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1、RASRAS抑制剂在高血压病抑制剂在高血压病治疗中的应用治疗中的应用主要内容肾素肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素系统的作用血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑肾素抑制药：瑞米吉仑肾素肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素系统的作用 肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）存在于机）存在于机体的多个系统、器官，对机体的正常内体的多个系统、器官，对机体的正常内环境稳态调节及疾病的病理过程，都起环境稳态调节及疾病的病理过程，都起着非常重要的作用。例如：着非常重要的作用。例如： 正常情况下正常情况下 ：对维持血液正常流动的
2、作用：对维持血液正常流动的作用 病理情况下：对血压的影响病理情况下：对血压的影响 增加血栓形成的危险增加血栓形成的危险 血管紧张素：血管紧张素： 血管紧张素血管紧张素 Ang Ang （10肽）肽） （8肽）肽） Ang （7肽）肽） Ang （ 6肽）肽） 肾素ACE氨基肽酶A氨基肽酶M（肝脏合成的 2球蛋白）生物活性很低生物活性很低作用于作用于AT1、AT2 ，活性最强：，活性最强：收缩血管、收缩血管、促进醛固酮分泌等促进醛固酮分泌等受体暂不明，受体暂不明，刺激中枢释放加压素；刺激中枢释放加压素；促进醛固酮分泌作用与促进醛固酮分泌作用与Ang相当相当;收缩血管作用为收缩血管作用为Ang的的
3、10%20%作用于作用于AT4，激活激活NO合成酶，促进合成酶，促进NO的合成；的合成；抑制心肌细胞肥大；抑制肾小管抑制心肌细胞肥大；抑制肾小管对钠的重吸收，部分对抗对钠的重吸收，部分对抗AT1的作用的作用 血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）：）： 包括血浆包括血浆ACE和组织和组织ACE 作用：作用：使使Ang Ang 降解缓激肽降解缓激肽 关于关于Ang受体受体 Ang受体的亚型：主要有受体的亚型：主要有AT1、AT2以及以及AT4 nAT1主要分布在于血管、心脏、脑、主要分布在于血管、心脏、脑、 肾脏和肾上腺皮质球状带。肾脏和肾上腺皮质球状带。nAT2分布在肾上腺髓质部。分布在
4、肾上腺髓质部。Ang作用于作用于AT1和和AT2Ang受体不明受体不明Ang作用于作用于AT4产生产生的主要作的主要作用用:收缩血管、促收缩血管、促凝血、促炎症凝血、促炎症 、促、促生长、促氧化、促生长、促氧化、促动脉粥样硬化动脉粥样硬化功能尚未完全阐明，功能尚未完全阐明，AT2的研究现状如下：的研究现状如下：分布：胎儿、肾上腺、子宫、卵巢、心脏、脑等。分布：胎儿、肾上腺、子宫、卵巢、心脏、脑等。功能：功能：能部分对抗能部分对抗AT1的作用（但也有相反的报道）：的作用（但也有相反的报道）：激活缓激肽激活缓激肽B2受体；激活受体；激活NO合成酶，促进合成酶，促进NO的合的合成：从而舒张血管，降低
5、血压。成：从而舒张血管，降低血压。对抗对抗AT1的促心血的促心血管细胞与重构作用。管细胞与重构作用。也参与促细胞凋亡。故分析应也参与促细胞凋亡。故分析应有益于心血管疾病的防治有益于心血管疾病的防治。激活激活NO合成酶，促进合成酶，促进NO的合成；的合成；抑制心肌抑制心肌细胞肥大；细胞肥大；抑制肾小抑制肾小管对钠的重吸收。部分管对钠的重吸收。部分对抗对抗AT1的作用的作用 脑内脑内RAS： 脑内存在着肾素、血管紧张素原、脑内存在着肾素、血管紧张素原、ACE、 Ang受体。受体。 脑内脑内RAS参与血压调节，参与血压调节， Ang引起血压引起血压 升高，口渴感，升高，口渴感，ACTH以及儿茶酚胺的
6、释放。以及儿茶酚胺的释放。 肾内肾内RAS： 肾脏局部肾脏局部RAS的作用：的作用：v促进促进Na+H+交换，促进交换，促进Na+的重吸收的重吸收v调节肾脏的血流动力学调节肾脏的血流动力学心脏心脏RAS： 心脏存在生成心脏存在生成Ang和和Ang的全部成分：的全部成分： 肾素、血管紧张素原、肾素、血管紧张素原、ACE。 在病理情况下，心脏的血管紧张素原在病理情况下，心脏的血管紧张素原ACE 的表达均上调。的表达均上调。 血管血管RAS： 血管除可摄取循环中的肾素，血管壁及血血管除可摄取循环中的肾素，血管壁及血 平滑肌细胞含有特异的肾素和血管紧张素原平滑肌细胞含有特异的肾素和血管紧张素原 mRN
7、A。 作用于内皮细胞、平滑肌细作用于内皮细胞、平滑肌细胞、交感神经末梢，对血管紧胞、交感神经末梢，对血管紧张性、局部血流、平滑肌细胞张性、局部血流、平滑肌细胞的生长起调节作用的生长起调节作用 肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 II II肾素肾素肾素肾素血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原 ACE ACE 抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 I I肝脏肝脏肝脏肝脏组织组织组织组织循环循环循环循环局部局部
8、局部局部非肾素通路非肾素通路 - t-PA - 组织蛋白酶组织蛋白酶 G - Tonin非非ACE通路通路 - 胃促胰酶胃促胰酶 - CAGE - 组织蛋白酶组织蛋白酶 G肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统转换通路转换通路转换通路转换通路血管紧张素受体血管紧张素受体主要内容肾素肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素系统的作用血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑肾素抑制药：瑞米吉仑肾素肾素- -血管紧张素系统抑制药血管紧张素系统抑制药 目前可供临床使用的肾素目前可供临床使用的肾素-血管紧张素系统抑制血管紧张素系统抑制 药有三类：
9、药有三类：（一）血管紧张素转化酶抑制药（一）血管紧张素转化酶抑制药（二）血管紧张素（二）血管紧张素受体阻断药受体阻断药（三）肾素抑制药：瑞米吉仑（三）肾素抑制药：瑞米吉仑血管紧张素转化酶抑制药Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACEI 血管紧张素转化酶抑制（血管紧张素转化酶抑制（ ACEI） 一、化学结构一、化学结构 （一）（一）ACEI制剂的化学结构与构效关系制剂的化学结构与构效关系 ACEI 的活性部位与的活性部位与ACE的结合有两的结合有两个结合点：个结合点： 其中一个是酶的含其中一个是酶的含Zn2+的部位的部位是是 其必须的结合部位；其必
10、须的结合部位； 另一个为附加结合点。另一个为附加结合点。 现有的现有的ACEI制剂与制剂与ACE含含Zn2+的部位结的部位结合的化学基团主要有合的化学基团主要有 三类：三类： v含巯基的：如卡托普利含巯基的：如卡托普利v含羧基的：如赖诺普利、依那普利含羧基的：如赖诺普利、依那普利v含含膦膦酰基的：如福辛普利酰基的：如福辛普利 与与ACE结构中含结构中含Zn2+部位的部位的亲和力亲和力ACEI 决定其决定其 与附加结合点结合的数目与附加结合点结合的数目 作用强度。作用强度。一般的讲，含羧基的制一般的讲，含羧基的制剂比其他两类与剂比其他两类与Zn 2+的的结合牢固，所以作用较结合牢固，所以作用较强
11、，而且作用较持久。强，而且作用较持久。 （二）活性药与前药（二）活性药与前药 1、活性药：、活性药： ACEI的结构中具有直接与酶中的的结构中具有直接与酶中的Zn2+结合的基团，即为结合的基团，即为活性药活性药。如：含巯基（如：含巯基（SH）的药物卡托普利的药物卡托普利;含羧基（含羧基（COOH）的药物赖诺普利的药物赖诺普利2、前药：、前药： 需在体内经过生物转化，才具有需在体内经过生物转化，才具有与酶与酶中的中的Zn2+结合的能力，即为结合的能力，即为前药前药。 体外实验须用活性药。体外实验须用活性药。如：含羧基酯（如：含羧基酯（COOC2H5）的依那普）的依那普利转化为含利转化为含COOH
12、的的依那普利酸依那普利酸； 含次膦酸基（含次膦酸基（POOR）的福辛普利转化）的福辛普利转化为含为含POOH的的福辛普利酸福辛普利酸ACE- I对血管紧张素对血管紧张素II和缓激肽的作用和缓激肽的作用ACE-IACE-I血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶 缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 II II肾素肾素肾素肾素血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶AT1 & AT2 血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 I I血管收缩血管收缩无活性缓激肽无活性缓激肽无
13、活性缓激肽无活性缓激肽 NO咳嗽咳嗽肾性水肿肾性水肿肾功能不全肾功能不全高血压高血压血管舒张血管舒张抗生长抗生长抗增殖抗增殖抗凝血抗凝血抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化降压降压作用作用对血流动力学的影响对血流动力学的影响保护血管内皮细胞与抗动脉保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化粥样硬化作用作用阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构对肾脏的保护作用对肾脏的保护作用1 1、ACEACE抑制剂的药理作用抑制剂的药理作用ACEI 的降压作用特点的降压作用特点v不加快心率，不减少心排血量v不引起糖、脂代谢改变、电解质紊乱v无体位性低血压、无钠水潴留、无耐受性v降低肾血管阻力，增加肾血
14、流量v逆转心血管病理性重构v可引起干咳、高血钾、低血锌临床应用临床应用n 适用于各型高血压适用于各型高血压v 对肾性、原发性高血压均有效对肾性、原发性高血压均有效v 对高血压合并心衰、左室功能不全、对高血压合并心衰、左室功能不全、心肌梗死后、脑或外周血管疾病疗效好心肌梗死后、脑或外周血管疾病疗效好v 对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭的患者疗效好竭的患者疗效好v 对老年性高血压疗效好对老年性高血压疗效好ACEI的不良反应的不良反应常见的不良反应有：常见的不良反应有： 1.消化道反应消化道反应 ： 恶心、呕吐等。恶心、呕吐等。 2.中枢神经系统反应：中枢神经系统反
15、应： 头痛、头晕、困倦等。头痛、头晕、困倦等。n首剂低血压：首剂低血压：口服吸收快、生物利用度高的多口服吸收快、生物利用度高的多见。见。n咳嗽：咳嗽：较常见（较常见（520%），是患者被迫停药），是患者被迫停药的原因。多在用药的原因。多在用药1周周6个月出现，停药后通常个月出现，停药后通常在在4天内消失。天内消失。 发生的机理：发生的机理：ACEI致缓激肽、前列腺素、致缓激肽、前列腺素、P物质蓄积。物质蓄积。 高血钾高血钾：在肾功能障碍及同时服用保钾利尿：在肾功能障碍及同时服用保钾利尿药的患者多见。药的患者多见。低血糖低血糖：对：对IDDM、NIDDM患者均有此作用，患者均有此作用， 应予以关
16、注。应予以关注。 机理：机理：ACEI能增强对胰岛素的敏感性。能增强对胰岛素的敏感性。肾功能损伤肾功能损伤：在一定条件下发生。：在一定条件下发生。 在肾动脉阻塞、肾动脉狭窄所致双侧肾血管病在肾动脉阻塞、肾动脉狭窄所致双侧肾血管病者，依赖者，依赖Ang收缩出球小动脉，维持有效滤过压。收缩出球小动脉，维持有效滤过压。 ACEI 使使Ang生成生成 舒张出球小动脉舒张出球小动脉 有有 效滤过压效滤过压 血肌酐值血肌酐值 、氮质血症（停药可恢复，、氮质血症（停药可恢复，但偶有发展为持续性肾功衰竭者）但偶有发展为持续性肾功衰竭者） 对胎儿的影响：对胎儿的影响： 对胎儿器官形成的早期（第对胎儿器官形成的早
17、期（第13个月）个月）虽无致畸作用，但持续应用可引起：羊水虽无致畸作用，但持续应用可引起：羊水减少、胎儿颅盖骨发育不全、肺发育不全、减少、胎儿颅盖骨发育不全、肺发育不全、生长迟缓，甚至胎儿死亡。生长迟缓，甚至胎儿死亡。 新生儿可出现无尿症或死亡（可能部新生儿可出现无尿症或死亡（可能部分由于低血压所致）。分由于低血压所致）。 故妊娠妇女禁用。故妊娠妇女禁用。 对乳儿的影响：对乳儿的影响：脂溶性高者，可经乳汁分脂溶性高者，可经乳汁分泌，哺乳期妇女禁用。泌，哺乳期妇女禁用。 血管神经性水肿血管神经性水肿 一旦发生，应立即停药。一旦发生，应立即停药。 如发生在喉头，可危及生命。如发生在喉头，可危及生命
18、。 机理：与缓激肽作用有关。机理：与缓激肽作用有关。其他其他： 味觉障碍味觉障碍 瘙痒性皮疹瘙痒性皮疹 脱发脱发 白细胞缺乏症（仅见于肾功障碍者）白细胞缺乏症（仅见于肾功障碍者） 偶见肝毒性偶见肝毒性含含SH的的ACEI可引起，与血锌可引起，与血锌降低有关，补锌可克服。降低有关，补锌可克服。ACE抑制剂的禁忌证(1)绝对禁忌证： 早期用药过程中发生威胁生命的副作用 （血管性水肿或无尿性肾功能衰竭） 孕妇相对禁忌证： 低血压（收缩压265.2mol/L） 双侧肾动脉狭窄/ 孤立肾伴肾动脉狭窄 血钾高（5.5 mmol/L） 重度主动脉瓣狭窄/梗阻型心肌病ACEI的禁忌证(2) 处在心原性休克边缘
19、、须要静脉滴注升压药来支持的低血压患者，首先应积极治疗泵衰竭，待病情稳定后再考虑ACE抑制剂。Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38AACEI的药物相互作用与钾盐或保钾利尿剂同用，引起高钾血症；用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感；非类固醇类抗炎药可减弱ACEI的抗高血压、抗心力衰竭效益；阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成，减弱ACEI 治疗心衰时的血流动力学作用；多数专家认为，阿斯匹林与ACEI 存在不利相互作用的资料尚不充分，目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法；血管紧张素转换酶抑制剂分类各种ACEI的共同
20、基本作用是与ACE的活性部位Zn2+结合，使之失活。其分类如下：1根据化学结构可分为： (1)巯基类：卡托普利、阿拉普利等；(2)羧基类：依那普利、贝那普利等；(3)磷酸基类：福辛普利、雷米普利等；(4)异羟肟基类：伊屈普利。2根据药代动力学可分为（1）经肾通道排泄：（2）经肝肾双通道排泄：3根据ACEI在血浆、组织中的相对亲和力可分为（1）高亲和力（2）低亲和力各类ACEI在血浆、组织中的相对亲和力比较图所示：喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的组织亲
21、和力较高其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低各种ACEI的组织亲和力用于临床的主要ACEI的特点名称 化学类别 Icso(nmol/L) 作用时间(h) 排泄卡托普利 SH 23-35 612肾依那普利COOR1.0-4.51824 肾阿拉普利SR 24 肾西拉普利COOR1.93 24+ 肾地拉普利COOR40 1624 肾赖诺普利COOH1.724 肾莫昔普利COOR1.1-2.6 1218 肾培哚普利COOR2.41824 肾雷米普利COOR1.5-4.2 24 肾贝那普利COOR2.024肾肝福辛普利POOR11-16 24 肾肝喹那普利
22、COOR3.024 肾肝螺普利COOR0.81 24 肾肝群多普利COOR 24 肾肝左芬普利SR8.0 1824 肾肝给患者的建议症状改善很慢，通常需要数周或数月，即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性，除非不能耐受，需终生服用。在起始用药/增量时可能出现暂时性低血压。未征得医生同意不要擅自停药。定期监测血压、血钾和肾功能服药期间密切注意不良反应，一旦出现不可耐受的症状，需向医生或药师咨询。常见ACEI用法用量药物名称每天剂量（mg） 分服次数 卡托普利 25-300 2-3 依那普利 2.5-40 2 贝那普利 5-40 1-2 赖诺普利 2.5-40 1 雷米普利 1.25
23、-20 1 福辛普利 10-40 1西拉普利 1.25-5 1培哚普利 4-8 1咪哒普利 2.5-10 1主要内容肾素肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素系统的作用血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑肾素抑制药：瑞米吉仑血管紧张素血管紧张素受体受体(AT1 受体受体)阻断药阻断药 angiotensin receptor blockersARB对血管紧张素对血管紧张素II和缓激肽的作用和缓激肽的作用ARBARB血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管舒张血管舒张缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽血管紧张素转
24、换酶血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 II II无活性缓激肽无活性缓激肽无活性缓激肽无活性缓激肽NO无咳嗽无咳嗽无肾性水肿无肾性水肿 血管收缩血管收缩; ; 血管舒血管舒张张AT1; AT2血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 I I肾素肾素肾素肾素No 生长生长n药理作用药理作用降压作用缓慢、强大而持久降压作用缓慢、强大而持久逆转心血管重构逆转心血管重构具有肾脏保护作用具有肾脏保护作用血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 angiotensin receptor blockers既
25、可阻断由既可阻断由ACEACE生成的生成的AngAng，也可阻，也可阻断由糜蛋白酶生成的断由糜蛋白酶生成的AngAng所产生的作所产生的作用；对用；对AngAng作用拮抗更完全。作用拮抗更完全。选择性高，不影响激肽系统，不引起选择性高，不影响激肽系统，不引起咳嗽等不良反应。咳嗽等不良反应。n 特点特点：血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 n临床应用临床应用适用于适用于 1.伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、糖尿病肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿或糖尿病肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者蛋白尿患者 2.ACEI2.ACEI致咳嗽的高血压患者致咳嗽
26、的高血压患者血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 angiotensin receptor blockersn不良反应不良反应偶有腹泻偶有腹泻长期应用可升高血钾，应注意监测血钾及长期应用可升高血钾，应注意监测血钾及肌酐水平变化。肌酐水平变化。 血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 angiotensin receptor blockersn禁忌症禁忌症妊娠妊娠双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄高钾血症高钾血症 血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 angiotensin receptor blockers血管紧张素血管紧张素受体受体(AT1 受体受体)阻断药阻断药常用药常用药氯沙坦氯沙坦
27、缬沙坦缬沙坦厄贝沙坦厄贝沙坦坎地沙坦坎地沙坦替米沙坦替米沙坦ARB的血浆半衰期Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S1606121824替米沙坦替米沙坦厄贝沙坦奥美沙坦坎地沙坦缬沙坦氯沙坦依普罗沙坦血浆半衰期 (小时)ARB的表观分布容积Song, White. Formulary 2001;36:4874990100200300400500替米沙坦替米沙坦依普罗沙坦厄贝沙坦氯沙坦缬沙坦奥美沙坦坎地沙坦分布容积 (L)ABR的肾脏清除率*替米沙坦经肝脏代谢，应
28、谨慎用于轻中度肝损的患者1. Song, White. Formulary 2001;36:48749901020304050替米沙坦替米沙坦依普罗沙坦缬沙坦厄贝沙坦坎地沙坦氯沙坦奥美沙坦肾脏排泄率 (%)常用常用ARB用法用量用法用量 药品名称每天剂量（mg） 分服次数 氯沙坦 25-100 1缬沙坦 80-160 1厄贝沙坦 150-300 1 替米沙坦 20-80 1 坎地沙坦 4-32 1奥美沙坦 20-40 1主要内容肾素肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素系统的作用血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑肾素抑制药：瑞米吉仑血管紧张素原血管紧张素原angiotensinogen血管紧张素血管紧张素I Iangiotensin IRAS激肽释放酶激肽释放酶ACEACE（激肽酶（激肽酶IIII）缓激肽失活肽失活肽血管紧张素血管紧张素IIAngiotensin II肾素肾素糜蛋白酶糜蛋白酶chymase激肽原激肽原（三）肾素抑制药：瑞米吉仑（三）肾素抑制药：瑞米吉仑AT1AT2？效应效应 谢谢谢谢 大家！大家！
