疫耐受与调节课件

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1、1、B细胞在生发中心的分化发育包括（细胞在生发中心的分化发育包括（ ）a.进行抗原受体的进行抗原受体的2次重排次重排;b.阴性选择阴性选择;c.IgV的高频率体细胞突变的高频率体细胞突变;d.抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟;e.Ig类别转换类别转换2、下面哪种免疫效应需要抗体参与、下面哪种免疫效应需要抗体参与( )a.ADCC;b.对毒素的中和作用对毒素的中和作用;c.补体经典途径对靶细胞的溶解补体经典途径对靶细胞的溶解;d.NK杀伤作用杀伤作用;e.Tc细胞杀伤作用细胞杀伤作用复复 习习acdeabc疫耐受与调节3、 对对TD-Ag的免疫应答过程包括的免疫应答过程包括( )a.APC对抗原的摄

2、取、处理和提呈对抗原的摄取、处理和提呈;b.T、B细胞对抗原的特异性识别细胞对抗原的特异性识别;c.T细胞在胸腺内的分化成熟细胞在胸腺内的分化成熟;d.T、B细胞的活化、分化、增殖细胞的活化、分化、增殖;e.效应细胞与效应分子的产生和作用效应细胞与效应分子的产生和作用4、 B细胞介导的体液免疫再次应答时具有下列特点细胞介导的体液免疫再次应答时具有下列特点( )a.潜伏期较短潜伏期较短;b.维持时间短维持时间短;c.抗体效价高抗体效价高;d.抗体种类以抗体种类以IgM为主为主;e.抗体种类以抗体种类以IgG为主为主复复 习习abdeace疫耐受与调节第十一章第十一章 免疫耐受和免疫调节免疫耐受和

3、免疫调节Immunotolerance Immune regulation疫耐受与调节了解了解：1 1免疫耐受建立和打破的策略和临床意义免疫耐受建立和打破的策略和临床意义2 2独特型的基本概念独特型的基本概念3 3整体和群体水平的免疫调节整体和群体水平的免疫调节理解：理解：1 1中枢耐受、外周免疫耐受、低带耐受、高带耐中枢耐受、外周免疫耐受、低带耐受、高带耐受的基本概念受的基本概念2 2分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节3 3细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节4 4免疫网络学说免疫网络学说 教学目的教学目的疫耐受与调节掌握：掌握：1免疫耐受、克隆清除和克隆无能的概念免疫耐受、克隆清除和克隆

4、无能的概念2中枢免疫耐受产生机制中枢免疫耐受产生机制3外周免疫耐受产生机制外周免疫耐受产生机制4免疫调节的基本概念免疫调节的基本概念疫耐受与调节1免疫耐受、克隆清除和克隆无能的概念免疫耐受、克隆清除和克隆无能的概念2中枢免疫耐受和外周免疫耐受产生机制中枢免疫耐受和外周免疫耐受产生机制3免疫调节的基本概念免疫调节的基本概念教学难点教学难点：1中枢免疫耐受和外周免疫耐受产生机制中枢免疫耐受和外周免疫耐受产生机制2免疫网络学说免疫网络学说教学重点教学重点: :疫耐受与调节使用教材：使用教材：医学免疫学（第二版），龚非力主编，医学免疫学（第二版），龚非力主编， 科学出版社，科学出版社，2007年。年。

5、参考教材：参考教材：医学免疫学（第五版），金伯泉主编，医学免疫学（第五版），金伯泉主编， 人民卫生出版社，人民卫生出版社，2008年；年；疫耐受与调节生理性免疫应答生理性免疫应答正免疫应答正免疫应答: 抗肿瘤、抗感染抗肿瘤、抗感染负免疫应答：负免疫应答：自身耐受自身耐受病理性免疫应答病理性免疫应答正免疫应答正免疫应答 过强过强: 超敏反应超敏反应 过弱过弱: 免疫缺陷免疫缺陷负免疫应答终止负免疫应答终止: 自身免疫自身免疫病病疫耐受与调节第一部分第一部分 免疫耐受免疫耐受Immunotolerance疫耐受与调节Outlinep 免疫耐受的概念及类型免疫耐受的概念及类型p 免疫耐受的诱导条件免

6、疫耐受的诱导条件p 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制p 免疫耐受的临床意义免疫耐受的临床意义疫耐受与调节 一、免疫耐受（一、免疫耐受（immunotolerance)immunotolerance)的概念的概念 机体机体免疫系统免疫系统在接触在接触某种抗原某种抗原后产生的特异后产生的特异性免疫无应答状态或低应答，但对其它抗原性免疫无应答状态或低应答，但对其它抗原仍保持正常免疫应答的现象。仍保持正常免疫应答的现象。 引起免疫耐受形成的抗原称耐受原引起免疫耐受形成的抗原称耐受原( ( tolerogen)tolerogen)。第一节第一节 免疫耐受的概念和特性免疫耐受的概念和特性疫耐受与调节二

7、、免疫耐受有三种分类二、免疫耐受有三种分类先天免疫耐受（天然或人工）和后天免疫耐先天免疫耐受（天然或人工）和后天免疫耐受（病原感染或人工）受（病原感染或人工）完全耐受完全耐受(T(T、B B细胞同时耐受）和部分耐受细胞同时耐受）和部分耐受中枢耐受（胚胎期和中枢耐受（胚胎期和T T、B B细胞发育过程中）细胞发育过程中）和外周耐受（成熟的和外周耐受（成熟的T T、B B细胞）细胞）疫耐受与调节三、免疫耐受的特性三、免疫耐受的特性抗原特异性抗原特异性诱导性：抗原诱导诱导性：抗原诱导转移性转移性非遗传性：免疫耐受可诱导、也可转非遗传性：免疫耐受可诱导、也可转移，但不遗传移，但不遗传疫耐受与调节p免疫

8、抑制（免疫抑制（ immunosuppression ） 抗原抗原非特异性非特异性免疫无应答性免疫无应答性或应答减弱状态。或应答减弱状态。p免疫缺陷免疫缺陷(immunodeficiency) 对所有抗原缺乏全部或某一特定类型的免疫应答对所有抗原缺乏全部或某一特定类型的免疫应答为免疫缺陷。为免疫缺陷。 遗传所致的免疫系统缺陷遗传所致的免疫系统缺陷: : 胸腺发育缺如胸腺发育缺如 获得性免疫缺陷病毒感染获得性免疫缺陷病毒感染: : AIDsAIDs注意：易混淆概念注意：易混淆概念疫耐受与调节裸鼠裸鼠(nude mice)特征：无毛、先天性胸腺发育不全。T细胞缺陷，抵抗力差，易患病毒性肝炎和肺炎，

9、因而饲养和繁殖要求条件比较严格，在SPF环境下可生存。疫耐受与调节DiGeorge综合征综合征（先天性胸腺发育不全）（先天性胸腺发育不全）Low set, notchedLow set, notched（有锯齿状的（有锯齿状的（有锯齿状的（有锯齿状的)ears)earsFish mouthFish mouthA thymic graft can correct T cell defectp Poor development or Poor development or absence of thymusabsence of thymus（胸腺先（胸腺先天发育不全或缺陷）天发育不全或缺陷）疫耐受

10、与调节免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受免疫耐受免疫抑制免疫抑制直接原因直接原因特异性免疫细胞消特异性免疫细胞消失或受到抑制失或受到抑制免疫细胞发育缺损或增免疫细胞发育缺损或增殖分化障碍殖分化障碍发生机制发生机制免疫系统未成熟、免疫系统未成熟、抗原性状改变抗原性状改变应用应用X X射线、免疫抑制药射线、免疫抑制药物、抗淋巴细胞抗体等物、抗淋巴细胞抗体等特异性特异性针对某特定抗原针对某特定抗原无无合并症合并症无无感染与肿瘤感染与肿瘤疫耐受与调节第二节第二节 免疫耐受的形成和维持免疫耐受的形成和维持疫耐受与调节OwenOwen于于19451945年首先报道了异卵双生年首先报道了异卵双生 小牛血型嵌合

11、体现象小牛血型嵌合体现象MedawarMedawar进而发现它们彼此进行皮肤进而发现它们彼此进行皮肤移植也不发生排斥反应移植也不发生排斥反应一、免疫耐受可天然存在，亦可人工诱导一、免疫耐受可天然存在，亦可人工诱导疫耐受与调节天然免疫耐受现象天然免疫耐受现象异卵双生小牛异卵双生小牛天然联体共生天然联体共生血型嵌合血型嵌合皮肤移植不发生排斥皮肤移植不发生排斥提示：在胚胎期接触提示：在胚胎期接触Ag可诱导免疫耐受的形成可诱导免疫耐受的形成这种生来即已具有、对某一抗原的特异性无反应这种生来即已具有、对某一抗原的特异性无反应性，称为天然耐受。性，称为天然耐受。疫耐受与调节天然耐受（自身耐受）天然耐受（自

12、身耐受）负应答负应答不成熟的免疫系统不成熟的免疫系统自身组织抗原自身组织抗原胚胎期胚胎期疫耐受与调节储存脐带血储存脐带血 = = 为宝宝储存健康为宝宝储存健康自体移植自体移植天然耐天然耐受受杜绝排杜绝排异异疫耐受与调节1954年年 人工诱导免疫耐受获得成功人工诱导免疫耐受获得成功Peter Medawar英国免疫学家英国免疫学家1960年获得诺贝尔奖年获得诺贝尔奖疫耐受与调节Need for tissue and organ graft drove the curiosity to understand the mechanisms of tolerance. The observations

13、 a zoologist, Owens, that Dizygotic bovine twins could accept grafts from each other but their siblings from other pregnancies could not tolerate such grafts led Medawar to perform a series of experiments to induce tolerance in mice.1954年年Medawar等设计并建立了同种移植耐受试验等设计并建立了同种移植耐受试验疫耐受与调节六周后六周后A系新生小鼠系新生小鼠B

14、系小鼠系小鼠脾细胞脾细胞皮肤移植皮肤移植移植物存活移植物存活 1953年，年，Medawar疫耐受与调节六周后六周后A系新生小鼠系新生小鼠皮肤移植皮肤移植移植物排斥移植物排斥C系小鼠系小鼠 1953年，年，Medawar疫耐受与调节提示：提示：在新生期若接触某种抗原，可形成获得性免疫耐受在新生期若接触某种抗原，可形成获得性免疫耐受疫耐受与调节胚胎期胚胎期新生期新生期接触自身抗原或外来抗原接触自身抗原或外来抗原不成熟的不成熟的T、B细胞细胞出生或成年后出生或成年后对相同抗原不发生免疫应答对相同抗原不发生免疫应答免疫耐受的形成免疫耐受的形成疫耐受与调节二、免疫耐受的诱导条件二、免疫耐受的诱导条件1

15、 1、机体因素、机体因素(1) (1) 免疫系统成熟程度免疫系统成熟程度胚胎期、新生儿期：胚胎期、新生儿期： 免疫系统不成熟，易产生耐受免疫系统不成熟，易产生耐受成年人：成年人： 免疫功能成熟，不易诱导耐受免疫功能成熟，不易诱导耐受疫耐受与调节(2) 机体生理状态机体生理状态健康成年人：难诱导耐受健康成年人：难诱导耐受免疫抑制：免疫抑制：免疫抑制状态有利于诱导耐受免疫抑制状态有利于诱导耐受p全身淋巴组织照射全身淋巴组织照射p抗淋巴细胞血清抗淋巴细胞血清p环磷酰胺、糖皮质激素等免疫抑制剂环磷酰胺、糖皮质激素等免疫抑制剂疫耐受与调节(3) 动物种属与品系动物种属与品系 小鼠和大鼠较兔和猴等动物对耐

16、受诱导敏感小鼠和大鼠较兔和猴等动物对耐受诱导敏感大鼠、小鼠大鼠、小鼠兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类易易难难疫耐受与调节2、 抗原因素抗原因素(1) 抗原性抗原性质质可溶性小可溶性小分子抗原分子抗原不易被不易被APC摄取摄取被被APC递呈量少递呈量少T细胞细胞不活化不活化B细胞不细胞不产生抗体产生抗体颗粒性大颗粒性大分子抗原分子抗原易被易被APC摄取摄取被被APC提呈提呈T细胞细胞活化活化B细胞细胞 产生抗体产生抗体疫耐受与调节nBSAAb离离心心单体单体Ab疫耐受与调节(2) (2) 抗原剂量抗原剂量抗原剂量抗原剂量抗原剂量过低抗原剂量过低不足以激活不足以激活T、B细胞细胞低带耐受低带耐

17、受Low-zone抗原剂量过高抗原剂量过高诱导应答细胞凋亡或诱导应答细胞凋亡或Tr细胞活化细胞活化抑制免疫应答抑制免疫应答高带耐受高带耐受high-zone疫耐受与调节不同抗原剂量诱导的应答情况不同抗原剂量诱导的应答情况疫耐受与调节低带与高带耐受的主要特征低带与高带耐受的主要特征参与细胞参与细胞 T T、B产生速度产生速度 快快 慢慢持续时间持续时间 长长 短短抗原种类抗原种类 TD抗原抗原 TD、TI抗原抗原低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受疫耐受与调节n口口 服：服：易诱导免疫耐受易诱导免疫耐受n静脉注射：静脉注射：易诱导免疫耐受易诱导免疫耐受n皮下注射：易诱导免疫应答皮下注射：易诱导免疫

18、应答n肌肉注射：易诱导免疫应答肌肉注射：易诱导免疫应答(3) (3) 抗原免疫途径抗原免疫途径抗原免疫途径抗原免疫途径易易难难疫耐受与调节HELTs Ts 活化活化Th Th 活化活化（）免疫耐受免疫耐受Th Th 活化活化免疫应答免疫应答(4)(4)抗原表位的数量和结构抗原表位的数量和结构疫耐受与调节影响免疫耐受的抗原因素影响免疫耐受的抗原因素抗原性质抗原性质Physical form of antigen抗原剂量抗原剂量Dose of antigen 免疫途径免疫途径Route of injection因素因素免疫耐受免疫耐受大分子、大分子、 颗粒性、颗粒性、聚合体聚合体小分子、可溶性、小

19、分子、可溶性、单体单体适当剂量适当剂量过低剂量或过低剂量或 过高剂量过高剂量皮下、肌肉注射皮下、肌肉注射口服、静脉注射口服、静脉注射免疫应答免疫应答疫耐受与调节p中枢耐受机制中枢耐受机制p外周耐受机制外周耐受机制第三节第三节 免疫耐受产生的机制免疫耐受产生的机制疫耐受与调节p中枢耐受：在中枢耐受：在胚胎期及在胚胎期及在T T、B B细胞的发育细胞的发育过过程中，遇自身抗原所形成的耐受程中，遇自身抗原所形成的耐受。包括克隆。包括克隆清除、克隆流产和克隆无能；清除、克隆流产和克隆无能；p外周耐受：外周耐受：T T、B B免疫功能免疫功能细胞细胞遇内源性或外遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。源性

20、抗原，不产生免疫应答。包括克隆清除、包括克隆清除、克隆无能、抑制性调节和免疫隔离等。克隆无能、抑制性调节和免疫隔离等。疫耐受与调节 T T细胞的中枢耐受：细胞的中枢耐受：阴性选择阴性选择 B B细细胞胞的的中中枢枢耐耐受受：克克隆隆流流产产( (ClonalClonal abortion) abortion) 、克隆无能、克隆无能( (anergyanergy) ) 。一、中枢免疫耐受机制一、中枢免疫耐受机制疫耐受与调节p 胸腺是是T T细胞分化、发育的主要场所，具有如下细胞分化、发育的主要场所，具有如下重要免疫功能重要免疫功能：接受接受T T细胞前体细胞前体是是T T细胞成熟、训细胞成熟、训

21、练和筛选的主要练和筛选的主要发育中心发育中心调控成熟调控成熟T T细胞释细胞释放入外周放入外周T T细胞的中枢耐受细胞的中枢耐受疫耐受与调节T细胞中枢耐受细胞中枢耐受疫耐受与调节阴性选择(negative selection)v发生在胸腺皮质与髓质交界处发生在胸腺皮质与髓质交界处v排除了与自身肽排除了与自身肽-MHC-MHC分子结合分子结合的，针对自身抗原起反应的细胞的，针对自身抗原起反应的细胞克隆，是克隆，是T T细胞形成自身耐受的细胞形成自身耐受的重要机制。重要机制。v分化为仅能识别非己抗原的分化为仅能识别非己抗原的T细胞细胞疫耐受与调节 克隆选择学说克隆选择学说 （clonal sele

22、ction theory）免免疫疫细细胞胞发发育育早早期期，接接触触抗抗原原后后，相相应应的的特特异异性性淋淋巴巴细细胞胞克克隆隆发发生生凋凋亡亡，即即克克隆隆清清除除，机机体体将不对此抗原产生正向免疫应答。将不对此抗原产生正向免疫应答。Burnet,1957重点内容重点内容疫耐受与调节问题：问题：n为什么胸腺会表达众多的来自其他组织为什么胸腺会表达众多的来自其他组织的自身抗原呢的自身抗原呢? ?疫耐受与调节Nature reviews Immunol, 2007, 7:645-650自身免疫调节因子自身免疫调节因子（Autoimmune regulator，Aire）功能：调控机体组织抗原在

23、胸腺髓质上皮细胞功能：调控机体组织抗原在胸腺髓质上皮细胞中中 的异位表达。的异位表达。1500 gene疫耐受与调节问题：问题：nT细胞的阴性选择能够清除全部的自细胞的阴性选择能够清除全部的自身反应性身反应性T细胞吗？细胞吗？疫耐受与调节如能，则：如能，则：Thymus中中APC必须必须表达所有的自身抗原表达所有的自身抗原某些抗原并不能在某些抗原并不能在thymus中中被发现：如胰岛被发现：如胰岛细胞的谷细胞的谷氨酸脱羧酶氨酸脱羧酶某些抗原只在成年期表达某些抗原只在成年期表达Only 60-75% autoreactive T cells can be deleted during negat

24、ive selection！疫耐受与调节B B细胞中枢耐受细胞中枢耐受pNossal于1974年提出B细胞克隆流产学说：前B细胞在发育为B细胞之前接触抗原，则B细胞发育中止；pVitetta于1975年提出mIgM抑制学说：未成熟B细胞表面mIgM接触抗原可启动胞内抑制信号，导致抗原特异性B细胞无能。疫耐受与调节 二、外周耐受机制二、外周耐受机制p外周自身反应性外周自身反应性T T及及B B细胞的产生：细胞的产生： 胸腺及骨髓基质细胞并不表达某些外周器官胸腺及骨髓基质细胞并不表达某些外周器官的组织特异性抗原或存在低亲和力的自身反的组织特异性抗原或存在低亲和力的自身反应性应性T细胞细胞针对自身组

25、织特异性抗原的针对自身组织特异性抗原的T/B细胞克隆未被消除细胞克隆未被消除(输至外周）。输至外周）。p 通过中枢耐受机制尚不能完全清除的自身通过中枢耐受机制尚不能完全清除的自身反应性反应性T、B细胞，可能在外周免疫器官被细胞，可能在外周免疫器官被清除或使其丧失功能清除或使其丧失功能疫耐受与调节产生机制：产生机制： 1、免疫隔离；、免疫隔离； 2、自身反应性淋巴细胞的克隆无能；、自身反应性淋巴细胞的克隆无能； 3、活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡；、活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡； 4、调节性、调节性T细胞的作用；细胞的作用； 5、克隆、克隆忽视忽视作用；作用； 6、淋巴细胞移行限制。、淋巴细胞

26、移行限制。疫耐受与调节体内存在一些生理性屏障，可将自身反应体内存在一些生理性屏障，可将自身反应性性T细胞与某些自身抗原组织隔离，从而形细胞与某些自身抗原组织隔离，从而形成免疫隔离部位（脑、眼的前房部位、胎成免疫隔离部位（脑、眼的前房部位、胎盘等），并在一些抑制性细胞因子的参与盘等），并在一些抑制性细胞因子的参与下，在该部位进行同种异体组织或器官移下，在该部位进行同种异体组织或器官移植一般不发生排斥反应。植一般不发生排斥反应。机制：机制：免疫隔离免疫隔离疫耐受与调节机制：机制：克隆忽视克隆忽视绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的自身反应性活化相应

27、的自身反应性T T及及B B细胞，这种自身细胞，这种自身抗原与自身反应性抗原与自身反应性T T细胞并存状态称克隆忽视细胞并存状态称克隆忽视（clonal ignoranceclonal ignorance）；但是这些）；但是这些T T、B B细胞细胞对于适合浓度的相应抗原刺激仍然具有正常对于适合浓度的相应抗原刺激仍然具有正常反应性，故有致自身免疫病的危险。反应性，故有致自身免疫病的危险。疫耐受与调节 T和和B细细胞胞的的活活化化需需要要包包括括来来自自抗抗原原、共共刺刺激激分分子子和和细细胞胞因因子子等等多多种种刺刺激激信信号号的的作作用用。其其中中某某种种活活化化刺刺激激信信号号的的缺缺失失

28、或或无无功功能能，均均可可导致导致T、B细胞不能活化，处于无能状态。细胞不能活化，处于无能状态。 机制：机制：克隆无能克隆无能疫耐受与调节（2）B细胞克隆无能细胞克隆无能在在无无T细细胞胞辅辅助助情情况况下下，自自身身反反应应性性B细细胞胞对对外外周周可可溶溶性自身抗原处于免疫无能状态。性自身抗原处于免疫无能状态。 B细胞克隆无能细胞克隆无能 疫耐受与调节机制：机制：克隆清除克隆清除在转基因小鼠模型中发现，一旦外周成熟在转基因小鼠模型中发现，一旦外周成熟T细胞接触自身抗原得以活化后，能迅速通过细胞接触自身抗原得以活化后，能迅速通过Fas/FasL途径介导的途径介导的AICD凋亡机制导致自凋亡机

29、制导致自身反应性细胞的清除。身反应性细胞的清除。疫耐受与调节活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡 (activation induced cell death, AICD)疫耐受与调节外外周周自自身身反反应应性性T、B细细胞胞的的活活化化受受调调节节性性T细细胞胞的抑制，维持自身耐受。的抑制，维持自身耐受。机制：机制：调节性调节性T细胞的抑制作用细胞的抑制作用 疫耐受与调节疫耐受与调节（1）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达L-选择素选择素和和CD45RA等黏附分子不能穿过血管壁进入外等黏附分子不能穿过血管壁进入外周组织，自身反应性淋巴细

30、胞很少有机会接触周组织，自身反应性淋巴细胞很少有机会接触外周组织中的自身抗原。外周组织中的自身抗原。（2）与自身抗原接触的）与自身抗原接触的B细胞失去进入淋巴滤泡的细胞失去进入淋巴滤泡的能力，从而失去产生针对自身抗原的抗体能力。能力，从而失去产生针对自身抗原的抗体能力。 机制：机制：淋巴细胞移行限制淋巴细胞移行限制疫耐受与调节自身免疫病自身免疫病器官移植器官移植慢性感染慢性感染肿肿 瘤瘤建立建立打破打破免免疫疫耐耐受受Autoimmune diseaseOrgantransplantationImmunotoleranceTumorChronic infection第四节、免疫耐受的临床意义第

31、四节、免疫耐受的临床意义疫耐受与调节（一）建立（一）建立免疫耐受免疫耐受1. 口服或静脉注射免疫原建立全身免疫耐受口服或静脉注射免疫原建立全身免疫耐受非肥胖性糖尿病非肥胖性糖尿病口服胰岛素口服胰岛素Example 1Immunotolerance攻击自身胰岛细胞攻击自身胰岛细胞免疫系统识别自身胰免疫系统识别自身胰岛素分子并被活化岛素分子并被活化口服口服/ /静脉注射静脉注射腹腔注射腹腔注射皮下皮下/ /肌肉注射肌肉注射疫耐受与调节移植前静注供体血细胞移植前静注供体血细胞延长移植物存活延长移植物存活器官移植器官移植Example 2受体对供体抗原产生耐受受体对供体抗原产生耐受疫耐受与调节2. 自

32、身抗原拮抗剂的应用自身抗原拮抗剂的应用从人工肽库中从人工肽库中筛选拮抗肽筛选拮抗肽竞争抑制抗原与相应竞争抑制抗原与相应TCR或或BCR结合结合,诱导免疫耐受诱导免疫耐受疫耐受与调节(1)(1)使用第二信号阻断剂使用第二信号阻断剂 抗抗CD40LmAb与与CD40L结合结合 阻断阻断CD40-40L结合结合(2)(2)抑制抑制DCDC的功能的功能 (3)(3)提高移植物提高移植物FasLFasL的表达的表达 (4)(4)胸胸腺腺内内移移植植异异种种抗抗原原可可导导致致机机体体对对此此抗抗原原的的全全身身耐受耐受3.3.新方法的应用新方法的应用疫耐受与调节在在慢性感染及肿瘤患者慢性感染及肿瘤患者中

33、，常因诱导中，常因诱导免疫应答的条件缺陷导致致免疫耐受；免疫应答的条件缺陷导致致免疫耐受；提供相应条件，可望恢复免疫应答。提供相应条件，可望恢复免疫应答。 （二）打破免疫耐受（二）打破免疫耐受疫耐受与调节如：利用如：利用T淋巴细胞活化的双信号机制淋巴细胞活化的双信号机制p第一信号第一信号 TCRTCRpMHCMHCp第二信号第二信号 CD28-B7 1.免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗疫耐受与调节2. 细胞因子及其抗体的合理使用细胞因子及其抗体的合理使用 IFN- 和和IL-12促进促进T细胞活化细胞活化打破免疫耐受打破免疫耐受抗抗TGF- 抗体抗体

34、消除消除TGF- 对免疫的抑对免疫的抑制作用，制作用，打破免疫耐受打破免疫耐受p针对促针对促T细胞活化的细胞因子细胞活化的细胞因子p针对抑制针对抑制T细胞活化的细胞因子细胞活化的细胞因子疫耐受与调节抑制或清除抑制或清除CD4+CD25+ Treg细胞可细胞可增强免疫系增强免疫系统对肿瘤的免疫应答。统对肿瘤的免疫应答。肿瘤局部浸润的肿瘤局部浸润的CD4+CD25+ Treg可削弱抗肿瘤免疫应答可削弱抗肿瘤免疫应答3. 干预干预CD4+CD25+ Treg细胞细胞疫耐受与调节第二部分第二部分 免疫调节免疫调节Immune Regulation疫耐受与调节免免疫疫应应答答过过程程中中, ,各各种种免

35、免疫疫细细胞胞与与免免疫疫分分子子相相互互促促进进和和抑抑制制,形形成成正正、负负作作用用的的网网络络结结构构, ,并并在在遗遗传传基基因因的的控控制制下下, ,完完成成免免疫疫系系统对抗原的识别和应答。统对抗原的识别和应答。 免疫调节免疫调节(immune regulation)疫耐受与调节Outlinep分子水平的调节分子水平的调节p细胞水平的调节细胞水平的调节p独特型网络的调节独特型网络的调节p整体水平的调节整体水平的调节疫耐受与调节1. 抗原的调节作用抗原的调节作用2. 抗体和免疫复合物的调节作用抗体和免疫复合物的调节作用3. 补体的调节作用补体的调节作用4. CK的免疫调节作用的免疫

36、调节作用一、分子水平的调节一、分子水平的调节疫耐受与调节p抗原的性质抗原的性质p应用结构类似的人应用结构类似的人工合成肽段可发挥工合成肽段可发挥免疫调节作用。免疫调节作用。1 1抗原的调节作用抗原的调节作用 - -是调节免疫应答的最关键因素是调节免疫应答的最关键因素疫耐受与调节 抗原多肽结构改变对免疫应答的影响抗原多肽结构改变对免疫应答的影响 疫耐受与调节2. 抗体和抗原抗体和抗原-抗体复合物调节抗体复合物调节 抗体以发挥负调节作用为主抗体以发挥负调节作用为主 抗体抗体加速抗原清除加速抗原清除 抗原封闭或抗原竞争抗原封闭或抗原竞争 受体交联受体交联 疫耐受与调节 3补体调节补体调节免疫调理免疫

37、调理疫耐受与调节介导免疫黏附，清除循环免疫复合物介导免疫黏附，清除循环免疫复合物疫耐受与调节4. 细胞因子的免疫调节作用细胞因子的免疫调节作用p 正调节正调节如如IL-2，IL-4等可促进等可促进T、B细胞活化、增殖细胞活化、增殖和分化。和分化。p 负调节负调节TGF-，IL-10等可显著抑制等可显著抑制T细胞活化、增细胞活化、增殖殖、细胞因子释放及功能。、细胞因子释放及功能。疫耐受与调节1.T1.T细胞亚群的调节作用细胞亚群的调节作用二、细胞水平的调节二、细胞水平的调节（1）具有负调节功能的具有负调节功能的T细胞亚群（细胞亚群（Treg）疫耐受与调节（2）Th1/Th2细胞的细胞的免疫调节作

38、用免疫调节作用 疫耐受与调节（3）细胞凋亡介导）细胞凋亡介导的负调节作用的负调节作用 疫耐受与调节2. 巨噬细胞的调节作用巨噬细胞的调节作用 正调：提呈抗原，分泌正调：提呈抗原，分泌IL-1 负调：清除抗原，分泌前列腺素负调：清除抗原，分泌前列腺素E3. NK细胞的调节作用细胞的调节作用 正调：分泌正调：分泌IL-1、 IL-2 负调：杀伤未成熟负调：杀伤未成熟T细胞、抑制细胞、抑制B细胞的细胞的增殖增殖疫耐受与调节p独特型（独特型（idiotype,Id） 同一分子所有独特位的集合。针对独特型的抗体同一分子所有独特位的集合。针对独特型的抗体（Ab2）称为）称为独特型抗体（独特型抗体（anti

39、-idiotype Ab）。 独特型独特型分布部位分布部位：主要覆盖：主要覆盖CDR（Ab2），部分，部分位于位于CDR相邻的骨架区（相邻的骨架区（Ab2）。）。p独特位（独特位（idiotope） 指存在于指存在于Ig、TCR、BCR分子中、与同一个体内分子中、与同一个体内其它其它Ig、TCR、BCR分子不同的表位。分子不同的表位。三、独特型网络的调节三、独特型网络的调节难点内容难点内容疫耐受与调节神经递质神经递质/ /内分泌激素、受体和免疫细胞及免内分泌激素、受体和免疫细胞及免疫分子间形成复杂的调节网络疫分子间形成复杂的调节网络 在整体水平对免疫应答发挥调节作用。在整体水平对免疫应答发挥调

40、节作用。四、整体水平调节四、整体水平调节疫耐受与调节神经神经- -内分泌内分泌- -免疫网络调节免疫网络调节疫耐受与调节小小 结结一、免疫耐受的概念一、免疫耐受的概念 机体对机体对某种抗原某种抗原的特异性免疫无应答状态。的特异性免疫无应答状态。区别：区别：p免疫抑制（免疫抑制（ immunosuppression ） 机体在后天外界因素的影响下，对机体在后天外界因素的影响下，对所有所有抗原的免抗原的免疫应答能力下调或丧失。疫应答能力下调或丧失。p免疫缺陷（免疫缺陷（immunodeficiency） 非特异性低应答或无应答状态。非特异性低应答或无应答状态。疫耐受与调节二、影响免疫耐受形成的因素

41、二、影响免疫耐受形成的因素Specific Ag无无应应答答 抗原因素抗原因素1.1.抗原的性质抗原的性质2.2.抗原剂量抗原剂量3.3.抗原免疫途径抗原免疫途径 机体因素机体因素1.1.免疫系统的成熟度免疫系统的成熟度( (年龄年龄) )2.2.种属和品系（遗传）种属和品系（遗传）3.3.机体免疫功能状态机体免疫功能状态疫耐受与调节三、中枢免疫耐受的机制三、中枢免疫耐受的机制1. T细胞的中枢耐受：细胞的中枢耐受：克隆选择学说（克隆选择学说（clonal selection theory） 免疫细胞发育早期，接触抗原后，相应的特异性淋免疫细胞发育早期，接触抗原后，相应的特异性淋巴细胞克隆发生

42、凋亡，即巴细胞克隆发生凋亡，即克隆清除克隆清除，机体将不对此，机体将不对此抗原产生正向免疫应答。抗原产生正向免疫应答。2. B细胞的中枢耐受：细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合力的未成熟与自身抗原具有高亲合力的未成熟B细胞被细胞被克隆清克隆清除除或处于或处于无反应性无反应性(anergy)状态。状态。疫耐受与调节名词解释：免疫耐受、中枢耐受、外周免疫耐名词解释：免疫耐受、中枢耐受、外周免疫耐受、克隆无能受、克隆无能简答题简答题：(1) 免疫耐受形成的主要机制；免疫耐受形成的主要机制； (2) 简述简述独特性网络的生物学意义独特性网络的生物学意义思考题：思考题： 试以肿瘤和移植排斥为例，分别叙述在哪试以肿瘤和移植排斥为例，分别叙述在哪些情况下需要打破免疫耐受和在哪些情况下需些情况下需要打破免疫耐受和在哪些情况下需建立免疫耐受，以及有关方法的基本原理。建立免疫耐受，以及有关方法的基本原理。Homework疫耐受与调节