寿命及提高了生活质量等。康、增长了平均寿命及提高了生活质量等。40406、为卫生决策制订和卫生资源的合理使用提供依据。为卫生决策制订和卫生资源的合理使用提供依据。例例如针对传染病、寄生虫病的显著减少，改过去的筛检为如针对传染病、寄生虫病的显著减少，改过去的筛检为监测，并建立

26、各种监测点以准确掌握情况，提供决策依监测，并建立各种监测点以准确掌握情况，提供决策依据；又如随着工农业生产的发展，出现了职业病的增加，据；又如随着工农业生产的发展，出现了职业病的增加，国家制订了相应的职业病防治法，取缔有害健康、损害国家制订了相应的职业病防治法，取缔有害健康、损害环境的不合格生产厂矿等。环境的不合格生产厂矿等。41411、普查、普查(census)含义含义在一定时间内对一定范围人群中的每一个个体在一定时间内对一定范围人群中的每一个个体都进行调查。都进行调查。 优点优点调查对象的确定比较简单；无抽样误差；能发调查对象的确定比较简单；无抽样误差；能发现人群中的全部病例，有利早期治疗

27、；还可普现人群中的全部病例，有利早期治疗；还可普及医学知识。及医学知识。缺点缺点对象多，易漏查；工作不易做得细致，系统误对象多，易漏查；工作不易做得细致，系统误差增大；不适用于患病率低或诊断技术复杂的差增大；不适用于患病率低或诊断技术复杂的疾病。疾病。（三）现况调查的种类（三）现况调查的种类42422、抽样调查、抽样调查(sampling)： （1）含义）含义 指调查某一人群中有代表性的部分即样本人群，根据样本指调查某一人群中有代表性的部分即样本人群，根据样本的调查结果来估计该人群某病的患病率或某些特征的情况。的调查结果来估计该人群某病的患病率或某些特征的情况。 （2）优缺点）优缺点 与普查相

28、反。与普查相反。 （3）基本要求）基本要求 样本要有样本要有代表性：代表性：足够样本足够样本抽样随机化抽样随机化4343（4）抽样方法）抽样方法 单纯随机抽样单纯随机抽样（simplerandomsampling）是是最最基基本本的的抽抽样样方方法法。先先将将被被研研究究对对象象编编号号，再再用用 随随机机数数字字表表或或抽抽签签等等进进行行抽抽样样。只只能能用用于于对对象象较较少的情况。少的情况。系统抽样系统抽样(systematicsampling)是是按按照照一一定定顺顺序序，机机械械地地每每隔隔一一定定数数量量的的单单位位抽抽取一个单位，又称间隔抽样或机械抽样。取一个单位，又称间隔抽样

29、或机械抽样。分层抽样分层抽样(stratifiedsampling)指先将研究对象按某特征如年龄、性别等分成不指先将研究对象按某特征如年龄、性别等分成不同层次，然后在各层中再作随机抽样。同层次，然后在各层中再作随机抽样。4444例例.表表最优分配分层随机抽样各层应抽人数最优分配分层随机抽样各层应抽人数层层人口数人口数估计患病率估计患病率 应抽样应抽样本总量本总量（n）(i)(Ni)(PI)150000.12.30015000.374187240000.20.40016000.398199320000.30.4589160.2281144合计合计110004016500500有限总体分层抽样的标

30、准误计算公式有限总体分层抽样的标准误计算公式:样本均数标准误样本均数标准误样本率标准误样本率标准误(ni-1)4545抽样阶段抽样阶段抽样阶段抽样阶段抽取单位抽取单位抽取单位抽取单位分分分分 层层层层第一阶段第一阶段区区/ /县县3131省（自治区、直辖市）、城乡省（自治区、直辖市）、城乡第二阶段第二阶段乡镇乡镇/ /街道街道-第三阶段第三阶段村委会村委会/ /居委会居委会-第四阶段第四阶段常住居民常住居民分性别、年龄组分性别、年龄组采用分层四阶段随机抽样采用分层四阶段随机抽样中国重要心血管病患病率调查及关键技术研究中国重要心血管病患病率调查及关键技术研究46467/20/202447二、抽样

31、情况二、抽样情况区区区区/ / / /县县县县街道街道街道街道/ / / /乡镇乡镇乡镇乡镇居委会居委会居委会居委会/ / / /村委会村委会村委会村委会1 1 1 1居委会居委会居委会居委会/ / / /村委会村委会村委会村委会2 2 2 2居委会居委会居委会居委会/ / / /村委会村委会村委会村委会3 3 3 3大渡口区大渡口区大渡口区大渡口区跃进村街道跃进村街道跃进村街道跃进村街道跃新社区居委会跃新社区居委会大堰社区居委会大堰社区居委会革新社区居委会革新社区居委会跳磴镇跳磴镇跳磴镇跳磴镇和平社区居委会和平社区居委会拱桥村村委会拱桥村村委会湾塘村村委会湾塘村村委会潼南潼南潼南潼南县县县县

32、米心镇米心镇米心镇米心镇毗卢村村委会毗卢村村委会禅鹤村村委会禅鹤村村委会龙王村村委会龙王村村委会太安镇太安镇太安镇太安镇渔溅村委会渔溅村委会韦家村村委会韦家村村委会三幢村村委会三幢村村委会黔江区黔江区黔江区黔江区石家河镇石家河镇石家河镇石家河镇石家居委会石家居委会关口村委会关口村委会渗坝村委会渗坝村委会黄溪镇黄溪镇黄溪镇黄溪镇黄桥居委会黄桥居委会兴阳村委会兴阳村委会共林村委会共林村委会荣昌荣昌荣昌荣昌县县县县双河街道双河街道双河街道双河街道沿河社区居委会沿河社区居委会罗角湾社区居委罗角湾社区居委会会白玉社区居委会白玉社区居委会清流镇清流镇清流镇清流镇龙井庙村委会龙井庙村委会马草村委会马草村委会

33、永兴寺村委会永兴寺村委会梁平梁平梁平梁平县县县县城北乡城北乡城北乡城北乡星桥村村委会星桥村村委会河井村村委会河井村村委会大长村村委会大长村村委会聚奎镇聚奎镇聚奎镇聚奎镇高碑村村委会高碑村村委会桥铺村村委会桥铺村村委会青龙村村委会青龙村村委会合川区合川区合川区合川区涞滩镇涞滩镇涞滩镇涞滩镇涞滩社区居委会涞滩社区居委会宝华村委会宝华村委会梓桐村委会梓桐村委会龙凤镇龙凤镇龙凤镇龙凤镇五面村委会五面村委会山台村委会山台村委会东角村委会东角村委会璧山璧山璧山璧山县县县县正兴镇正兴镇正兴镇正兴镇团结村委会团结村委会卫寺村委会卫寺村委会曙光村委会曙光村委会健龙镇健龙镇健龙镇健龙镇肖家嘴社区居委肖家嘴社区居委

34、会会白果村委会白果村委会小河村委会小河村委会永川区永川区永川区永川区中山路街道中山路街道中山路街道中山路街道昌州路社区居委昌州路社区居委会会三星村委会三星村委会玉清村委会玉清村委会来苏镇来苏镇来苏镇来苏镇柏树桥村委会柏树桥村委会五根松村委会五根松村委会王坪村委会王坪村委会4747重重庆庆每个区每个区/ /县县（19001900人）所有人）所有样样本村各年本村各年龄龄段分性段分性别别具体具体调查调查人数人数年年龄龄段段分分层层全国人口全国人口构成构成（%）应查应查人数人数=1900*=1900*人口构成人口构成调调整后整后约约需要需要调查调查人数人数不不应应答率估答率估计值计值（%）需要抽需要抽

35、样样人数人数（男（男 / / 女）女）15-2415-24岁岁17.0217.023233233003003030430430（215/ 215215/ 215）25-3425-34岁岁26.7526.755085084004004040660660（330 / 330330 / 330）35-4435-44岁岁20.7020.703933933203204040530530（265 / 265265 / 265）45-5445-54岁岁16.2416.243093092602603030370370（185 / 185185 / 185）55-6455-64岁岁9.629.621831832

36、202203030310310（155 / 155155 / 155）65-7465-74岁岁6.606.601251252002002020250250（125 / 125125 / 125）7575岁岁3.063.0658582002002020250250（125 / 125125 / 125）合合计计1001001900190019001900280028004848 整群抽样整群抽样(clustersampling)以以某某些些有有固固定定组组织织形形式式的的群群体体如如如如一一个个生生产产队队、居居委委会会、班班级级或或工工厂厂等等作作为为抽抽样样单单位位，从从研研究究人人群群中抽

37、出一些这样的群体进行调查称为整群抽样。中抽出一些这样的群体进行调查称为整群抽样。多级抽样多级抽样（multistagesampling）又又称称多多阶阶段段抽抽样样、整整群群多多级级抽抽样样，是是进进行行大大规规模模调调查查时时常常用用的的一一种种抽抽样样方方法法，实实质质上上是是上上述述抽抽样样方法的综合运用。方法的综合运用。4949 （4 4）抽样调查的样本大小）抽样调查的样本大小 取决于两个因素：取决于两个因素：预期现患率预期现患率预期现患率高，样本可以小些；预期现患率高，样本可以小些；对对调调查查结结果果精精确确性性的的要要求求要要求求愈愈高高，容容许许误误差差越越小，则样本要越大。小

38、，则样本要越大。当当=0.05水平，允许误差水平，允许误差d=0.1PP来自既往资料来自既往资料参考文献参考文献作小规模试点调查作小规模试点调查但该公式只适用于呈二项分布性质的资料，且现患率但该公式只适用于呈二项分布性质的资料，且现患率太大太小均不适用。太大太小均不适用。当当调调查查肿肿瘤瘤等等发发病病率率很很低低的的疾疾病病时时，样样本本大大小小可可参参考考普哇松（普哇松（Poission）分布期望值可信限表）分布期望值可信限表5050 横断面研究资料整理表横断面研究资料整理表 现况暴露现况暴露 合合 计计 + - + -现现 患患 + a b n + a b n1 1=a+b=a+b病病

39、例例 - c d n - c d n0 0=c+d=c+d合合 计计 m m1 1= a+c m= a+c m0 0=b+d N=a+b+c+d=b+d N=a+b+c+d( (一一) )描述性指标描述性指标 1. 1.描述疾病的频率指标描述疾病的频率指标 总患病率总患病率=n=n1 1/N/N比率比率 暴露组患病率暴露组患病率=a/m=a/m1 1比率比率 非暴露组患病率非暴露组患病率=b/m=b/m0 0比率比率（四）现况调查的资料分析（四）现况调查的资料分析5151 2.2.描述暴露的频率指标描述暴露的频率指标 总暴露率总暴露率=m=m1 1/N/N比率比率 患病组暴露率患病组暴露率=a

40、/n=a/n1 1比率比率 非患病组暴露率非患病组暴露率=c/n=c/n0 0比率比率 现况暴露现况暴露 合合 计计 + - + -现现 患患 + a b n + a b n1 1=a+b=a+b病病 例例 - c d n - c d n0 0=c+d=c+d合合 计计 m m1 1= a+c m= a+c m0 0=b+d N=a+b+c+d=b+d N=a+b+c+d5252（二）分析性指标（二）分析性指标 1. 1.现患相对比（现患相对比（prevalenceratio,PR） 暴露组患病率暴露组患病率 a/m a/m1 1 PR= = PR= = 非暴露组患病率非暴露组患病率 b/m

41、b/m0 0 2. 2.暴露相对化（暴露相对化（exposureratio,ER） 患病组暴露率患病组暴露率 a/n a/n1 1 ER= = ER= = 非患病组暴露率非患病组暴露率 c/n c/n0 0 如如果果PRPR或或ERER显显著著大大于于或或小小于于1, 1, 通通常常可可以以考考虑虑暴暴露露为为现患的危险因素或保护因素。现患的危险因素或保护因素。5353(五五)、常见偏倚及其控制、常见偏倚及其控制横断面调查常见偏倚有：横断面调查常见偏倚有：（一）选择偏倚（一）选择偏倚（Selectionbias）：主要来源）：主要来源1、抽抽样样方方法法不不当当，未未达达到到随随机机要要求求，

42、使使所所抽抽取取样样本本缺缺乏乏代代表性；表性；2、调调查查对对象象的的依依从从性性（compliance）差差，不不能能按按设设计计要要求求全全面面接接受受调调查查，造造成成无无应应答答偏偏倚倚。一一般般认认为为应应答答率率低低于于80%，调查结果难以代表目标人群。，调查结果难以代表目标人群。防防止止方方法法：抽抽样样坚坚持持随随机机化化，调调查查内内容容要要简简明明易易懂懂，检检查查方方法法易易被被接接受受，并并关关心心被被调调查查对对象象，不不但但让让其其了了解解调调查意义，且应反馈调查结果。查意义，且应反馈调查结果。5454(二二)信息偏倚（信息偏倚（Informationbias）：

43、主要来源：）：主要来源：1、被调查者对暴露史回忆不清或有意隐瞒；、被调查者对暴露史回忆不清或有意隐瞒；2、调查者先入为主，对有病和无病者不同等认真调查；、调查者先入为主，对有病和无病者不同等认真调查；3、样品采集、检测的仪器、技术等不规范，使测量结、样品采集、检测的仪器、技术等不规范，使测量结果不真实。果不真实。针针对对上上述述原原因因，应应培培训训调调查查员员，不不但但熟熟悉悉调调查查内内容容，且且有有调调查查技技巧巧及及认认真真负负责责精精神神，所所有有检检测测试试剂剂、仪仪器器和和技技术要标准化，要有质控措施保证。术要标准化，要有质控措施保证。（三三）混混杂杂偏偏倚倚（Confoundi

44、ngbias）：主主要要对对暴暴露露情情况况调调查不确切或发生归类错误。查不确切或发生归类错误。5555（六）现况调查的优缺点（六）现况调查的优缺点 1 1、优点、优点 能在短期内获得结果，并且容易进行；能在短期内获得结果，并且容易进行； 样本来自人群，有较好的代表性；样本来自人群，有较好的代表性； 既既能能对对疾疾病病和和暴暴露露现现况况作作描描述述，又又能能在在一一定定程程度度上上对对暴露与疾病的联糸进行分析；暴露与疾病的联糸进行分析； 一次研究同时调查多种疾病与多个因素。一次研究同时调查多种疾病与多个因素。 2 2、缺点、缺点 不适于调查罕见病或急性病；不适于调查罕见病或急性病； 在一个

45、断面中，疾病与因素同时存在，难以区分谁在一个断面中，疾病与因素同时存在，难以区分谁在前、谁在后，故不能直接作因果联系的推断；在前、谁在后，故不能直接作因果联系的推断； 调查人群或样本规模较大、花费亦大，且分析比较调查人群或样本规模较大、花费亦大，且分析比较时非病例数过多，造成统计效率低。时非病例数过多，造成统计效率低。565657575858595960606161分析性研究分析性研究含义 在已有病因假设的基础上，通过设立合适的在已有病因假设的基础上，通过设立合适的比较组比较组(如病例组与对照组、暴露组与非暴如病例组与对照组、暴露组与非暴露组、实验组与对照组露组、实验组与对照组)，对病因假设进

46、行，对病因假设进行比较分析和检验验证。比较分析和检验验证。特点 事先需要周密设计好比较组。事先需要周密设计好比较组。用途用途检验验证病因假设。检验验证病因假设。分类分类病例对照研究病例对照研究(探索性和验证性探索性和验证性)队列研究队列研究(前瞻性与历史性前瞻性与历史性)。6262病例对照研究病例对照研究(case-controlstudy)6363病例病例对照研究（对照研究（P.269P.269）一、概念一、概念： 病例病例对照研究（对照研究（case-control studycase-control study）的基本概念）的基本概念是比较病例组与对照组暴露于某些可疑病因因素（危险因是比

47、较病例组与对照组暴露于某些可疑病因因素（危险因素）的暴露比例（暴露率）。若病例组的暴露比例明显高素）的暴露比例（暴露率）。若病例组的暴露比例明显高于对照组，则可推测这些危险因素与所研究疾病有关系。于对照组，则可推测这些危险因素与所研究疾病有关系。 二、特点：二、特点：（一）病例对照研究是一种回顾性研究（一）病例对照研究是一种回顾性研究（retrospective retrospective studystudy），无论病例组或对照组对危险因素的暴露都是既成），无论病例组或对照组对危险因素的暴露都是既成事实，研究者不能主动控制。事实，研究者不能主动控制。6464（二）病例对照研究是从果追溯因的研

48、究，主要通过询问（二）病例对照研究是从果追溯因的研究，主要通过询问暴露史或病史记录获得暴露情况，容易产生回忆偏倚，故暴露史或病史记录获得暴露情况，容易产生回忆偏倚，故所得结果论证性较差，在病因学研究中，不能直接下因果所得结果论证性较差，在病因学研究中，不能直接下因果关系结论。关系结论。（三）病例对照研究是有对照的研究，而且一次调查可探（三）病例对照研究是有对照的研究，而且一次调查可探索多个危险因素。索多个危险因素。三、病例对照研究的适用范围：三、病例对照研究的适用范围：（一）用于病因的初步研究（一）用于病因的初步研究（二）用于药物监护（二）用于药物监护（三）探索疾病影响预后的因素（三）探索疾病

49、影响预后的因素6565四、设计方案：四、设计方案：（一）设计模式（一）设计模式1.1.成组病例对照。成组病例对照。 2.2. 病例组病例组3.3. 对照组对照组有暴露有暴露无暴露无暴露ED（a）ED（c）有暴露有暴露无暴露无暴露ED（b）ED（d）可构成普通四格表：可构成普通四格表：+aba+b暴暴露露病病例例对对照照合合计计 cdc+d合合计计a+cb+dN66662.2.配比病例对照：即一个病例配配比病例对照：即一个病例配1 1、2 2、3 3、4 4个对照。可构个对照。可构成配比格式。成配比格式。3.3.如：如：1 1：1 1配比配比 ，则，则病病 例例 暴暴 露露对对 照照暴暴 露露

50、abcd( (二二) )病例和对照的选择病例和对照的选择1.1.病例的选择：作为病例对照研究的病例称为病例的选择：作为病例对照研究的病例称为“指示指示”病病例，应具备以下要求：例，应具备以下要求：(1) (1) 诊断确切，力求同质：诊断方法要以公认标准确诊诊断确切，力求同质：诊断方法要以公认标准确诊, , 且无其他并发症。如研究吸烟与肺癌关系，要选择原发且无其他并发症。如研究吸烟与肺癌关系，要选择原发性肺癌病例性肺癌病例; ;研究高血压发病因素要选原发性高血压病研究高血压发病因素要选原发性高血压病例等。例等。 6767(2)(2)要具一定代表性要具一定代表性: :最好从普查中发现的病例最好从普

51、查中发现的病例, ,可包括各种可包括各种病情病情( (轻、中、重轻、中、重) )病例。病例。(3)(3)最好为新发或病程较短的病例，以便能较清楚提供暴露最好为新发或病程较短的病例，以便能较清楚提供暴露史。史。2.2.对照的选择：亦应具备一定要求。对照的选择：亦应具备一定要求。(1)(1)对照应同病例同一来源，如对照与病例来自同一所医院对照应同病例同一来源，如对照与病例来自同一所医院同期住院的其他病例或来自普查中的非病例。同期住院的其他病例或来自普查中的非病例。(2)(2)对照的诊断条件与病例一致对照的诊断条件与病例一致, ,要有同一的纳入和排除条件。要有同一的纳入和排除条件。如研究阿司匹林与脑

52、梗塞关系，病例与对照都不应有合如研究阿司匹林与脑梗塞关系，病例与对照都不应有合并类风湿性关节炎和溃疡病并类风湿性关节炎和溃疡病; ;又如研究吸烟与肺癌关系均又如研究吸烟与肺癌关系均排除耳聋者排除耳聋者, ,以免调查不清。以免调查不清。6868(3)(3)注意与病例的可比性，如年龄相当（上下不超过注意与病例的可比性，如年龄相当（上下不超过5 5岁），岁），性别相同。在成组病例对照中可采用性别相同。在成组病例对照中可采用“频数配比频数配比”法，法，即使不同特征的构成一致。但亦不能过度配比，将非混即使不同特征的构成一致。但亦不能过度配比，将非混杂因素进行配比。杂因素进行配比。(4)(4)注意注意“三

53、不选三不选”：(5)(5) 研究研究 病因以环境为主者，不选邻居和同事做对病因以环境为主者，不选邻居和同事做对照；照；(6)(6) 若研究病因以遗传为主，则不选有血缘关系的亲若研究病因以遗传为主，则不选有血缘关系的亲戚、戚、 家属做对照；家属做对照；(7)(7) 当在医院住院病例中作研究时，不选与研究疾病有当在医院住院病例中作研究时，不选与研究疾病有共同病因的病例作对照。如研究肺癌病因不选老慢支患共同病因的病例作对照。如研究肺癌病因不选老慢支患者作为对照，研究肝癌病因不选肝硬化者作对照。者作为对照，研究肝癌病因不选肝硬化者作对照。6969（三）样本大小的估计（三）样本大小的估计1.1.成组病例

54、对照研究样本估计公式：成组病例对照研究样本估计公式：2.2. P P1 1、 P P2 2分别为对照组和病例组的暴露比例。分别为对照组和病例组的暴露比例。N N 为病例及对照各所需例数。为病例及对照各所需例数。2.2.配比病例对照研究：配比病例对照研究：N= n + C nN= n + C n，n n为病例数，为病例数，3.3. 当研究罕见病时，难以得到足够病例数，则可当研究罕见病时，难以得到足够病例数，则可增加对照增加对照1:2,1:3,1:41:2,1:3,1:4的方法以解决样本量不足和统的方法以解决样本量不足和统计效率问题。计效率问题。7070则可以下列公式计算：则可以下列公式计算：此外

55、，亦可按此外，亦可按P.SmithP.Smith的推算：的推算：设设X X为可减少病例至所需之比值，为可减少病例至所需之比值， 若若1 1：1 1时，病例与对照各需时，病例与对照各需100100例：例： 1 1：2 X=3/42 X=3/4， 此时病例此时病例 75 75，对照，对照 150 150； 1 1：3 X=4/6=2/33 X=4/6=2/3，此时病例，此时病例 67 67，对照，对照 201 201； 1 1：4 X=5/84 X=5/8， 此时病例此时病例 63 63，对照，对照 252 252。7171因为因为1 1：C C的理论有效性呈的理论有效性呈 的关系。的关系。1 1

56、：1 1时，理论有效性为时，理论有效性为50%50%； 1 1：2 2时，理论有效性为时，理论有效性为67%67%；1 1：3 3时，理论有效性为时，理论有效性为75%75%； 1 1：4 4时，理论有效性为时，理论有效性为80%80%；1 1：5 5时，理论有效性为时，理论有效性为83%83%； 1 1：6 6时，理论有效性为时，理论有效性为85.7%85.7%；1 1：7 7时，理论有效性为时，理论有效性为87.5%87.5%；1 1：8 8时，理论有效性为时，理论有效性为88.9%88.9%； 以上可见，随着对照数的增加，有效性增加，幅度越来越以上可见，随着对照数的增加，有效性增加，幅度

57、越来越小，而工作量大大增加。故对照不是无限增加。小，而工作量大大增加。故对照不是无限增加。( (四四) )调查表的制定调查表的制定( (略略) ) 调查内容确切，一般设计成闭锁式的提问方式，如吸烟史调查内容确切，一般设计成闭锁式的提问方式，如吸烟史例子。例子。7272五、五、 偏倚及控制方法偏倚及控制方法（一）选择性偏倚（一）选择性偏倚（selection biasselection bias）1.1.BerksonBerkson（入院率）偏倚入院率）偏倚2.2.NeymanNeyman偏倚（患病率偏倚）偏倚（患病率偏倚）3.3.检测偏倚（检测偏倚（detection biasdetectio

58、n bias）：）：如服用雌激素与子宫内如服用雌激素与子宫内膜癌的关系。膜癌的关系。以出血就诊（以出血就诊（OR=9.8）以子宫病理检测（以子宫病理检测（OR=1.7）有有无无合计合计有有无无合计合计用用未未用用 457525942101 2211018289106195合合计计1171172341481482967373（二）测量偏倚（二）测量偏倚（measurement biasmeasurement bias） 1. 1. 询问偏倚（调查者偏倚）询问偏倚（调查者偏倚） 2. 2. 回忆偏倚（回忆偏倚（recall biasrecall bias）（三）混杂偏倚（三）混杂偏倚（confou

59、nding biasconfounding bias）：主要因病例组与对照）：主要因病例组与对照组除暴露因素以外的其他特征（与疾病有关）不一致所造组除暴露因素以外的其他特征（与疾病有关）不一致所造成。成。 偏倚的控制：偏倚的控制：（1 1）选择对象时注意病人的构成、代表性，或从多个医院中）选择对象时注意病人的构成、代表性，或从多个医院中 选择，分组尽量采用配对（选择，分组尽量采用配对（matchingmatching）。）。（2 2）调查员要训练有数，有调查技巧。）调查员要训练有数，有调查技巧。（3 3）资料分析时注意分层分析，或采用多因素分析，以消除）资料分析时注意分层分析，或采用多因素分析

60、，以消除 混杂作用。混杂作用。7474六、优缺点六、优缺点（一）优点：（一）优点：1.1.适用于少见病和慢性病（病程长的疾病）。可以适用于少见病和慢性病（病程长的疾病）。可以1 1：M M法法解决病例来源困难，对慢性病也不需很长时间。解决病例来源困难，对慢性病也不需很长时间。2.2.研究时间短，省人力、物力，得结论快。研究时间短，省人力、物力，得结论快。3.3.可同时研究多个因素。可同时研究多个因素。4.4.可利用病史记录。可利用病史记录。（二）缺点：（二）缺点：1.1.从医院中选病例，代表性差，且得不出频率，只能计算从医院中选病例，代表性差，且得不出频率，只能计算OROR。2.2.是回顾性研

61、究，难以避免信息偏倚，结果准确性差，不是回顾性研究，难以避免信息偏倚，结果准确性差，不能作直接因果关系的判断。能作直接因果关系的判断。3.3.合格对照有一定难度；暴露与疾病的先后，有时也难以合格对照有一定难度；暴露与疾病的先后，有时也难以判断。判断。7575七、资料分析方法七、资料分析方法（一）成组（不配比）资料：（一）成组（不配比）资料： 整理格式：整理格式：例：例：吸烟与肺癌关系病例对照研究：吸烟与肺癌关系病例对照研究：cdc+d病病例例组组对对照照组组合合计计合合计计a+cb+dN暴暴露露+aba+b病病例例对对照照合合计计不吸不吸215980合合计计7097091418吸烟吸烟6886

62、50133876761.1.比值比比值比OROR（odds ratioodds ratio）计算：计算：2.2. OR= =2.97 2,OR= =2.97 2,则说明暴露组得病的危险则说明暴露组得病的危险性比对照组（非暴露者）大若干倍（本例说明吸烟得肺性比对照组（非暴露者）大若干倍（本例说明吸烟得肺癌的危险性比不吸烟者大癌的危险性比不吸烟者大2.972.97倍）。倍）。 2 2 检验：检验： dfdf =( =(行行-1)(-1)(列列-1)=1,-1)=1,当当P0.05P0.05，说明暴露与疾病的说明暴露与疾病的联系是有意义的。由抽样引起的概率不到联系是有意义的。由抽样引起的概率不到5%

63、5%（即可能性（即可能性不大）。但联系程度还要看不大）。但联系程度还要看OROR值及其值及其95%CI95%CI。adbc，P120 病例病例29(c)75(a1)51(a2)45(a3)对照对照386(d)280(b1)87(b2)22(b3)OR13.577.8027.23 2/31.5472.77156.14OR95%CI/2.215.774.5413.4613.8054.18从从OROR及及 2 2 值看均值看均随酒精消耗量增随酒精消耗量增大而增大，说明大而增大，说明饮酒与食道癌存饮酒与食道癌存在剂量反应关系。在剂量反应关系。8282（四）（四）1 1：1 1配比资料分析（配比资料分析

64、（例：口服避孕药与血栓栓塞关系例：口服避孕药与血栓栓塞关系） 对对 照照 暴暴 露露 + - + -病病例例暴暴露露+ +- - a a（1010） b b（5757） c c（1313） d d（9595）1.1.2. 2. 按按McNemaxMcNemax公式计算公式计算 2 2 ：3.3. 表明口服避孕药与血栓栓塞有关，有服药史者患栓塞的表明口服避孕药与血栓栓塞有关，有服药史者患栓塞的危险性为未服者的危险性为未服者的2.547.612.547.61倍倍。8383（五）（五）1 1：2 2配比资料分析配比资料分析（六）（六）1 1：M M配比资料分析：配比资料分析：表中表中n n下标前为病

65、例暴露数，后为对照暴露数下标前为病例暴露数，后为对照暴露数0 0，1 1，2 2，MM。M M为对照例数，为对照例数，T T1 1 = = n n1,0 1,0 + n+ n0,1 0,1 ， T T2 2= n= n1,1 1,1 + n+ n0,20,2， T T3 3、T Tm m 类推。类推。1.1.对对照照暴暴露露数数012M病病例例暴暴露露+-n1,0n1,1n1,2n1,Mn0,0n0,1n0,2.n0,MT1T2T3Tm，OR95%CI计算同上。计算同上。84842.校正校正 2则在分子中则在分子中例例: Miettinen1969: Miettinen1969年以年以1 1：

66、4 4病例对照配比研究了人工流病例对照配比研究了人工流产史与宫外孕关系。产史与宫外孕关系。对对照照人人工工流流产产史史01234病例病例人工人工流产流产史史+-35301510008585自由度自由度=1，P0.01 (七七) )多因素分析：多因素分析： 1. 1. 配比资料用条件配比资料用条件logisitclogisitc回归模型。回归模型。 2. 2. 非配比（成组）资料用非条件非配比（成组）资料用非条件logisticlogistic回归模型。回归模型。8686 非传统病例对照研究非传统病例对照研究 非非传传统统病病例例对对照照研研究究(non-traditional (non-tra

67、ditional case-control case-control study)study)是流行病学研究方法发展的产物，综合起来有：是流行病学研究方法发展的产物，综合起来有：（1 1）巢式病例对照研究）巢式病例对照研究(nested case-control study)(nested case-control study)（2 2）病例）病例队列研究队列研究(case-cohort study)(case-cohort study)（3 3）病例）病例病例对照研究病例对照研究(case-case study)(case-case study)（4 4）自身交叉对照研究）自身交叉对照研究(

68、case crossover study)(case crossover study)（5 5）病例）病例双亲对照研究双亲对照研究(case-parental study)(case-parental study)（6 6）病病例例亲亲属属对对照照研研究究(the (the affected affected relative relative pair pair study)study) 着重介绍前着重介绍前4 4种，目前应用的多为前种，目前应用的多为前3 3种。种。8787一、巢式病例对照研究一、巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy）（一）基本设计方案（一）基本

69、设计方案又称嵌套式病例对照设计、队列内病例对照设计。又称嵌套式病例对照设计、队列内病例对照设计。巢式病例对照研究是在前瞻性队列研究基础上进行，巢式病例对照研究是在前瞻性队列研究基础上进行，首先从队列中发现的病例组成巢式病例对照研究设计首先从队列中发现的病例组成巢式病例对照研究设计的的“病例组病例组”；同时从相应队列中，按配比方法选择相；同时从相应队列中，按配比方法选择相应的对照组，构成病例对照研究模式。应的对照组，构成病例对照研究模式。8888实施步骤及应注意的问题：实施步骤及应注意的问题：1、明明确确研研究究目目的的，确确定定符符合合需需要要的的研研究究对对象象（通通常常是是较较稳定的高危人

70、群）；稳定的高危人群）；2、确定统一的随访内容和记录以及需要的标本；、确定统一的随访内容和记录以及需要的标本；3、随随访访一一定定的的时时期期至至病病例例累累积积至至一一定定数数量量，则则按按一一定定条条件从同队列中选一定比例的对照；件从同队列中选一定比例的对照；4、抽抽出出病病例例、对对照照的的基基线线调调查查资资料料及及相相应应的的化化验验标标本本进进行盲法检查；行盲法检查；5、对所有资料、数据结果均按配比病例对照分析。、对所有资料、数据结果均按配比病例对照分析。8989（二）特点（二）特点1、以人群为基础，代表性好，选择偏倚小；、以人群为基础，代表性好，选择偏倚小； 2、病病例例与与对对

71、照照来来自自于于同同一一队队列列人人群群，且且对对照照是是按配比原则选择的，按配比原则选择的，可比性好；可比性好； 3、标标本本收收集集先先于于发发病病，而而且且是是盲盲法法检检测测，信信息息偏倚小；偏倚小； 4、暴暴露露因因素素先先于于发发病病，时时序序为为前前瞻瞻，符符合合因因果果推论要求；推论要求； 5、统统计计效效率率高高于于传传统统病病例例对对照照研研究究，但但低低于于队队列研究。列研究。9090（三）巢式病例对照研究的应用（三）巢式病例对照研究的应用由由于于巢巢式式病病例例对对照照研研究究兼兼有有队队列列研研究究与与病病例例对对照照研研究究的的优优点点，尤尤其其在在宏宏观观与与微微

72、观观相相结结合合的分子流行病学研究中更是首选的方法。的分子流行病学研究中更是首选的方法。9191例例如如：上上海海癌癌症症研研究究所所与与美美国国南南加加州州大大学学医医学学院院癌癌症症研研究究中中心心合合作作研研究究黄黄曲曲霉霉毒毒素素与与肝肝癌癌的的关关系系。于于1986年年1月月1989年年9月月从从上上海海4个个居居民民小小区区抽抽选选4564岁岁男男性性18244人人组组成成研研究究队队列列，除除调调查查有有关关基基线线资资料料外外，并并抽抽血血10ml分分离离血血清清，尿尿25ml离离心心取取上上清清，4保保存存。随随访访观观察察至至1990年年3月月，计计35299人人年年，肝肝

73、癌癌22例例。然然后后按按年年龄龄相相当当（不不超超过过1岁岁，标标本本收收集集时时间间相相差差不不超超过过1个个月月，同同在在一一小小区区内内的的居居民民以以110（前前6例例）及及15（后后16例例）的的配配比比选选取取对对照照140例例，抽抽出出肝肝癌癌病病例例和和对对照照的的基基线线资资料料及及开开始始采采集集的的血血清清与与尿尿标标本本，分分别别检检查查HBsAg和和黄黄曲曲霉霉素素代代谢谢产产物物及及DNA加加成成物物。结结果果以以条条件件Logistic与配比对照法分析资料。与配比对照法分析资料。9292结结果果：单单因因素素分分析析仅仅HBsAgHBsAg阳阳性性的的RRRR为

74、为7.87.8（3.03.020.620.6）而而教教育育水水平平吸吸烟烟量量、吸吸烟烟时时间间、饮饮酒酒及及摄摄入入量量均均无无统统计计学学意意义义；黄黄曲曲霉霉毒毒素素及及其其代代谢谢产产物物DNADNA加加成成物物的的单单因因素素分分析析结结果果如下表：（表如下表：（表623623） 病例病例对照对照RRRR95%CI黄曲霉毒素生物标志（黄曲霉毒素生物标志（-）9871.0AFB1N7Gua6114.91.516.3AFP1696.21.821.5AFM16203.01.09.3AFB110412.30.95.9任一阳性任一阳性13532.41.05.99393条件条件Logistic回

75、归分析结果：（回归分析结果：（P106表表624）教育水平：教育水平：RR0.5（0.11.5）；）；HBsAg8.5（2.826.3）；）；尿尿AFT/DNA加成物：加成物：3.8（1.212.2）；吸烟）；吸烟1.8（0.65.6），），吸烟吸烟30g/d1.8（0.47.4）。）。HBsAg与与AFT同时阳性的同时阳性的RR为为60.1（6.4561.8），明显大于），明显大于二因素单独作用之二因素单独作用之RR乘积，显示明显的协同作用。其乘积，显示明显的协同作用。其SIM（SynergicIndexofMultiplication）相乘模式协同作用相乘模式协同作用指数指数=60.1/4

76、.81.9=6.59HBsAg/AFT的交互作用（分层分析）的交互作用（分层分析）（表（表6-25） AFT（-）AFT（+）病例病例对照对照RR（95%CI）病例病例对照对照RR（95%CI）HBsAg-4741.06511.9（0.57.5）HBsAg+5134.8（1.219.7）7260.1（6.4561.8）9494根据上述结果，作者认为：根据上述结果，作者认为：该研究为该研究为AFT作为人肝癌病因提供了最直接的分子生物学作为人肝癌病因提供了最直接的分子生物学证据；证据；该研究无明显偏倚，论证强度似队列研究；该研究无明显偏倚，论证强度似队列研究；上海市肝癌约上海市肝癌约50%可归因于

77、可归因于AFT；本研究效率高。通过本研究效率高。通过18244人队列，随访约人队列，随访约2年，发生年，发生22个个病例，实验室检查病例，实验室检查162人，较人，较BeasLey在台湾研究在台湾研究HBsAg与与肝癌关系队列肝癌关系队列22707人的人的HBsAg检测并随访检测并随访8.9年才得结果年才得结果要节约时间得多。要节约时间得多。P106特殊条件下，可作回顾性巢式病例特殊条件下，可作回顾性巢式病例对照，还可利用各种监测资料进行研究。对照，还可利用各种监测资料进行研究。 9595二、病例二、病例队列研究队列研究 亦亦是是在在队队列列研研究究基基础础上上进进行行，与与巢巢式式病病例例对

78、对照照研研究究不不同同之之处处在在于于对对照照选选择择是是在在原原队队列列中中分分层层随随机机抽抽出出子子队队列列，而而不不是是采采用用配配比比方方法法。如如此此对对照照的的代代表表性性较较好好，且且比比配配比比对对照照省省事，统计效率不低，但总样本量要大于配比病例对照。事，统计效率不低，但总样本量要大于配比病例对照。例例如如1982年年7月月1983年年6月月在在广广西西壮壮族族自自治治区区乙乙型型肝肝炎炎高高发发区区组组建建7917名名25岁岁至至64岁岁无无肝肝癌癌的的男男性性队队列列，调调查查其其人人口口学学资资料料，并并抽抽血血分分离离血血清清20保保存存。随随访访至至1986年年7

79、月月31日日，其其中中肝肝癌癌死死亡亡76例例；另另按按全全队队列列分分层层随随机机抽抽取取约约25%的的子子队队列列，计计1923份份。然然后后以以巢巢式式病病例例对对照照（14）及及病病例例队队列分析列分析HBsAg与肝癌关系，结果如下表与肝癌关系，结果如下表:(6-27)(P.108)9696巢式病例对照巢式病例对照研究研究HBsAg+例数例数/总例数总例数病例病例对照对照RRRR95%CI死亡年龄（岁）死亡年龄（岁）253424/2524/10050.49.61038.3354425/2925/11627.27.7164.3456420/2219/8849.79.21034.8随访时间

80、（月）随访时间（月）11221/2321/9245.88.5950.5132419/2022/8038.67.1810.82529/3325/13235.010.1117.1合合计计69/7668/30438.616.0117.1病例病例队列研究队列研究69/76440/192333.219.855.6上上表表分分析析可可见见：二二种种方方法法结结果果接接近近，由由于于病病例例队队列列的的对对照照样样本本量量大大，故故RR95%CL比比较较小小。同同时时该该方方法法也也较较队队列列研研究究节约。节约。9797三、病例三、病例病例对照研究病例对照研究病病例例病病例例对对照照研研究究（Case-o

81、nlystudy）也也称称病病例例系系列列研研究究（Caseseriesstudy），即即对对照照也也是是不不同同基基因因型型、不不同同病病理理类类型型或或不不同同暴暴露露类类型型的的相相同同疾疾病病病病人人，主主要要用用于于研研究究某某病病病病因差异或遗传与环境因素交互作用等。因差异或遗传与环境因素交互作用等。（一）病例（一）病例病例对照研究方法及特点病例对照研究方法及特点1、研研究究对对象象均均为为某某类类疾疾病病的的病病例例，最最好好来来自自人人群群的的新新病病例例和一定时期内的连续病例，代表性好，且选择偏倚小。和一定时期内的连续病例，代表性好，且选择偏倚小。2、研究的不同危险因素（如基

82、因与环境）假设是独立的。、研究的不同危险因素（如基因与环境）假设是独立的。3、一一般般来来说说，遗遗传传基基因因与与环环境境因因素素之之间间是是独独立立的的，而而不不同同环环境境因因素素之之间间的的独独立立性性要要低低得得多多。因因而而该该法法在在研研究究非非遗遗传传因因素素交交互作用的价值要低些。互作用的价值要低些。98984、病病例例病病例例对对照照仅仅能能研研究究遗遗传传基基因因与与环环境境因因素素的的交交互互作作用用，而而且且是是相相乘乘模模型型作作用用，而而不不能能分分析析不不同同因因素素单单独独的危险性（的危险性（OR），故也不能分析相加模型的协同作用。），故也不能分析相加模型的协

83、同作用。5、病病例例病病例例对对照照研研究究无无论论在在对对照照选选择择、标标本本采采集集及及样样本本量量等等方方面面都都较较传传统统病病例例对对照照研研究究省省事事，是是研研究究遗遗传传、环境交互作用初筛中的一种高效而可靠的方法。环境交互作用初筛中的一种高效而可靠的方法。9999（二）病例（二）病例病例对照研究的样本量估计与以下条件有关病例对照研究的样本量估计与以下条件有关1、在相同环境暴露的、在相同环境暴露的OR值与遗传因素的值与遗传因素的OR值条件下，所值条件下，所需样本量病例对照研究；需样本量病例对照研究；2、交互作用愈大，病例、交互作用愈大，病例病例对照研究检出交互作用的把病例对照研

84、究检出交互作用的把握度愈大；握度愈大；3、环境因素暴露率和基因型检出率在、环境因素暴露率和基因型检出率在30%50%时所需样时所需样本量最小。本量最小。100100（三）遗传、环境因素交互作用分析方法与实例（三）遗传、环境因素交互作用分析方法与实例1、传统病例对照研究交互作用的分析方法：、传统病例对照研究交互作用的分析方法：（1）相加模型：）相加模型：ORg.eORgORe1（即遗传因素（即遗传因素OR环境因素环境因素OR1）（2）相乘模型：）相乘模型：ORg.eORgORe（相等无交互作用，为正交互，为负交互）（相等无交互作用，为正交互，为负交互）（3）相乘模型交互作用指数）相乘模型交互作用

85、指数（synergicindexofmultiplication,SIM）SIM=ORg.e/(ORgORe)101101如表如表6-28病例病例对照研究中基因、环境基因交互作用分析（模式）对照研究中基因、环境基因交互作用分析（模式）暴露暴露易感性基因易感性基因病例病例对照对照OR -ab1.0-+cdORg=bc/ad+-efORe=be/af+ghORge=bg/ah实例：实例：Hwang等研究胎儿唇裂与母亲吸烟、等研究胎儿唇裂与母亲吸烟、TGFa(trasforminggrowthfactoralpha)多态性关系的资料。多态性关系的资料。吸烟吸烟Taq1多态性多态性病例数病例数对照数对

86、照数OR OR95%CI -361671.00-+7341.00.32.4+-13690.90.41.8+13115.52.114.6表表6-30唇裂危险因素母亲吸烟和唇裂危险因素母亲吸烟和Taq1多态性交互作用分析多态性交互作用分析102102据上表：据上表：按病例按病例对照研究对照研究SIM=ORg.e/(ORgORe)=5.5/(1.0 0.9)=6.12、按、按病例病例病例研究病例研究OR=(13 36)/(13 7)=5.1(1.518.5),与病与病例对照接近。例对照接近。在病例在病例病例对照研究中，遗传、环境交互作用（相乘模病例对照研究中，遗传、环境交互作用（相乘模型）指数计算应

87、是型）指数计算应是COR=ORg.e/(ORgORe)Z，若基因与环，若基因与环境因素相互独立，则境因素相互独立，则Z接近于接近于1。Z：为病例对照研究中，对照组的暴露比数与易感基因比：为病例对照研究中，对照组的暴露比数与易感基因比数之比。数之比。Z=(bh)/(df)故故:COR=SIM=ORg.e/ORgORe据表据表6-30数据，数据，对照组对照组OR=(167 11)/(34 69)=0.78（0.371.64）（包括）（包括1）以上说明基因型与环境因素独立的假设是合理的。以上说明基因型与环境因素独立的假设是合理的。103103病例病例-病例对照研究中基因、环境交互作用分析病例对照研究

88、中基因、环境交互作用分析易感性基因型易感性基因型环境暴露环境暴露+-a(13)b(13)c(7)d(36)+-SIM=COR=ad/bc=(13 36)/(13 7)=5.1(1.518.5),与病例与病例对照接近。对照接近。104104 -7191.000+-37333.041.049.214.140.0418-+662.710.5314.491.050.3049+18412.212.5864.2412.270.00052.病例病例病例对照研究危险因素协同作用分层分析病例对照研究危险因素协同作用分层分析以西安市食管癌病因分子流行病学研究为例，发现吸以西安市食管癌病因分子流行病学研究为例，发现

89、吸烟、食管癌家族史、烟、食管癌家族史、P53基因突变为主要危险因素。为研究基因突变为主要危险因素。为研究P53突变因素作用及食管癌发病机制，将突变因素作用及食管癌发病机制，将食管癌病例分为食管癌病例分为P53+组与组与P53-组，以组，以P53-组为对照组组为对照组。资料整理与分析如表。资料整理与分析如表6-33：吸烟吸烟食管癌家族史食管癌家族史P53+P53-OR OR95%CI2P7105105SIM从以上分析表明，在食管癌中从以上分析表明，在食管癌中p53突变不仅可能源于遗传突变不仅可能源于遗传因素，并与吸烟有关因素，并与吸烟有关(+OR=3.04),且可能是吸烟致食管癌的中且可能是吸烟

90、致食管癌的中介因素之一；吸烟与介因素之一；吸烟与p53突变在食管癌癌变中的相乘模型协同作突变在食管癌癌变中的相乘模型协同作用表明，它们在有吸烟史者、用表明，它们在有吸烟史者、p53突变阳性病例中起着重要作突变阳性病例中起着重要作用，而不吸烟、用，而不吸烟、p53突变阴性病例则可能通过其他癌变机制。突变阴性病例则可能通过其他癌变机制。p53突变与食管癌家族史的密切联系突变与食管癌家族史的密切联系(+OR=2.71)似表明，似表明，p53突变可能是食管癌家族史作为食管癌遗传标志的生物学基础之突变可能是食管癌家族史作为食管癌遗传标志的生物学基础之一。一。病例病例病例对照研究无需选择对照，在临床上容易

91、实施。病例对照研究无需选择对照，在临床上容易实施。引入分子生物学标志，可使研究加深。它不仅可用于病因研究，引入分子生物学标志，可使研究加深。它不仅可用于病因研究，也可用于疗效评价、预后影响因素研究等。也可用于疗效评价、预后影响因素研究等。 106106四、病例交叉（自身）对照研究四、病例交叉（自身）对照研究 临临床床上上可可将将此此法法应应用用于于突突发发事事件件诱诱发发因因素素的的研研究究。如如脑脑梗塞、脑出血、心肌梗塞、消化性溃疡出血等诱因研究。梗塞、脑出血、心肌梗塞、消化性溃疡出血等诱因研究。其其基基本本原原理理是是：将将每每个个病病例例分分两两个个时时段段（紧紧接接发发生生事事件件的的

92、观察时段；此前一段对照时段），比较某诱发因素的出现频率。观察时段；此前一段对照时段），比较某诱发因素的出现频率。实例：实例：王王来来山山等等研研究究溃溃疡疡病病出出血血的的有有关关诱诱因因，采采用用病病例例病病例例对对照照及及病病例例自自身身对对照照方方法法同同时时进进行行。首首先先调调查查溃溃疡疡病病出出血血者者出出血血前前10天天及及前前1120天天的的有有关关诱诱发发因因素素剧剧烈烈运运动动、慢慢性性过过劳劳、精精神神恶恶性性刺刺激激、暴暴食食、空空腹腹12小小时时、腐腐败败食食物物、大大量量饮饮酒酒、非非甾甾体体抗抗炎炎药药、未未用用H2受受体体阻阻断断剂剂等等。同同时时以以出出血血病

93、病例例为为指指示示，以以11选选择择性性别别相相同同、年年龄龄相相当当的的无无出出血血表表现现的的溃溃疡疡患患者者作作对对照。同样调查有关诱发因素，然后同时作分析：照。同样调查有关诱发因素，然后同时作分析：107107因因素素1:1配对分析配对分析自身对照分析自身对照分析OR（95%CI）POR（95%CI）P剧烈运动剧烈运动3.5(1.410.4)0.014.4(1.614.0)0.05慢性过劳慢性过劳3.5(1.014.5)0.054.6(1.014.5)0.05暴食暴食3.0(1.010.2)0.052.8(1.115.1)0.052.0(0.46.2)0.05腐败食物腐败食物1.5(0

94、.412.6)0.05(0.32.2)0.05大量饮酒大量饮酒3.4(1.211.5)0.0254.0(0.98.5)0.05(0.426.2)0.05未用未用H2-RA4.7(1.911.0)0.0056.5(1.62.9)0.005表表6-351：1配对及自身对照资料分析配对及自身对照资料分析王来山等，中华流行病学杂志。1995；16（3）:164108108结结果果显显示示：病病例例病病例例对对照照具具有有显显著著统统计计学学意意义义的的因因素素有有剧剧烈烈运运动动、慢慢性性过过劳劳、暴暴食食、大大量量饮饮酒酒和和未未用用H2受受体体阻阻断断剂剂；而而病病例例自自身身对对照照研研究究具具

95、有有统统计计学学意意义义的的因因素素同同为为上述上述5项。项。自自身身对对照照研研究究无无需需选选择择对对照照，且且可可比比性性好好；但但亦亦有有一一定定难难处处，如如时时段段选选择择长长短短是是否否恰恰当当，远远近近时时段段对对诱诱发发因因素素的回忆可能有差别。的回忆可能有差别。109109 队列研究(cohortstudy)110110一、基本原理（概念）一、基本原理（概念）是将研究对象按是将研究对象按是否暴露是否暴露于某因素分成于某因素分成暴露组暴露组和和非暴露组非暴露组（对照组），随访观察一定时间，比较两组（对照组），随访观察一定时间，比较两组人群所研究疾病的人群所研究疾病的结局差异结

96、局差异（发病率或死亡率），以（发病率或死亡率），以研究暴露因素与研究疾病之间的关系。研究暴露因素与研究疾病之间的关系。又称又称前瞻性研究、定群研究前瞻性研究、定群研究原理示意图：原理示意图：见图见图51111111 暴露暴露疾病疾病人数人数比较比较 暴露组暴露组 非暴露组非暴露组（对照组）（对照组）调查方向调查方向现在现在将来将来 aa/(a+b)bCC/(C+d)d研究人群研究人群112112二、特点二、特点1、属于观察性研究方法、属于观察性研究方法E是自然客观存在的，有别于实验性研究。是自然客观存在的，有别于实验性研究。2、必须事先设立对照组、必须事先设立对照组与描述流行病学相区别，有均衡

97、的对照组。与描述流行病学相区别，有均衡的对照组。3、研究方向是由因及果、研究方向是由因及果前瞻性研究，时间顺序明确。前瞻性研究，时间顺序明确。4、检验效能强于病例对照研究、检验效能强于病例对照研究暴暴露露及及疾疾病病结结局局资资料料由由研研究究者者测测量量和和记记录录；时时间间顺顺序明确；能确切计算反映联系强度的指标。序明确；能确切计算反映联系强度的指标。113113三、设计类型三、设计类型1、前瞻性队列研究、前瞻性队列研究（prospectivecohortstudy） 队队列列是是在在研研究究开开始始时时才才确确立立的的，研研究究结结局局需需随随访访观观察察一一段段时间才能得到，又称时间才

98、能得到，又称即时性队列研究即时性队列研究，这是其基本形式。，这是其基本形式。2、回顾性队列研究、回顾性队列研究（retrospectivecohortstudy）根根据据研研究究对对象象过过去去某某时时点点的的暴暴露露资资料料进进行行分分组组，由由该该时时点点的暴露开始追溯到当前的结局情况。又称历史性队列研究。的暴露开始追溯到当前的结局情况。又称历史性队列研究。优点：能很快得到研究结果，花费较少，易于实施。优点：能很快得到研究结果，花费较少，易于实施。3、 双双 向向 式式 队队 列列 研研 究究 （ ambispective cohortstudy）又又称称混混合合型型，即即在在历历史史性性

99、队队列列研研究究之之后后，继继续续进进行行一一段段时时间的前瞻性队列研究。间的前瞻性队列研究。114114EEEEDD追溯收集历史资料追溯收集历史资料 （历史性）（历史性） 收集既往收集既往E资料资料（病例对照）（病例对照） 追踪收集资料追踪收集资料 （前瞻性）（前瞻性）过去过去（现在）研究开始（现在）研究开始将来将来 （双向性）（双向性）115115四、目的（用途）四、目的（用途）1、检验病因假设、检验病因假设根根据据是是否否具具有有某某可可疑疑病病原原因因素素分分为为暴暴露露与与非非暴暴露露组组，经经一一个个随随访访期期后后，如如暴暴露露组组发发病病率率或或死死亡亡率率高高于于对对照照组组

100、，差差异异有显著性，则可判断两者之间有因果关联。有显著性，则可判断两者之间有因果关联。2、描述疾病自然史、描述疾病自然史可可观观察察到到疾疾病病在在队队列列人人群群中中发发生生、发发展展、演演变变及及转转归归的的全全过过程程，即即人人群群的的疾疾病病自自然然史史 如如对对HbsAgHbsAg阳阳性性者者人人群群中中肝肝癌癌发生情况的追踪观察。发生情况的追踪观察。3、评价治疗和预防的效果、评价治疗和预防的效果116116五、确定研究人群五、确定研究人群1、暴露人群的选择、暴露人群的选择指自然具有某暴露因素者。指自然具有某暴露因素者。（1）特殊暴露人群特殊暴露人群对对某某因因素素有有较较高高暴暴露

101、露水水平平的的特特定定人人群群。如如具具有有某某种种特特殊殊的的职业暴露者或具有其它特殊暴露因素者。职业暴露者或具有其它特殊暴露因素者。（2）一般人群一般人群选选择择其其中中暴暴露露于于研研究究因因素素者者作作为为暴暴露露组组。要要求求暴暴露露因因素素和和疾病都是一般人群中常见的，不必要或没有特殊暴露人群可找。疾病都是一般人群中常见的，不必要或没有特殊暴露人群可找。（3）有组织的人群团体有组织的人群团体一一般般人人群群的的特特殊殊形形式式，如如学学校校学学生生、使使用用医医疗疗或或人人寿寿保保险险的的人人群群等等。可可利利用用其其固固有有的的组组织织系系统统。如如英英吸吸烟烟与与肺肺癌癌的的队

102、队列列研究，研究，1951年注册的医生为对象。年注册的医生为对象。1171172、对照组的选择、对照组的选择（1）要要求求尽尽可可能能高高的的可可比比性性，即即对对照照人人群群除除暴暴露露因因素素外外，其它因素与特征应尽可能与暴露人群相同。其它因素与特征应尽可能与暴露人群相同。（2）种类种类内内对对照照在在同同一一人人群群中中，将将没没有有暴暴露露或或暴暴露露水水平平最最低低的的作作为为对对照照，其其余余作作为为暴暴露露组组。应应尽尽量量选选用用内内对对照照，其其优优点点在在于于组间可比性较好，且方便可行。组间可比性较好，且方便可行。 外外对对照照（特特设设对对照照）按按规规定定的的暴暴露露选

103、选择择一一组组具具有有E E的的人人群群，然然后后另另外外选选择择一一组组不不具具有有E E的的人人群群。职职业业人人群群或或特特殊殊暴暴露露人群常需在该人群之外另设对照组。人群常需在该人群之外另设对照组。一一般般人人群群对对照照以以当当地地一一般般人人群群的的死死亡亡率率或或发发病病率率作作为为比比较较，可可看看作作外外对对照照的的一一种种。优优点点是是资资料料容容易易获获得得，节节省省费费用用，缺点缺点是资料较粗糙，可比性难以保证。是资料较粗糙，可比性难以保证。118118“ British Doctors” studyDoll R, Hill AB. Lung cancer and ot

104、her causes of Doll R, Hill AB. Lung cancer and other causes of death in relation to smoking. BMJ, death in relation to smoking. BMJ, 1956;233:1071-811956;233:1071-81Doll R, Hill AB. Mortality in relation to smoking: Doll R, Hill AB. Mortality in relation to smoking: 10 years observation of British d

105、octors. Brit Med 10 years observation of British doctors. Brit Med J 1964;1:1399-1410,1460-1467J 1964;1:1399-1410,1460-1467119119 “Thalidomide”Disaster Example:120120分分子子式式反反应应停停121121Main abnormalMain abnormalMain abnormalMain abnormalIndividual Individual Individual Individual observation observat

106、ion observation observation Interview by Interview by Interview by Interview by mailingmailingmailingmailingnumbernumbernumbernumber% % % %numbernumbernumbernumber% % % %armarmarmarm4343434352.452.452.452.410310310310350.750.750.750.7Arm and legArm and legArm and legArm and leg2323232328.128.128.128

107、.16060606029.629.629.629.6armarmarmarm、legleglegleg、earearearear2 2 2 22.42.42.42.47 7 7 73.43.43.43.4Arm and earArm and earArm and earArm and ear3 3 3 33.73.73.73.7101010104.94.94.94.9earearearear7 7 7 78.58.58.58.5141414146.96.96.96.9legleglegleg1 1 1 11.21.21.21.24 4 4 42.02.02.02.0othersothersot

108、hersothers3 3 3 33.73.73.73.75 5 5 52.52.52.52.5TotalTotalTotalTotal42424242203203203203Percentageofmainabnormal122122Complecate deformityComplecate deformityComplecate deformityComplecate deformityNumberNumberNumberNumberComplecate deformityComplecate deformityComplecate deformityComplecate deformi

109、tyNumberNumberNumberNumberpyloripyloripyloripylori2 2 2 2No brainNo brainNo brainNo brain2 2 2 2Duodenum straitnessDuodenum straitnessDuodenum straitnessDuodenum straitness3 3 3 3heartheartheartheart17171717Duodenum atresiaDuodenum atresiaDuodenum atresiaDuodenum atresia3 3 3 3cerebellumcerebellumce

110、rebellumcerebellum3 3 3 3Esophagus atresiaEsophagus atresiaEsophagus atresiaEsophagus atresia2 2 2 2EyeEyeEyeEye1 1 1 1Anus atresiaAnus atresiaAnus atresiaAnus atresia17171717NoseNoseNoseNose1 1 1 1203203个短肢畸形病例中合并其他畸形个短肢畸形病例中合并其他畸形123123TherelationshipofthequantityofsellofThalidomideAndthenum.Ofmal

111、formedlimbsCountryCountryCountryCountrythe quantity of sellthe quantity of sell （KgKgKgKg）the num. Of casesthe num. Of casesaustriaaustriaaustriaaustria2072072072078 8 8 8belgiumbelgiumbelgiumbelgium25825825825826262626U.KU.KU.KU.K5769576957695769349349349349HollandHollandHollandHolland1401401401402

112、5252525NorwayNorwayNorwayNorway6060606011111111PortugalPortugalPortugalPortugal373737372 2 2 2SwitzerlandSwitzerlandSwitzerlandSwitzerland1131131131136 6 6 6West GermanyWest GermanyWest GermanyWest Germany300993009930099300995000500050005000U.S.AU.S.AU.S.AU.S.A2525252510+7*10+7*10+7*10+7*Buyfromabro

113、ad124124PlacePlacePlacePlace1949-19591949-19591949-19591949-1959195919591959195919601960196019601961196119611961 Total Total Total TotalBonnBonnBonnBonn2 2 2 2191919195050505071717171BremenBremenBremenBremen4 4 4 42020202024242424FrankfurtFrankfurtFrankfurtFrankfurt1 1 1 14 4 4 41111111116161616Goet

114、tingenGoettingenGoettingenGoettingen3 3 3 31 1 1 11010101014141414HamburgerHamburgerHamburgerHamburger1 1 1 130303030154154154154185185185185梅德尔堡梅德尔堡梅德尔堡梅德尔堡2 2 2 24 4 4 42626262632323232明亨明亨明亨明亨3 3 3 34 4 4 4141414144444444460606060蒙斯特蒙斯特蒙斯特蒙斯特3 3 3 32727272796969696126126126126BirminghamBirmingham

115、BirminghamBirmingham4 4 4 41313131317171717LiverpoolLiverpoolLiverpoolLiverpool8 8 8 82525252533333333斯特林斯特林斯特林斯特林10101010不同大学医学院附属儿科收治的短肢畸形病例数不同大学医学院附属儿科收治的短肢畸形病例数125125反反应应停停销销售售量量（占占销销售售总总量量的的比比例例）510152019581959196019611962年 50100150短短肢肢畸畸形形例例数数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实

116、线）的时间分布126126 ThalidomideThalidomide Cases Cases Cases Cases Controls Controls Controls ControlsExposedExposedExposedExposed121212122 2 2 2UnexposedUnexposedUnexposedUnexposed3838383888888888TotalTotalTotalTotal5050505090909090ProportionProportionProportionProportion24.0%24.0%24.0%24.0%2.2%2.2%2.2%2

117、.2%Case-controlstudyOR13.89127127Take Take Take Take ThalidomideThalidomide within 8 weeks within 8 weeks within 8 weeks within 8 weeks pregnancypregnancypregnancypregnancyNumber of malformed limbs Number of malformed limbs Number of malformed limbs Number of malformed limbs ChildrenChildrenChildren

118、ChildrenIncidence Incidence Incidence Incidence rate of rate of rate of rate of malformed malformed malformed malformed limbs (%)limbs (%)limbs (%)limbs (%) Yes Yes Yes Yes No No No No Total Total Total Total Yes Yes Yes Yes10101010141414142424242442.0042.0042.0042.00 No No No No51515151214342143421

119、43421434214852148521485214850.240.240.240.24RetrospectiveCorhortstudyRR175，AR41.76%，AR%99.43%128128The Multicenter AIDS Cohort Study (MACS)The Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) is an ongoing The Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) is an ongoing prospective study of the natural and treated histor

120、ies of prospective study of the natural and treated histories of HIV-1 infection in homosexual and bisexual men conducted HIV-1 infection in homosexual and bisexual men conducted by sites located in Baltimore, Chicago, Pittsburgh and Los by sites located in Baltimore, Chicago, Pittsburgh and Los Ang

121、eles. A total of 6,973 men have been enrolled. From Angeles. A total of 6,973 men have been enrolled. From April 1984 through March 1985, 4954 men were enrolled; an April 1984 through March 1985, 4954 men were enrolled; an additional 668 men were enrolled from April 1987 through additional 668 men w

122、ere enrolled from April 1987 through September 1991. A third enrollment of 1351 men took place September 1991. A third enrollment of 1351 men took place between October 2001 and August 2003. This third cohort between October 2001 and August 2003. This third cohort augments research efforts in the lo

123、ng term benefits and augments research efforts in the long term benefits and adverse effects of therapy.adverse effects of therapy.129129MACS History The Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) The Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) is is an ongoing prospective study of the natural and an ongoing pro

124、spective study of the natural and treated histories of HIV-1 infection in treated histories of HIV-1 infection in homosexual and bisexual men conducted since homosexual and bisexual men conducted since 1984 by sites located in Baltimore, Chicago, 1984 by sites located in Baltimore, Chicago, Pittsbur

125、gh and Los Angeles. Data from the Pittsburgh and Los Angeles. Data from the MACS have been the basis of more than 780 MACS have been the basis of more than 780 publications in peer reviewed journals. In 1987, publications in peer reviewed journals. In 1987, the the Department of Epidemiology of the

126、Johns Department of Epidemiology of the Johns Hopkins School of Public HealthHopkins School of Public Health was awarded a was awarded a contract to be the Center for the Analysis and contract to be the Center for the Analysis and Management of the MACS Data (CAMACS). Management of the MACS Data (CA

127、MACS). 130130Starting in 1987 CAMACS has: Participated in the planning and design of studies in all Participated in the planning and design of studies in all areas of MACS research areas of MACS research Coordinated data acquisition by closely monitoring the Coordinated data acquisition by closely m

128、onitoring the development of forms used as data collection development of forms used as data collection instruments and by establishing strict guidelines for instruments and by establishing strict guidelines for data transfer through development of codebooks and data transfer through development of

129、codebooks and design of data structures design of data structures Standardized procedures for editing and updating the Standardized procedures for editing and updating the data, in close collaboration with the performance sites data, in close collaboration with the performance sites Established proc

130、edures for data management and Established procedures for data management and organized the database to be conducive to efficient organized the database to be conducive to efficient analysis analysis Provided data analysis leadership in collaboration with Provided data analysis leadership in collabo

131、ration with investigators of different centers investigators of different centers Developed relevant epidemiological and biostatistical Developed relevant epidemiological and biostatistical methodology which has been published in peer methodology which has been published in peer reviewed journals re

132、viewed journals 131131MACSData and specimens collected at semiannual visits Data and specimens collected at semiannual visits include: detailed questions covering sexual practices, include: detailed questions covering sexual practices, HIV related symptoms, and utilization of health services, HIV re

133、lated symptoms, and utilization of health services, demographic and psychosocial characteristics, a quality demographic and psychosocial characteristics, a quality of life survey, a physical examination, a detailed form on of life survey, a physical examination, a detailed form on medications used a

134、s prophylaxis and/or treatment, a medications used as prophylaxis and/or treatment, a neuropsychological screening and examination, blood neuropsychological screening and examination, blood samples to measure hematologic variables including a samples to measure hematologic variables including a comp

135、lete enumeration of T-cell subsets and viral load complete enumeration of T-cell subsets and viral load measurements and the allocation of samples to be sent measurements and the allocation of samples to be sent to the National Repository. These specimens are to the National Repository. These specim

136、ens are invaluable for helping to understand the pathogenesis of invaluable for helping to understand the pathogenesis of HIV-1 infection. HIV-1 infection. 1321323、样本含量的估计、样本含量的估计（1）影响因素）影响因素非暴露人群或全人群非暴露人群或全人群发病率（发病率（P0）查文献或预调查查文献或预调查暴露人群的发病率暴露人群的发病率（P1）查文献或用公式查文献或用公式RR=P1/P0求取求取相对危险度相对危险度（RR）显著性水平显

137、著性水平()与把握度与把握度(1-)（2）估估计计方方法法查查表表法法与与公公式式法法，计计算算公公式式可可参参考考病病例例对照研究样本量计算公式。对照研究样本量计算公式。（）（）注意注意对照组人数不应少于暴露组，一般采用等量的方法；对照组人数不应少于暴露组，一般采用等量的方法；考虑到失访，应在计算出来的样本量上再加考虑到失访，应在计算出来的样本量上再加10%。133133六、资料统计分析六、资料统计分析（一）率的计算（一）率的计算1、累积发病率（累积发病率（cumulativeincidencerate，CI）累积死亡率（累积死亡率（cumulativemortalityrate，CM）（1

138、）应用条件）应用条件观观察察人人口口比比较较稳稳定定，无无明明显显的的迁迁入入或或迁迁出出，各各成成员员被被观观察察时间较为一致。时间较为一致。（2）计算方法）计算方法无无论论观观察察时时间间长长短短，均均用用固固定定的的人人口口数数（一一般般用用观观察察开开始始时时的的人人口口数数）作作分分母母，整整个个观观察察期期内内发发病病人人数数作作分分子子。同同样样可可计算累积死亡率。计算累积死亡率。1341342、发病密度（发病密度（incidencedensity，ID）（1）应用条件）应用条件 观观察察人人口口不不稳稳定定，观观察察对对象象变变动动较较大大，每每个个观观察察对对象象随随访时间不

139、同访时间不同。 （2 2）计算方法）计算方法 用用观观察察人人时时数数作作分分母母：观观察察人人时时数数= =观观察察人人数数观观察察时时间间，时间可用年、月、日等，常用年作单位，称为时间可用年、月、日等，常用年作单位，称为人年人年。135135(二二)联系强度的估计联系强度的估计队列研究资料整理格式队列研究资料整理格式:见表见表5-1表表5-1队列研究资料整理归纳表队列研究资料整理归纳表分组分组发病数发病数未发病数未发病数合计合计暴露组暴露组a ab ba+b=na+b=n1 1非暴露组非暴露组c cd dc+d=nc+d=n0 0合计合计a+c=ma+c=m1 1b+d=mb+d=m0 0

140、a+b+c+d=ta+b+c+d=t1361361、相对危险度（相对危险度（relativerisk,RR）（1）计算公式）计算公式（5-4）（2）意义）意义 暴露组的发病或死亡是非暴露组的暴露组的发病或死亡是非暴露组的多少倍，多少倍，也称也称率比率比。反映暴露因素与疾病联系强度及其病因学意义的大小。反映暴露因素与疾病联系强度及其病因学意义的大小。（3）举例见教材。）举例见教材。1371372、归因危险度（归因危险度（attributablerisk，AR）又称又称特异危险度、超额危险度、率差。特异危险度、超额危险度、率差。（1）计算公式）计算公式AR=I1-I0（5-5）或或AR=I0(RR

141、1)（5-6）（2）意义）意义指暴露组中完全由暴露因素所致的发病率或死亡率。指暴露组中完全由暴露因素所致的发病率或死亡率。反映暴露因素使疾病发生率所改变的反映暴露因素使疾病发生率所改变的绝对数值绝对数值，即危险特异，即危险特异地归因于暴露因素的程度。地归因于暴露因素的程度。RR与与AR同为反映联系强度的指标，但同为反映联系强度的指标，但意义有所不同意义有所不同：138138 RR说明暴露对于个体发生危险增加的倍数，具有说明暴露对于个体发生危险增加的倍数，具有病因学病因学的意义的意义。AR则主要针对人群来讲，由于暴露使疾病发生率增加的则主要针对人群来讲，由于暴露使疾病发生率增加的绝对数值大小，即

142、去除该因素能使疾病发生率下降的数绝对数值大小，即去除该因素能使疾病发生率下降的数值，值，具有具有疾病预防和公共卫生学上的意义疾病预防和公共卫生学上的意义。举例：如表举例：如表P91页表页表6-12。表表612吸烟者与非吸烟者不同疾病时的吸烟者与非吸烟者不同疾病时的RR与与AR疾病疾病吸烟者吸烟者（1/101/10万人年）万人年）非吸烟者非吸烟者（1/101/10万人年）万人年）RRRRARAR（1/101/10万人年）万人年）肺癌肺癌48.3348.334.494.4910.810.843.8443.84心血管疾病心血管疾病294.67294.67169.54169.541.71.7125.1

143、3125.131391393、归因危险度百分比归因危险度百分比（attributableriskpercent,AR%）（1）计算公式）计算公式（5-7）（5-8）（2）意义）意义 表示暴暴露露组组中中由由于于暴暴露露所所致致的的发发病病率率或或死死亡亡率率占占暴暴露露组组发发病率或死亡率的百分比。病率或死亡率的百分比。如如AR%=90.7%，说说明明吸吸烟烟者者中中的的肺肺癌癌并并不不是是100%由由吸吸烟烟所致，有所致，有90.7%归因于吸烟。归因于吸烟。 1401404、人群归因危险度人群归因危险度（populationattributablerisk,PAR）（1）计算公式）计算公式P

144、AR=It-I0It为某具体人群或某实际人群某病的发生率或死亡率。为某具体人群或某实际人群某病的发生率或死亡率。（2）意义）意义 反映由于暴露使该人群发病率增加的数值。反映由于暴露使该人群发病率增加的数值。 1411415、人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比（populationattributableriskpercent,PAR%）（1）计算公式）计算公式（5-9）（2）意义）意义 表示某某人人群群中中由由于于暴暴露露于于某某因因素素所所致致的的发发病病或或死死亡亡率率占占该人群发病率或死亡率的百分比。该人群发病率或死亡率的百分比。如如PAR%=60.7%，说说明明该该人人群群中中的

145、的肺肺癌癌病病人人有有60.7%是是由于吸烟所引起。由于吸烟所引起。 PAR%的大小取决于暴露的相对危险度和人群暴露比例。的大小取决于暴露的相对危险度和人群暴露比例。 142142七、优缺点七、优缺点（一）优点（一）优点 1、资料收集比回顾性研究可靠，信息偏倚小；、资料收集比回顾性研究可靠，信息偏倚小；2、因果时间顺序明确；、因果时间顺序明确；3、可可以以直直接接计计算算反反映映联联系系强强度度的的指指标标，可可以以更更充分、更直接地分析病因的作用；充分、更直接地分析病因的作用；4、论证强度高于病例对照研究；论证强度高于病例对照研究；5、其其它它：如如有有助助于于了了解解人人群群疾疾病病的的自

146、自然然史史、可可获得一种暴露与多种疾病结局的关系。获得一种暴露与多种疾病结局的关系。143143（二）缺点（二）缺点不不适适用用于于发发病病率率很很低低的的疾疾病病的的病病因因研研究究（样本量太大）；样本量太大）；容易产生失访偏倚容易产生失访偏倚；研究花费高、设计及实施难度大。研究花费高、设计及实施难度大。144144实验性研究实验性研究（epidemiologicalexperiment）145145一、流行病学实验研究的含义一、流行病学实验研究的含义 流流行行病病学学实实验验是是以以人人类类（病病人人或或正正常常人人）为为研研究究对对象象，将将研研究究对对象象随随机机分分配配为为实实验验组

147、组和和对对照照组组，将将所所研研究究的的干干预预措措施施人人为为地地给给予予实实验验组组人人群群，对对照照组组不不给给或或给给予予安安慰慰剂剂，随随访访观观察察一一段段时时间间并并比比较较两两组组人人群群结结局局效效应应的的差差异异（如如发发病病率率、死死亡亡率率、治治愈愈率率等等），从从而而判判断断干干预预措措施施的的效果。效果。“实验实验”是指对研究对象要进行是指对研究对象要进行“人为介入或安排人为介入或安排又称实验流行病学、干预实验等。又称实验流行病学、干预实验等。“干干预预措措施施”是是广广义义的的概概念念，如如某某种种新新药药、新新疗疗法法、某某种种疫疫苗苗或预防措施、或是去除疾病的

148、危险因素等。或预防措施、或是去除疾病的危险因素等。“结局结局”即接受干预措施后产生的预期效应。即接受干预措施后产生的预期效应。146146结构模式图：结构模式图：研究对象研究对象随机分配随机分配实验组实验组对照组对照组追踪一段追踪一段时间时间比较结局比较结局差异差异干预措施干预措施干预措施干预措施147147二、特点二、特点1、必须施加某种由研究者人为控制的干预措施、必须施加某种由研究者人为控制的干预措施 区别于观察性研究最重要特点。区别于观察性研究最重要特点。“干预措施干预措施”相当相当于队列研究中的暴露，但它是由研究者于队列研究中的暴露，但它是由研究者“安排安排”给实验给实验对象的，而队列

149、研究的暴露是研究对象的自然状态。对象的，而队列研究的暴露是研究对象的自然状态。 2、设有较严格的对照组、设有较严格的对照组 具有较高的可比性具有较高的可比性 3、研究方向是前瞻性的，由因素到结局的、研究方向是前瞻性的，由因素到结局的 4、检验效能最强、检验效能最强148148实验性研究的分类实验性研究的分类分分分分 类类类类研究现场研究现场研究现场研究现场研究对象研究对象研究对象研究对象分配单位分配单位分配单位分配单位研究目的研究目的研究目的研究目的临床试验临床试验临床试验临床试验 clinical trialclinical trial医医医医 院院院院病人病人病人病人个体个体个体个体疗效评

150、价疗效评价疗效评价疗效评价现场试验现场试验现场试验现场试验 field trialfield trial社区社区社区社区正常人正常人正常人正常人高危个体高危个体高危个体高危个体个体个体个体个体预防效果评价预防效果评价预防效果评价预防效果评价病因研究病因研究病因研究病因研究社区干预试验社区干预试验社区干预试验社区干预试验community community trialtrial社区社区社区社区正常人正常人正常人正常人高危个体高危个体高危个体高危个体群体群体群体群体预防效果评价预防效果评价预防效果评价预防效果评价病因研究病因研究病因研究病因研究149149 随机对照试验随机对照试验 一、概述一、

151、概述 随机对照试验(randomized control trial,RCT)属一级设计方案一级设计方案。用随机分配随机分配的方法将符合要求的研究对象(eligible subject)分别分配到试验组或对照组对照组，然后采用相应的试验措施(试验组给予处理因素，对照组给予安慰剂安慰剂或其他已知效应的措施)。在一致条件下，同步进行随访同步进行随访观察二组的试验效应，通过客观的效应指标对结果进行测量与评价。150150 二、应用范围 1、 应用于临床治疗性治疗性或预防性预防性的研究。如探讨某种新药或新疗法与传统疗法或安慰剂比较是否提高对疾病治疗或预防效果，为正确选择防治决策提供科学依据。 2、用于

152、验证性的病因试验，多为干预性干预性。如对原发性高血压患者进行饮食干预、戒烟和适当体育锻炼对防止冠心病的效果；戒烟对防止肺癌的效果等。151151三、随机对照研究的特点 1、随机分组，保证对比各组均衡可比，防止选择偏倚。 2、研究者可以主动控制研究对象的条件，根据研究需要规定若干纳入和排除条件，通过随机化分组，确保各组基线一致，增强组间可比性及消除一些研究因素外的未知因素对研究结果的干扰。 3、试验对象必须是确诊的，作为治疗的对象必是需要治疗的原发病例；作为预防的对象必是无病者。以保证结果的真实性。152152 4、同步实验，同样观察，条件一致，而且是双盲实施。 5、试验观察期一致。 6、研究结

153、果于适当效应期后才能获得。 7、研究效能高，验证性最强。153153四、试验设计模式四、试验设计模式1 1、基本设计模式、基本设计模式符合研究要求符合研究要求且愿意接受试且愿意接受试验的对象验的对象 N N2 2、基本分析模式、基本分析模式 记数资料，可以用记数资料，可以用 2 2 或或u u 检验。检验。 计量资料，则可用计量资料，则可用 t t 检验。检验。 试验组对照组随机效应期_+_+154154五、随机对照试验设计中的重要因素五、随机对照试验设计中的重要因素 1、研究目的与要解决的问题应明确。 2、处理措施应有科学性、有效性和安全性。 3、研究对象来源要有代表性，诊断标准及纳入和 排

154、除标准要明确。 4、随机抽样及随机分组方法要具体，分组与实施 过程要保密，做到双盲。 5、试验各组基线要一致、可比。 6、干预方法要清楚。155155高血压诊断标准高血压诊断标准19991999年世界卫生组织国际高血压联盟（年世界卫生组织国际高血压联盟（WHOWHOISHISH）高血）高血压治疗指南中制订了新的压治疗指南中制订了新的1818岁以上者高血压诊断标准和分岁以上者高血压诊断标准和分级，（见下表），这是根据级，（见下表），这是根据19971997年美国预防检测评估与治年美国预防检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告（疗高血压全国委员会第六次报告（JNCJNC）而定的。不同的）而定的。

155、不同的是是JNCJNC用的是用的是1 1、2 2、3 3期，期，WHOWHOISHISH用的是用的是1 1、2 2、3 3级，分级，分别相当于轻、中、重度。别相当于轻、中、重度。 血压水平的定义和分类（血压水平的定义和分类（mmHgmmHg） 类类 别别 收收缩压缩压 舒张压舒张压 理想血压理想血压 120120 8080 正常血压正常血压 130130 85 85 正常高值正常高值 130 130139 139 85858989 1 1级高血压（级高血压（“轻度轻度”） 140 140159159 90909999 亚组：临界高血压亚组：临界高血压 140 140149149 9090949

156、4 2 2级高血压（级高血压（“中度中度”） 160 160179179 100100109109 3 3级高血压（级高血压（“重度重度”） 180180 110110 单纯收缩性高血压单纯收缩性高血压 140140 9090 亚组：临界高血压亚组：临界高血压 140 1409090 9090156156高血压诊断标准简明标准：简明标准： 1998 1998年年9 9月月2929日至日至1010月月1 1日，第七届世界卫生组织日，第七届世界卫生组织国际高血压联盟的高血压大会在日本召开。在这次会国际高血压联盟的高血压大会在日本召开。在这次会议上，确定了新的高血压治疗指南，明确了诊断高血压议上，确

157、定了新的高血压治疗指南，明确了诊断高血压的新标准，全面提出了高血压的防治方案。的新标准，全面提出了高血压的防治方案。 其定义是：在未使用抗高血压药物的情况下，收其定义是：在未使用抗高血压药物的情况下，收缩压大于、等于缩压大于、等于140140毫米汞柱，舒张压大于、等于毫米汞柱，舒张压大于、等于9090毫米毫米汞柱；既往有高血压史，目前正在使用抗高血压药物，汞柱；既往有高血压史，目前正在使用抗高血压药物，现血压虽未达到上述水平，亦应诊断为高血压。现血压虽未达到上述水平，亦应诊断为高血压。157157分层随机分组示意图分层随机分组示意图分层随机分组示意图分层随机分组示意图 DBP KPa(mmHg

158、) DBP KPa(mmHg) 靶器官损害靶器官损害 胆固醇水平胆固醇水平 组别组别 6.0mmHg/L-(R)- T6.0mmHg/L-(R)- T C C 6.0mmHg/L-(R)- T 6.0mmHg/L-(R)- T C C 6.0mmHg/L-(R)- T6.0mmHg/L-(R)- T C C 6.0mmHg/L-(R)- T 6.0mmHg/L-(R)- T C C 6.0mmHg/L-(R)- T6.0mmHg/L-(R)- T C C 6.0mmHg/L-(R)- T6.0mmHg/L-(R)- T C C 6.0mmHg/L-(R)- T6.0mmHg/L-(R)- T

159、C C 6.0mmHg/L-(R)- T6.0mmHg/L-(R)- T C C -(+)-(+)-(-)-(-)-14.00(105)- 2:1 2:1，3:23:2，则会降低检，则会降低检验效能。验效能。（三）组群随机对照试验（三）组群随机对照试验 组群随机对照（组群随机对照（cluster randomized control trialcluster randomized control trial）是以）是以一个家庭、一个小组甚至一个村镇作为随机对照试验的一个家庭、一个小组甚至一个村镇作为随机对照试验的对象单位对象单位，进行随机分组。适用于一些干预性试验，如预防心血管病的饮食进行随机

160、分组。适用于一些干预性试验，如预防心血管病的饮食干预，一家人难以用不同的饮食。干预，一家人难以用不同的饮食。 组群随机程度较个体随机差，故所需样本量要大于个体随机（组群随机程度较个体随机差，故所需样本量要大于个体随机（1/21/2）。165165( (四四) )单个患者的随机对照试验单个患者的随机对照试验1.1.概念概念: :单个患者的随机对照试验，即对单个患者采用多种药物单个患者的随机对照试验，即对单个患者采用多种药物作随机对照试验，筛选出确系对该患者有效药物，用于其本作随机对照试验，筛选出确系对该患者有效药物，用于其本身治疗。身治疗。2.2.特点与使用范围特点与使用范围1) 1) 慢性病慢

161、性病需长期治疗者。如哮喘、类风湿关节炎、冠心病等。需长期治疗者。如哮喘、类风湿关节炎、冠心病等。2) 2) 患者患者长期服用多种药物长期服用多种药物，但不能识别其效应与毒副作用。，但不能识别其效应与毒副作用。3) 3) 自限性疾病自限性疾病不治可缓解，但患者却长期服药。不治可缓解，但患者却长期服药。4) 4) 患者服用实际患者服用实际无效药物无效药物，却坚持应用。，却坚持应用。5) 5) 试验药物（已服）与对照剂应试验药物（已服）与对照剂应配对依次进行试验配对依次进行试验。6) 6) 每对试验药物与安慰剂（对照剂）编号后以每对试验药物与安慰剂（对照剂）编号后以随机法决定服用顺序随机法决定服用顺

162、序。7) 7) 全部在全部在双盲双盲条件下在条件下在同一患者中进行同一患者中进行。8) 8) 必须取得试验者本人愿意及充分合作。必须取得试验者本人愿意及充分合作。9) 9) 各项效应指标依各项效应指标依治疗前、后动态变化值治疗前、后动态变化值作评价效果依据。作评价效果依据。1661663.3.疗效判定方式疗效判定方式1 1）列出受试患者该病的主要症候；）列出受试患者该病的主要症候；2 2）以每一症候治疗前、后的动态变化作为疗效判断的依据；）以每一症候治疗前、后的动态变化作为疗效判断的依据；3 3）对症候严重情况的判断，应该既有患者自我的主观感受，）对症候严重情况的判断，应该既有患者自我的主观感

163、受，也有客观的体征表现；也有客观的体征表现；4 4）可以以治疗前、后症状的改善、消失、无变化、恶化等）可以以治疗前、后症状的改善、消失、无变化、恶化等指标作为疗效测量的指标，常采用指标作为疗效测量的指标，常采用“主要症候记分表主要症候记分表”的方的方式进行半定量的测定，将前后的分值差（式进行半定量的测定，将前后的分值差（ ）进行分析。）进行分析。10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10无症状无症状中度中度严重严重主要症候记分表主要症候记分表167167N N1 1(1(1期期).R).R前期用药前期用药后期用药后期用药有效有效无效无效+ +-

164、-均以分值表示均以分值表示症状消失症状消失 0 0N N2 2(2(2期期).R).R前期用药前期用药后期用药后期用药+ +- -症状中度症状中度 5 5+ +- -N Nn n(n(n期期).R).R前期用药前期用药后期用药后期用药+ +- -+ +- -症状严重症状严重 10 10 N N1 1 试药试药 安慰剂安慰剂 N N2 2试药试药 对照对照 N Nn n试药试药 对照对照A A症症B B症症 为治疗前后分值差值，以为治疗前后分值差值，以X X S S统计分析统计分析4.4.设计模式与做法设计模式与做法N N对药物对药物 N N0 0N Nn n 随机随机5.5.结果分析：结果分析

165、：如表如表 6-5. 6-5. 168168 交交 叉叉 试试 验验一、概述 让同一患者接受二种措施或二种药物治疗，而后比较两者的结果，可采用交叉试验。 试验分二个阶段进行，何种处理在前可由研究者决定或随机确定。二阶段之间有一洗脱期，其长短视处理因素而定。若为药物至少需5个半衰期时间，以免发生前后干扰。二、应用范围： 主要适用于慢性病。如溃疡病，支气管哮喘，高血压等药物筛选。169169三、设计方案三、设计方案 一般模式：一般模式： N NN Ne e R R四、结果分析四、结果分析 由于本试验中的每个患者都接受了二种治疗，实则自身比由于本试验中的每个患者都接受了二种治疗，实则自身比较，故不必

166、分层，而且可采用配对较，故不必分层，而且可采用配对 2 2 或配对或配对t t检验。检验。甲组：方案甲组：方案A 乙组：方案乙组：方案B治治疗疗期期D DDD洗洗脱脱期期方案方案A方案方案BDDDD治治疗疗期期170170五、交叉试验优缺点五、交叉试验优缺点（一）优点：一）优点：1.每个受试者都接受了二种处理，可减少一半样本量。每个受试者都接受了二种处理，可减少一半样本量。2.患者自身前后比较，消除了个体差异，误差小。患者自身前后比较，消除了个体差异，误差小。3.同体比较，无需分组分层，避免选择偏倚。同体比较，无需分组分层，避免选择偏倚。4.可为同期对照。可为同期对照。5.（二）缺点：（二）缺

167、点：6.应用范围限于慢性病。应用范围限于慢性病。7.洗脱期若需较长，影响病情。洗脱期若需较长，影响病情。8.二阶段病情不一定完全一样。二阶段病情不一定完全一样。9.所需时间较长，可能影响依从性，造成退出、失访等。所需时间较长，可能影响依从性，造成退出、失访等。171171DD 前前后后 对对 照照 研研 究究一、概念一、概念前后对照研究（前后对照研究（before after studybefore after study）属前瞻性（二）属前瞻性（二级设计方案）研究，是将二种不同的措施或两种治疗方级设计方案）研究，是将二种不同的措施或两种治疗方法，分前后二个阶段应用，然后对其结果进行比较。法，

168、分前后二个阶段应用，然后对其结果进行比较。二、设计类型（模式）二、设计类型（模式）（一）自身前（一）自身前后对照后对照1.模式：模式：2.NeEDDE合格合格病例病例第一种第一种措施措施治疗治疗时间时间 结果结果（1 1）洗脱期洗脱期第二种第二种措施措施治疗治疗时间时间结果结果（2 2）1721723.3.统计分析：统计分析： 计数资料，计数资料， 采用配对采用配对 2 2 。计量资料，采用配对计量资料，采用配对t t 检验。检验。（二）不同病例前（二）不同病例前后对照研究后对照研究1.设计模式：设计模式：N1E1N2E22.资料整理格式：资料整理格式：第一种措施第一种措施第二种措施第二种措施

169、有效有效 无效无效有有 效效无无 效效abcdDDDD以往治疗（前）以往治疗（前）现在治疗（后）现在治疗（后）1731732.资料整理格式：资料整理格式：结结 果果处处 理理合合 计计有有 效效 无无 效效前前后后aba+bcdc+d合合 计计a+cb+dN3.统计分析：统计分析：计数资料：计数资料： 计量资料：计量资料：174174三、适用范围三、适用范围 同病例自身前同病例自身前后对照，通常适用于慢性病的研究：后对照，通常适用于慢性病的研究：不同病例前不同病例前后对照研究，则不受病种限制。后对照研究，则不受病种限制。四、优缺点四、优缺点（一）优点：（一）优点：1.1.每个病例在研究过程中均

170、可接受新疗法，不存在自愿参加每个病例在研究过程中均可接受新疗法，不存在自愿参加者偏倚。者偏倚。2.2.自身前后对照可消除个体差异，也不需分层区组。自身前后对照可消除个体差异，也不需分层区组。3.3.每个病例既作为试验对象又作为对照，所需样本量可减少每个病例既作为试验对象又作为对照，所需样本量可减少1/21/2。4.4.资料处理可按配对资料处理可按配对 2 2 检验或配对检验或配对t t 检验，统计效率高。检验，统计效率高。175175（二）缺点：（二）缺点：1.1.应用病种限制，仅适于慢性病研究。应用病种限制，仅适于慢性病研究。2.2.两阶段病情可能不完全一致，影响结果。两阶段病情可能不完全一

171、致，影响结果。3.3.洗脱期过长，可能使部分病人病情加重。亦可能使部分洗脱期过长，可能使部分病人病情加重。亦可能使部分病人退出。病人退出。176176SIM从以上分析表明，在食管癌中从以上分析表明，在食管癌中p53突变不仅可能源于遗传突变不仅可能源于遗传因素，并与吸烟有关因素，并与吸烟有关(+OR=3.04),且可能是吸烟致食管癌的中且可能是吸烟致食管癌的中介因素之一；介因素之一；吸烟与吸烟与p53突变在食管癌癌变中的相乘模型协同作突变在食管癌癌变中的相乘模型协同作用表明用表明，它们在有吸烟史者、，它们在有吸烟史者、p53突变阳性病例中起着重要作突变阳性病例中起着重要作用，而不吸烟、用，而不吸

172、烟、p53突变阴性病例则可能通过其他癌变机制。突变阴性病例则可能通过其他癌变机制。p53突变与食管癌家族史的密切联系突变与食管癌家族史的密切联系(+OR=2.71)似表明似表明，p53突变可能是食管癌家族史作为食管癌遗传标志的生物学基础之突变可能是食管癌家族史作为食管癌遗传标志的生物学基础之一。一。病例病例病例对照研究无需选择对照，在临床上容易实施。病例对照研究无需选择对照，在临床上容易实施。引入分子生物学标志，可使研究加深。它不仅可用于病因研究，引入分子生物学标志，可使研究加深。它不仅可用于病因研究，也可用于疗效评价、预后影响因素研究等。也可用于疗效评价、预后影响因素研究等。 177177因

173、因素素1:1配对分析配对分析自身对照分析自身对照分析OR（95%CI）POR（95%CI）P剧烈运动剧烈运动3.5(1.410.4)0.014.4(1.614.0)0.05慢性过劳慢性过劳3.5(1.014.5)0.054.6(1.014.5)0.05暴食暴食3.0(1.010.2)0.052.8(1.115.1)0.052.0(0.46.2)0.05腐败食物腐败食物1.5(0.412.6)0.05(0.32.2)0.05大量饮酒大量饮酒3.4(1.211.5)0.0254.0(0.98.5)0.05(0.426.2)0.05未用未用H2-RA4.7(1.911.0)0.0056.5(1.62

174、.9)0.005表表6-351：1配对及自身对照资料分析配对及自身对照资料分析178178结结果果显显示示：病病例例病病例例对对照照具具有有显显著著统统计计学学意意义义的的因因素素有有剧剧烈烈运运动动、慢慢性性过过劳劳、暴暴食食、大大量量饮饮酒酒和和未未用用H2受受体体阻阻断断剂剂；而而病病例例自自身身对对照照研研究究具具有有统统计计学学意意义义的的因因素素同同为为上述上述5项。项。自自身身对对照照研研究究无无需需选选择择对对照照，且且可可比比性性好好；但但亦亦有有一一定定难难处处，如如时时段段选选择择长长短短是是否否恰恰当当，远远近近时时段段对对诱诱发发因因素素的回忆可能有差别。的回忆可能有

175、差别。179179五、常见偏倚及其控制五、常见偏倚及其控制横断面调查常见偏倚有：横断面调查常见偏倚有：（一）选择偏倚（一）选择偏倚（Selectionbias）：主要来源）：主要来源1、抽抽样样方方法法不不当当，未未达达到到随随机机要要求求，使使所所抽抽取取样样本本缺缺乏乏代代表性；表性；2、调调查查对对象象的的依依从从性性（compliance）差差，不不能能按按设设计计要要求求全全面面接接受受调调查查，造造成成无无应应答答偏偏倚倚。一一般般认认为为应应答答率率低低于于80%，调查结果难以代表目标人群。，调查结果难以代表目标人群。防防止止方方法法：抽抽样样坚坚持持随随机机化化，调调查查内内容

176、容要要简简明明易易懂懂，检检查查方方法法易易被被接接受受，并并关关心心被被调调查查对对象象，不不但但让让其其了了解解调调查意义，且应反馈调查结果。查意义，且应反馈调查结果。180180(二二)信息偏倚（信息偏倚（Informationbias）：主要来源：）：主要来源：1、被调查者对暴露史回忆不清或有意隐瞒；、被调查者对暴露史回忆不清或有意隐瞒；2、调查者先入为主，对有病和无病者不同等认真调查；、调查者先入为主，对有病和无病者不同等认真调查；3、样品采集、检测的仪器、技术等不规范，使测量结、样品采集、检测的仪器、技术等不规范，使测量结果不真实。果不真实。针针对对上上述述原原因因，应应培培训训调

177、调查查员员，不不但但熟熟悉悉调调查查内内容容，且且有有调调查查技技巧巧及及认认真真负负责责精精神神，所所有有检检测测试试剂剂、仪仪器器和和技术要标准化，要有质控措施保证。技术要标准化，要有质控措施保证。（三三）混混杂杂偏偏倚倚（Confoundingbias）：主主要要对对暴暴露露情情况调查不确切或发生归类错误。况调查不确切或发生归类错误。181181非随机同期对照试验非随机同期对照试验 非非 随随 机机 同同 期期 对对 照照 试试 验验 （ non-random concurrentcontrolledtrail）多多用用于于临临床床上上一一些些危危急急病病情情或或医医患患强强调调选选择择

178、某某种种治治疗疗措措施施，不不宜宜作作随随机机同同期期对对照照者者。例例如如对对一一些些冠冠心心病病患患者者，有有些些愿愿作作冠冠脉脉搭搭桥桥术术或或介介入入疗疗法法，而而有有些些不不愿愿作作手手术术治治疗疗而而坚坚持持内内科科药药物物治治疗疗。在在此此种种情情况况下下，就就不不能能强强求求作作随随机机对对照照，而而只只能能按按患患者者意意愿愿分分为为外外科科手手术术组组和和内内科科药药物物组组。由由于于对对象象分分配配不不是是随随机机的的，因因而而二二组组的的可可比比性性差差，所所得得结结果果的的论论证证性性自自然然不不如如随随机机同同期期对对照照，但但还还是是可可以进行同期对照观察其不同疗

179、效与预后。以进行同期对照观察其不同疗效与预后。1821821、其设计模式同随机同期对照、其设计模式同随机同期对照Ne非随机非随机试验组（外科组试验组（外科组）对照组（内科组对照组（内科组）（+）（-）（+）（-）2.结果分析：结果分析：记数资料只能按一般记数资料只能按一般X2检验处理。检验处理。3.优点是可行性好，患者依从性好，风险小。优点是可行性好，患者依从性好，风险小。4.缺点是选择偏倚和测量偏倚大，结果论证性缺点是选择偏倚和测量偏倚大，结果论证性较差。较差。183183临床试验的分期临床试验的分期1、期临床试验期临床试验试验人数试验人数 约约10103030人。人。试试验验目目的的 为为

180、临临床床药药理理学学和和人人体体安安全全性性评评价价，以以观观察察人人体体对对药药物物的的耐耐受受程程度度和和药药物物代代谢谢动动力力学学，确确定定安安全全剂剂量量，以以及及副副作用，为制定给药方案提供依据。作用，为制定给药方案提供依据。 2、期临床试验期临床试验试验人数试验人数 约约100100300300人。人。试试验验目目的的 初初步步评评价价药药物物的的有有效效性性，并并进进一一步步评评价价安安全全性性，推荐临床用药剂量。推荐临床用药剂量。3、期临床试验期临床试验试验人数试验人数 约约1000100030003000人。人。试试验验目目的的 进进一一步步确确定定有有效效性性，监监测测副副作作用用，同同标标准准疗疗法法比比较，并收集安全用药的信息。较，并收集安全用药的信息。4、期临床试验期临床试验试试验验目目的的 新新药药批批准准上上市市后后的的监监测测，以以获获得得广广泛泛使使用用后后不不同同人群的长期用药效果，以及远期或罕见副作用的发生率。人群的长期用药效果，以及远期或罕见副作用的发生率。184184