风湿免疫病概况SLE

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1、 风湿免疫病概况 北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫科栗占国现状现状:患者患者多多误区误区多多进展进展快快医师医师少少3类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎？患病率患病率(%) 患病人数患病人数(万万)RA0.41530SLE0.0791SS0.77980AS0.3390OA10(45岁岁)3000主要风湿免疫病的患病人数1991导致肢体残疾的主要疾病构成 第二次全国残疾人抽样调查（2006年）1.脑性瘫痪，脑性瘫痪，2.发育畸形，发育畸形，3.侏儒症，侏儒症，4.先天性疾病，先天性疾病，5.脊髓灰质炎，脊髓灰质炎，6.脑血管疾病，脑血管疾病，7.周围血周围血管病管病，8.肿瘤

2、，肿瘤，9.关节病关节病，10.地方病，地方病，11.脊髓疾病，脊髓疾病，12.工伤，工伤，13.交通事故，交通事故，14.脊髓损伤，脊髓损伤，15.脑外伤，脑外伤，16.其他外伤，其他外伤，17.结核性感染，结核性感染，18.化脓性感染，化脓性感染，19.中毒，中毒，20.其他，其他，21.原因不明原因不明百分率百分率%全国三十一个省，全国三十一个省，覆盖覆盖13亿人口亿人口，抽出，抽出734个县个县(市、区市、区)，设计样本量，设计样本量260万万，全国人口的，全国人口的2类风湿关湿关节炎炎致残致残79.4%脑血管病血管病免疫抑制剂应用情况免疫抑制剂应用情况例数例数% 未用未用6124.2

3、 间断应用间断应用228.7持续应用但持续应用但3个月个月207.9 3-6个月个月218.3 6个月个月12850.8SLE患者应用免疫抑制剂治疗情况潘思思，苏茵，栗占国等，潘思思，苏茵，栗占国等，中华风湿病学杂志中华风湿病学杂志,2009,10(13):689-692骨科骨科呼吸呼吸肾内肾内消化消化风湿病风湿病皮肤皮肤血液血液风湿免疫病的相关学科大量误诊病例神内神内耳鼻喉耳鼻喉眼科眼科 口腔口腔免疫学免疫学 急诊急诊心内心内风湿免疫科疑难病中心风湿免疫和内科疑难病风湿免疫病风湿免疫病风湿免疫相关风湿免疫相关 31次全院内科会诊风湿免疫病风湿免疫病的的系统受累系统受累 自身抗体测定的价值1.

4、 在典型风湿病在典型风湿病 肯定诊断肯定诊断 如如 SLE：关节炎、口腔溃疡、光过敏、：关节炎、口腔溃疡、光过敏、 血小板减少、意识障碍（血小板减少、意识障碍（dsDNA抗体阳抗体阳性性）2.在不典型风湿病在不典型风湿病 提示诊断提示诊断 早期早期/老年老年(SLERA)：关节炎（血清阴性：关节炎（血清阴性/血血 清阳性）清阳性）3.评估预后及指导用药评估预后及指导用药 抗体谱广抗体谱广+高滴度高滴度 病情重病情重 用药规范用药规范主要的免疫学诊断方法1、非特异性指标非特异性指标： 免疫球蛋白相关指标：免疫球蛋白相关指标：IgG、IgA、IgM、 蛋白电泳蛋白电泳补体、免补体、免 疫复合物疫复

5、合物血沉、血沉、CRP、ASOHLA-DR1/DR42、特异特异/相对特异指标相对特异指标： 抗核抗体抗核抗体(ANA)、抗双链、抗双链DNA（dsDNA）抗体等）抗体等 血管相关抗体：血管相关抗体：AECA（抗血管内皮细胞抗体）（抗血管内皮细胞抗体） ANCA（抗中性粒细胞胞浆抗体）（抗中性粒细胞胞浆抗体） ACL （抗心磷脂抗体）（抗心磷脂抗体） 抗眼部结构抗眼部结构/蛋白抗体蛋白抗体风湿病治疗的理念和方法 个体化治疗是关键个体化治疗是关键 积极（积极（aggressive）治疗）治疗 共识指南共识指南 控制病情完全缓解控制病情完全缓解 生活质量改善生活质量改善缓解缓解理念和策略理念和策略

6、药物和方法药物和方法Breedveld&Kalden，AnnRheumDis2004,63:627-633修改自修改自：DMARDsNSAIDs生物制剂生物制剂激素激素植物药植物药免疫净化免疫净化北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫科 栗占国系统性红斑狼疮治疗的临床研究及解读陈盛等，中华风湿病学杂陈盛等，中华风湿病学杂志志2000,4(1),27 10年年 15年年 18年年847670生生存存率率SLE生存率9790.393.21年年 2年年 5年年生生存存率率任立敏等，中华风湿病学杂志任立敏等，中华风湿病学杂志2009,13(3):220SLE的病程基因基因环境因素环境因素临床前临床前临

7、床临床伴随疾病伴随疾病自身抗体自身抗体广谱广谱特异特异炎症炎症第一脏器受累第一脏器受累复发复发其他脏器受累其他脏器受累损伤（损伤（SLICCSLICC）感染感染粥样硬化粥样硬化肿瘤肿瘤AnnRheumDis2010;69:1603-1611JHarleyetal.NEnglJMed.2003;349:1526-33自身抗体和SLE发病时间的关系系统性红斑狼疮的自身抗体抗抗体体敏感性敏感性(%)特异性特异性(%)抗核抗体抗核抗体(ANA)dsDNA抗体抗体抗抗Sm抗体抗体膜膜DNA抗体抗体核小体抗体核小体抗体U1RNP抗体抗体SS-A抗体抗体SS-B抗体抗体抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体类风湿因子类风

8、湿因子PCNA抗体抗体组蛋白抗体组蛋白抗体核蛋白抗体核蛋白抗体809599949287-947040753095505099702578855025-351520-4025530-8058SLE系统性红斑狼疮的诊断思路1.临床表现及体征为主临床表现及体征为主多系统受累的全身表现多系统受累的全身表现（发热等）（发热等）特征性体征（皮疹，脱发，口腔溃疡等）特征性体征（皮疹，脱发，口腔溃疡等）2.辅助检查为辅辅助检查为辅自身抗体阳性（自身抗体阳性（dsDNA抗体抗体,AnuA抗体抗体,Sm抗体抗体,mDNA抗体抗体)补体，血象，尿常规等补体，血象，尿常规等3.不典型不典型系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮

9、早期，隐匿型，早期，隐匿型，UCTD,MCTD4.重症重症系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮NPSLE,APS,肝炎肝炎,眼炎眼炎,肺炎等肺炎等5.正确运用诊断标准正确运用诊断标准SLE的分类诊断标准 (ACR, 1997)1、颊部红斑、颊部红斑2、盘状红斑、盘状红斑3、光过敏、光过敏4、口腔溃疡、口腔溃疡5、关节炎、关节炎6、浆膜炎：、浆膜炎：胸膜炎或心包炎胸膜炎或心包炎7、肾损害：、肾损害：尿蛋白尿蛋白0.5/24小时或小时或3+或细胞管型或细胞管型8、神经系统异常：、神经系统异常：抽搐或精神病抽搐或精神病9、血液学异常：、血液学异常：溶贫或白细胞溶贫或白细胞4000/mm3或淋巴细胞或淋巴细胞

10、1500或血小板或血小板500mg)或红细胞管型或红细胞管型8.神经系统神经系统:癫痫发作癫痫发作,精神异常精神异常,多发性单神多发性单神经炎经炎,脊髓炎脊髓炎,外周或颅神经病外周或颅神经病,脑炎脑炎(急性精急性精神错乱状态神错乱状态)9.溶血性贫血溶血性贫血10.白细胞减少白细胞减少(4000/mm3，至少一次，至少一次)或淋巴细胞减少或淋巴细胞减少(1000/mm3至少一次至少一次)11.血小板减少血小板减少(100,000/mm3，至少一次，至少一次)免疫学标准免疫学标准免疫学标准免疫学标准1.ANA高于正常值高于正常值2.抗抗dsDNA抗体高于正常值抗体高于正常值(ELISA方法要两次

11、均高于正常值方法要两次均高于正常值)3.抗抗Sm抗体抗体4.抗磷脂抗体抗磷脂抗体狼疮抗凝物狼疮抗凝物梅毒试验假阳性梅毒试验假阳性抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体(两次异常或中高滴度两次异常或中高滴度)抗抗-b b2GP15.低补体低补体:C3;C4;CH506.直接直接Coombs试验阳性试验阳性(非溶血性贫血非溶血性贫血)肾活检证实为狼疮肾炎肾活检证实为狼疮肾炎,并且并且ANA+或或抗抗dsDNA+或或满足满足4条标准条标准(临床和免疫学标准至少各一条临床和免疫学标准至少各一条)SLICC对ACR分类标准的修订(2009)ACR2009:94%,92%(ACR1997:86%,93%)SLE治疗的理

12、念和方法 早期治疗早期治疗 规范治疗规范治疗 个体化治疗个体化治疗 控制病情控制病情 生活质量改善生活质量改善 缓解缓解理念和策略理念和策略药物和方法药物和方法免疫抑制剂免疫抑制剂激素激素其他治疗：其他治疗：HCQNSAIDs植物药植物药系统性红斑狼疮治疗的专家共识-EULAR一般治疗一般治疗无脏器受累者：抗疟药和无脏器受累者：抗疟药和/ /或糖皮质激素或糖皮质激素无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTXMTX神经精神性狼疮神经精神性狼疮加用免疫抑制剂加用免疫抑制剂抗磷脂综合征抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；

13、小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇类药物增加血栓的风险雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮性肾炎狼疮性肾炎激素和免疫抑制剂激素和免疫抑制剂联合联合可有效阻止终末期肾病进展；可有效阻止终末期肾病进展； 6 6个月无效患者需考虑个月无效患者需考虑强化强化治疗治疗妊娠与狼疮妊娠与狼疮羟氯喹羟氯喹安全安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论无定论；霉酚酸酯、霉酚酸酯、CTXCTX和和MTXMTX应应避免避免重视伴发病重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松(AnnRheumDis2008;6

14、7:195)EULAR关于SLE患者临床监测的推荐意见患者评估患者评估疾病活动度（每次），每年器官受累情况，生活质量评价，伴发疾病、药物毒性疾病活动度（每次），每年器官受累情况，生活质量评价，伴发疾病、药物毒性心血管危险心血管危险治疗前评估，至少治疗前评估，至少1 1次次/ /年随访。年随访。吸烟、心吸烟、心/ /脑血管事件、体力活动、口服避孕药、激素治疗和脑血管事件、体力活动、口服避孕药、激素治疗和心血管病家族史心血管病家族史检测血胆固醇、血糖检测血胆固醇、血糖血压、体重指数（和血压、体重指数（和/ /或腰围）或腰围）伴发病伴发病骨质疏松：钙和维生素骨质疏松：钙和维生素D D补充、筛查补充、

15、筛查BMDBMD和随访（绝经后、应用激素）和随访（绝经后、应用激素） 癌症癌症 ：常规筛查：常规筛查（包括宫颈涂片）（包括宫颈涂片）感染风险感染风险筛查筛查 : : 各种病毒及细菌感染及各种病毒及细菌感染及TBTB，应用免疫抑制剂和激素前；，应用免疫抑制剂和激素前； 疫苗疫苗 : : 流感疫苗流感疫苗/ /肺炎球肺炎球菌疫苗；菌疫苗；监控监控 ：粒缺：粒缺 (500 cells/mm(500 cells/mm3 3 ），淋巴细胞减少），淋巴细胞减少 (500 cells/mm(500 cells/mm3 3 ) ) ，IgGIgG (500 (GC1978(Donadioetal)NEnglJ

16、MedGC（29mg/d）+口服口服CTX(107mg/d)vsGC(40mg/d)联合用药效果联合用药效果单用单用激素激素1983(Faucietal)AnnInternMed口服口服CTX(2mg/kg/d)不良反应不良反应:膀胱炎膀胱炎34%，肿瘤（淋巴瘤），肿瘤（淋巴瘤）1.2%1986（NIH,双盲）双盲）(Austinetal)NEnglJMed大剂量大剂量IVCTX(0.5-1.0g/m23个月个月1次次)vs口服口服CTX或或AZA或二者联用或或二者联用或GC大剂量大剂量IVCTX疗效疗效显著显著1991（NIH,双盲）双盲）(Steinbergetal)A&R静脉或者口服静脉

17、或者口服CTXvsGCCTX疗效疗效GC1992（NIH,随机随机(Boumpasetal)Lancet长期大量长期大量IVCTX（0.5-1.0g/m21次次/月月24）vs短期短期IVCTX（1次次/月月6）长期大剂量长期大剂量IVCTX疗效疗效短期短期IVCTX1996(NIH,双盲双盲)(Gourlegetal)AnnInternMed大剂量大剂量IVMP+大剂量大剂量CTX(0.5-1.0g/m21次次/月月vs大剂量大剂量IVMP(1.0g/m21月月1次次12)大剂量大剂量IVMP+大剂大剂量量CTX大剂量大剂量MP1997(Martinetal)AnnRheumDis小剂量小剂

18、量IVCTX400-500mg/1-2周周vs大剂量大剂量IV800-1200mg/月月小剂量小剂量IVCTX大大剂量剂量IVCTX2002(Houssiauetal)A&R小剂量小剂量IVCTX500mg/2周周vs大剂量大剂量IVCTX0.5g/m2,6个月后改为硫唑嘌呤个月后改为硫唑嘌呤1-2mg/kg/d小剂量小剂量IVCTX大大剂量剂量IVCTX2003（Stoianvichetal）Lupus小剂量小剂量IVCTX200-400mg/月月+强的松强的松(平均平均20.5mg/d)vs强的松强的松(平均平均20.5mg/d)+羟氯喹羟氯喹小剂量小剂量IVCTXGCGC+羟氯喹羟氯喹2

19、005(Dupont/Majithia)EULAR&ACR小剂量小剂量IVCTX500mg/1-2周周Vs大剂量大剂量IVCTX0.5g-1/m两组疗效相当，小剂两组疗效相当，小剂量组不良反应少量组不良反应少CTX治疗SLE的发展历程-NEnglJMed1986;314:614-9（月）（月）060400208010020120806040IVCYPREDvs.IVCYp=0.027IVCY0.5-1.0g/m2100140 160AZA+CYPOCYAZAPRED未发生肾衰的百分率（）未发生肾衰的百分率（）107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率NIH方案CTX初始剂量初始剂量0.75g/m2

20、(ifGFR1/3expectednormalvalue)0.5g/m2(ifGFR1/3expectednormalvalue)给药方法给药方法IVin150mlNSin30-60min白细胞监测白细胞监测10-14daysafterCYCpulseCTX剂量调整剂量调整IfWBC4000/mL,increaseCYCto1.0g/m2给药间隔给药间隔CYCpulsesmonthly6quarterlyforoneyearKidneyInt1996;49(suppl.53):S88S92 NIH方案（大剂量CTX ）治疗 LN效果显著 C T X静 脉 给 药 优 于 口 服 C T X优于

21、 A Z A和 激 素 C T X不 良 反 应 常 见 NEJM1986;314:614-9NEJM2000; 343:1156A&R2004; 50:3934EULAR方案CTX剂量剂量500mg（fixeddose）给药方法给药方法IVin100mlNSin15-30min白细胞监测白细胞监测NoneedCTX剂量调整剂量调整Always500mg给药间隔给药间隔CYCpulseseverytwoweeksX6维持治疗维持治疗AZA(2-2.5mg/kg/d)orMMF(2g/d)twoweeksafterlast500mgCYCpulse ArthritisRheum2002;46:2

22、121-2131CTX小冲击（mini-pulse）治疗SLE (ELNT, Houssiau 等) 方法：9个国家18家医院多中心随机开放性对照研究，纳入90例狼疮性肾炎，平均随访41个月。小剂量组：CTX 500mg，每两周一次，连续6次 大剂量组：CTX 0.51g/m2，每月一次，最多不 超过1.5g/次, 然后改硫唑嘌呤 1-2mg/kgdArthritis Rheum 2002; 46(8): 2121-314035302520151050 0 3 6 12狼疮性肾炎患者对治疗的反应性1.41.31.21.11.00.90.80血肌酐（mg/dl)LDHD 0 3 6 124.03

23、.53.02.52.01.51.00.50.0蛋白尿(g/d) 0 3 6 12LDHD4.24.03.83.63.43.23.02.80.0血清白蛋白(g/dl)LDHD10090807060500 0 3 6 12C3 (mg/dl)876543210ECLAM Score 0 3 6 12 0 3 6 12强地松龙(mg/day)LDHDLDHDLDHDArthritis Rheum2002; 46:2121-213190例患者(73个月)未发展为终末期肾病的比率06040020801001654327464443454244404235373127192288无终末期肾病 (%)P=0

24、.34HDLDLDHD(年年)LD: 500mg 每两周一次HD: 1500mg(Max) 每月一次Houssiau. Arthritis Rheum 2002；3934-3940.90例患者随访10年生存率和ESRD发生率无差别 AnnRheumDis2010;69:61 不同剂量CTX冲击治疗不良反应发生率比较 小剂量小剂量CTX（500-400mg/次）次）大剂量大剂量CTX（0.8-1g/m2)MartinStojanovichHoussiau本院本院Austin IlleiDimitriosContreras性腺抑制性腺抑制006.88.57456021.432.0感染感染3.685

25、.411.44.293551.831.377.0胃肠道不适胃肠道不适N/A0N/A7.14N/AN/AN/A65脱发脱发N/A0N/A5.71N/AN/AN/AN/AALT/ASTN/AN/AN/A7.14N/AN/AN/AN/APLT00N/A2.86N/AN/AN/AN/AWBC2.33011.44.29N/AN/A6.210个体化短间歇足疗程 CTX治疗的评价霉酚酸酯与CTX诱导治疗LN的对照研究JAmSocNephrol2009，20：1103-1112Responseratesofstudypopulationandbyracialgroup3g/d0.5-1g/m2/M诱导治疗：诱

26、导治疗：24周周入组：入组：370例例MMF组：组：185CTX组：组：185Black/mix-race霉酚酸酯与CTX诱导治疗LN的对照研究多中心、随机、开放、对照研究活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, orV)患者140例，平行对照治疗方案: 24周MMF：0.5g bid x 1w, 0.75g bid x 1w, 1.5g bid, IVCY：0.5g/m2/m，渐增至1.0g/m2Pred: 1mg/kg/d，每1-2周减10%-20%GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-2824周时狼疮活动指标的比较MMFIVCYPScr

27、(mg/dl)0.910.250.850.280.27Salb(g/dl)3.420.423.440.250.79Up(g)2.032.791.461.270.22WBC/HPF2.894.6010.5141.190.17RBC/HPF5.809.0313.9064.170.35Cellular-cast%6/49(12.24)3/40(7.50)0.46C3(mg/dl)96.8429.9391.8729.520.42C4(mg/dl)21.0810.8417.309.020.07Ds-DNA0.931.030.880.860.80GinzlerEM,etal.NEJM 2005;353:2

28、219AnnRheumDis,2010,69：2083-2089Maintenance研究： MMF 及 AZA作为狼疮性肾炎的维持治疗疗效相当诱导缓解诱导缓解：激素及CTX维持治疗维持治疗：AZA：2mg/kg/day，52例例MMF：2g/d，53例例Maintenance研究： MMF 及 AZA作为狼疮性肾炎的维持治疗疗效相当AnnRheumDis,2010,69：2083-2089Touma,etal,JRheum,2010霉酚酸酯在狼疮性肾炎的诱导治疗中与环磷酰胺疗效相当PRCRTotalResponse霉酚酸酯与环磷酰胺在狼疮性肾炎诱导治疗中的不良反应WBCINFEGIHZVAM

29、ENOALOPECIAESRDDEATHTouma,etal,JRheum,2010多中心、前瞻、随机、开放临床观察多中心、前瞻、随机、开放临床观察目的：目的：LEF治疗治疗活动性狼疮性肾炎活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性的疗效和安全性试验方案：试验方案：LEF：1mg/kg.day3d30mg/dayCYC：0.5g/m2/month两组病人入选人数两组病人入选人数110例（例（LEF:70,CYC40）观察时间为观察时间为6个月个月肾活检病理类型为肾活检病理类型为III、IV或或V型（活动型）型（活动型）SLEDAI狼疮活动积分狼疮活动积分 8分分来氟米特治疗狼疮肾炎临床研究 诱导缓解治疗H

30、YWang,etc.Lupus,2008;17:638-644来氟米特组来氟米特组(N=70)No%环磷酰胺组环磷酰胺组(N=40)No%完全缓解完全缓解1521718部分缓解部分缓解36522255治疗失败治疗失败19271127结 果来氟米特可有效用于来氟米特可有效用于LN的诱导缓解治疗的诱导缓解治疗与与CTX相比，疗效及安全性相当相比，疗效及安全性相当激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007)EULAR专家组专家组（Theguidelinedevelopmentgroup）组成成员：风湿病专家组成成员：风湿病专家15人，内科医师人，内科医师1人，人，流行病专家流行病专家1人，保健医师

31、人，保健医师1人，人，患者患者1人，科研人员人，科研人员1人。人。参加国家：参加国家：14个个研究依据研究依据10个提议包括个提议包括PUBMEDEMBASECINAHLCochrane图书馆图书馆患者教育患者教育危险因素危险因素不良反应不良反应治疗及辅助用药（治疗及辅助用药（NSAIDs,胃粘膜保护药，胃粘膜保护药，钙剂，钙剂，vitD,双磷酸盐）双磷酸盐）安全性建议安全性建议（皮质功能不全，妊娠，（皮质功能不全，妊娠，生长不良）生长不良）AnnRheumDis2007;66:1560激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007)1.患者正确认识不良反应患者正确认识不良反应级级2.掌握为起始

32、剂量、减量、维持量个体化及疗程掌握为起始剂量、减量、维持量个体化及疗程级级3.激素治疗前应对合并症以及危险因素进行评价激素治疗前应对合并症以及危险因素进行评价级级4.最小量维持，定期对激素应用的指征进行评价最小量维持，定期对激素应用的指征进行评价级级5.体重、血压、血脂等进行监测体重、血压、血脂等进行监测级级6.服用强的松剂量服用强的松剂量7.5mg/天、天、3个月者，应补充钙和维生素个月者，应补充钙和维生素D。低骨密度（低骨密度（BMD）者给予双磷酸盐）者给予双磷酸盐I级级7.与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂I级级8.激素治疗超过激素治疗超过1月者，术

33、前和术后给予足量的激素替代治疗，月者，术前和术后给予足量的激素替代治疗，以防发生肾上腺皮质以防发生肾上腺皮质功能不全功能不全级级9.孕期小剂量时可能对母婴无影响孕期小剂量时可能对母婴无影响孕妇孕妇级，婴儿级，婴儿级级10.儿童定期检查生长情况，发展迟缓可予生长激素替代治疗儿童定期检查生长情况，发展迟缓可予生长激素替代治疗级级AnnRheumDis.2007,66,1560激素及免疫抑制剂减量及维持治疗剂剂量量时时间间强的松强的松7.510mg/d3-5mHCQ即可改善皮肤和关节病变，即可改善皮肤和关节病变，又对重症病例有效又对重症病例有效对减低对减低SLE患者心血管事件发生率有效患者心血管事件

34、发生率有效HCQ在在SLE妊娠期间可以使用，妊娠期间可以使用，且可以减少病情复发且可以减少病情复发羟氯喹是羟氯喹是羟氯喹是羟氯喹是SLESLE的基础用药的基础用药的基础用药的基础用药HCQisanessentialHCQisanessentialmedicationinSLEmedicationinSLE-JC.-JC.PiettePietteDDCruz&G.Hughes,Lancet2007;369:587JC.Piette,Lancet2007;369:9569HCQ对SLE的治疗作用0246810Time(years)HCQ(+)297105574190HCQ(-)2298348284

35、0HCQ(+)HCQ(-)1.000.750.500.250.00ArthritisRheum2005；1473-1480518例，病程例，病程5年的患者年的患者羟氯喹对SLE自身抗体的影响SLE HCQ（n=26 ）n（）SLE No HCQ（n=26 ）n（）ANA22(85)24(92)Ro9(35)15(58)La7(27)10(38)aPL7(27)7(27)dsDNA14(54)18(69)Sm7(27)10(38)nRNP7(27)10(38)Ribosomal P2(8)8(31)C1q9(35)9(35)Avg.#of autoantibodies3.234.27Lupus(

36、2007)16,401-409HCQ在585例妊娠妇女的安全性(截止2010)作者作者病例数病例数实验方法实验方法结果结果年份年份出处出处Buchanan36发育正常发育正常1996AnnRheumDisLevy20双盲对照实验双盲对照实验发育正常发育正常1998Arthritis&RheumatismNathalie90双盲对照双盲对照随访随访1-9年年发育正常发育正常2003Arthritis&RheumatismCimazR,119对新生儿追查对新生儿追查26个月个月无视力、听力、发育障碍无视力、听力、发育障碍2004Arthritis&RheumatismMario40观察、随访观察、

37、随访1年以上年以上无畸形、新生儿感染无畸形、新生儿感染2005JRernatologyMegan197观察随访观察随访1-16年年妊娠期使用妊娠期使用HCQ安全有效安全有效2006Arthritis&RheumatismCarvalheirasG20回顾性研究回顾性研究妊娠期使用妊娠期使用HCQ安全有效安全有效2010ClinRevAllergyImmunolIzmirlyPM63荟萃研究荟萃研究SSA/SSB阳性阳性SLE患者使用患者使用HCQ可减少房室传导阻滞可减少房室传导阻滞2010 AnnRheumDis视网膜毒性在使用羟氯喹患者中 发生率 (526例)试验设计及方法：试验设计及方法：

38、希腊希腊RA患者患者335例，例，SLE患者患者191例例羟氯喹羟氯喹400mg/日，至少持续日，至少持续6年年1985-1995年每年每6个月行眼科检查，之后每年一次个月行眼科检查，之后每年一次结果：结果：初始初始6年：无年：无HCQ视网膜不良反应视网膜不良反应6年后：出现年后：出现2例（例（3.4%），随访：持续眼损害），随访：持续眼损害持续使用持续使用6年的年的342例中无新的例中无新的HCQ视网膜毒性出现视网膜毒性出现平均用药平均用药8.7年，年，HCQ相关的视网膜毒性发生率为相关的视网膜毒性发生率为0.5%结论：结论：HCQ的每日最大剂量的每日最大剂量6.5mg/kg，持续，持续6年

39、的安全性良好年的安全性良好治疗超过治疗超过6年的患者应常规进行眼科筛查年的患者应常规进行眼科筛查Mavrikakisetal.Ophthalmology2003;1321-26中中/ /重度重度MMFMMF无效无效有效有效MMFMMF或或AZAAZA无效无效？利妥昔单抗？利妥昔单抗肾活检肾活检增殖型肾炎增殖型肾炎重度重度IV CTXIV CTX冲击冲击有效有效MMFMMF或或AZAAZA（或（或IV CTXIV CTX）诱诱导导期期维维持持期期狼疮性肾炎的治疗可疑肾炎（尿检异可疑肾炎（尿检异常，肾功能损害）常，肾功能损害）参照参照DBoumpasetal,AnnRheumDis2010:160

40、3-1611? 结 论 国内SLE的治疗现状不理想 参考专家共识/建议/循证依据 强调治疗理念，重视个体化治疗 SLE可以完全缓解 会当凌绝顶 一览众山小！谢 谢！Tel：010-时间：时间：2011.9.18-9.21电话：电话：010-57742839时间：时间：2011.9.16-9.17电话：电话：010-68318316-8001年份作者题目杂志卷期页2001栗占国风湿病的免疫及生物治疗进展中国新药杂志2001,10(7):488-4922003栗占国骨性关节炎的发病机制中华全科医师杂志2003,2(6):339-3402003栗占国重视类风湿关节炎的规范化治疗中华风湿病学杂志200

41、3,7(8):459-4612003栗占国老年类风湿关节炎的治疗老年医学与保健2003,9(3):137-1402004栗占国抗原模糊识别类风湿关节炎发病机制的新认识现代免疫学2004,24(4):265-2672005栗占国规范类风湿关节炎的内科治疗继续医学教育2005,19(7):63-652006栗占国风湿性疾病的规范化治疗势在必行北京大学学报(医学版)2006,38(4):341-3442006栗占国小剂量环磷酰胺冲击治疗系统性红斑狼疮值得尝试中华风湿病学杂志2006,10(1):4-62006栗占国应重视风湿病的个体化治疗中华医学杂志2006,86(35):2449-24502007

42、栗占国规范化治疗风湿病领域永恒的话题中华风湿病学杂志2007,11(6):321-3232008栗占国生物制剂在类风湿关节炎治疗中的地位及展望临床药物治疗杂志2008,6(4):10-122008栗占国他山之石可以攻玉解读2008年美国风湿病学会非生物和生物改善病情抗风湿药治疗类风湿关节炎的建议中华风湿病学杂志2008,12(8):513-5142008栗占国重新认知糖皮质激素中国处方药2008,9(28):602009栗占国类风湿关节炎在我国的低认知度和高致残率不容忽视中华医学杂志2009,89(27):1873-18752011栗占国应强调风湿免疫病治疗中完全缓解的理念中华医学杂志2011

43、,91(11):721-722建议内容建议内容证据证据水平水平推荐推荐等级等级评评分分1 1、患病率、患病率：神经精神事件可以出现在：神经精神事件可以出现在SLESLE诊断之前、同时或之后，但常（诊断之前、同时或之后，但常（50%50%60%60%）发生）发生在在SLE SLE 诊断后的第诊断后的第1 1年，年，40%40%50%50%发生在疾病活动期。发生在疾病活动期。2 2B B8.28.22 2、累积发病率、累积发病率：常见（：常见（5-15%5-15%）表现包括：脑血管病）表现包括：脑血管病(CVD)(CVD)和癫痫；和癫痫；相对少见（相对少见（1%1%5%5%）：严重认知功能障碍，严

44、重抑郁，急性精神错乱状态（）：严重认知功能障碍，严重抑郁，急性精神错乱状态（ACSACS）和周围）和周围神经异常；神经异常；罕见（罕见（1%1%）：精神异常，脊髓炎，舞蹈病，颅神经病变和无菌性脑膜炎。）：精神异常，脊髓炎，舞蹈病，颅神经病变和无菌性脑膜炎。2 2B B8.48.43 3、高危因素（高危因素（5 5倍）倍）： SLESLE疾病活动度，既往严重疾病活动度，既往严重NPSLENPSLE表现（特别是认知功能障碍和表现（特别是认知功能障碍和癫痫）和抗磷脂抗体（特别是癫痫）和抗磷脂抗体（特别是CVDCVD，癫痫和舞蹈病）等。，癫痫和舞蹈病）等。2 2B B9.19.14 4、SLESLE患

45、者患者新出现不能解释的神经系统症状或体征新出现不能解释的神经系统症状或体征，最初的诊断性检查同出现相同症状的，最初的诊断性检查同出现相同症状的非非SLESLE患者。患者。2 2D D9.79.75 5、依据神经精神表现的类型，检查应包括、依据神经精神表现的类型，检查应包括腰穿和脑脊液检查腰穿和脑脊液检查（首先除外中枢神经系统感首先除外中枢神经系统感染染），脑电图（），脑电图（EEGEEG）、认知功能的神经精神评估，神经传导速度（）、认知功能的神经精神评估，神经传导速度（NCSNCS）和核磁共振）和核磁共振（MRIMRI）评价大脑的结构和功能。）评价大脑的结构和功能。2 2D D9.89.86

46、6、推荐的、推荐的MRIMRI检查（脑和脊髓）包括普通检查（脑和脊髓）包括普通MRIMRI序列（序列（T1/T2T1/T2，FLAIRFLAIR），），DWIDWI，和钆增强，和钆增强T1T1序序列。列。1 1A A9.49.47 7、糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗：除外非：除外非SLE-SLE-相关病因，以免疫相关病因，以免疫/ /炎症过程（如炎症过程（如ACSACS，无菌性脑膜炎，脊髓炎，颅神经和周围神经病变及精神异常）为表现的，无菌性脑膜炎，脊髓炎，颅神经和周围神经病变及精神异常）为表现的NPSLE NPSLE 1 1A A9.19.18 8、抗血小板、抗血

47、小板/ /抗凝治疗：抗磷脂抗体相关的表现（特别是血栓性抗凝治疗：抗磷脂抗体相关的表现（特别是血栓性CVDCVD）。）。2 2B B9.69.69 9、抗血小板治疗：、抗血小板治疗：抗磷脂抗体持续、中到高滴度阳性的抗磷脂抗体持续、中到高滴度阳性的SLESLE患者的一级预防用药患者的一级预防用药。2 2D D8.88.81010、对症治疗（如抗痉挛药，抗抑郁药）和加重因素的治疗（如感染，高血压和代谢异常）、对症治疗（如抗痉挛药，抗抑郁药）和加重因素的治疗（如感染，高血压和代谢异常）。3 3D D9.89.8 EULAR神经精神性狼疮(NPSLE)总体治疗建议(AnnRheumDis.2010;69

48、:2074-82)环磷酰胺治疗SLE的发展历程尝试尝试标准化标准化探索探索1976-19831981-19921986-19961997-发展发展OPNHONClClH2O环磷酰胺环磷酰胺MP/DCHLATCR Inosinic acidInosinic acid purinesIMPDHpurinesIMPDHCD28B7B CellT CellCD20CD22BCMATACIBAFF-RYDNA-DNA-bindingbindingBCRBCRBy BH HahnTargetedTherapiesinSLEIMPDH= inosine monophosphate dehydrogenase

49、CD40LCD 40MycophenolateMycophenolateAnti-CD40LLJP394TregBLySaBLySTACI IgRituximab SBI087 Epratuzumab CTLA4 IgICOSB7RP1AMG5571MP/DC经激素治疗死亡的123例风湿病患者死因分析施桂英、蔡醒华、栗占国，中华内科杂志施桂英、蔡醒华、栗占国，中华内科杂志1984，23：743肺炎肺炎27.6%心力衰竭心力衰竭11.4%呼吸衰呼吸衰14.6%癌转移癌转移15.4%消化道出血及穿孔消化道出血及穿孔9.8%霉菌性肺炎及肺脓肿霉菌性肺炎及肺脓肿2.4%败血症败血症4.9%霉菌性脑炎霉

50、菌性脑炎3.3%出血性胰腺炎出血性胰腺炎1.6%粟粒结核粟粒结核0.8%慢性消耗 5.8%肾功衰竭肾功衰竭1.6%意外意外0.8%感染感染39.0药物曾经应用调查当时应用曾经停用例数%例数%例数%激素25099.223894.42610.4免疫抑制剂19175.815661.93518.3羟氯喹15561.510240.55334.2中药9638.1176.87982.3雷公藤5823.02710.73153.4白芍总苷3815.193.62976.3偏方3112.310.43096.8252例SLE患者应用药物的构成比潘思思潘思思刘蕊刘蕊栗占国等栗占国等.中华风湿病学杂志中华风湿病学杂志,2009,13(10):689-692300例SLE患者就诊科室及其确诊比例潘思思潘思思苏茵苏茵栗占国等栗占国等.中华风湿病学杂志中华风湿病学杂志,2010,14(1):17-20204060801001201061055736472283217090254风湿风湿免疫科免疫科皮皮肤肤科科综合综合内科内科血血液液科科骨骨内内科科中中医医科科骨骨科科其其他他科科首诊首诊确诊确诊例例数数15