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1、临床研究中常见偏倚及其控制一、概述二、选择偏倚及其控制选择偏倚及其控制三、信息偏倚及其控制三、信息偏倚及其控制四、混杂偏倚及其控制四、混杂偏倚及其控制提纲（一）临床研究中的一些基本概念（二）抽样及其抽样误差（三）偏倚的定义、特性和分类（四）机遇与偏倚的区别（五）真实性（六）研究偏倚的意义一、概述1.总体：同质个体所构成的全体。2.目标人群：又称靶人群，是样本人群来源的总体，即样本人群研究结果用以说明或推广应用的总体人群。3.样本：从总体中取出的部分个体。（一）临床研究中的一些基本概念1.抽样 从总体中取出部分个体进行研究的过程。2.抽样的原因 1）我们不可能获得总体的全部资料； 2）我们没有足
2、够的人力、物力研究总体。3.抽样误差 样本与总体之间由于抽样过程引起的差异，在统计学上称为抽样误差。（二）抽样及其抽样误差1.定义：偏倚是指在流行病学研究的设计、实施或资料分析阶段，由于设计者、操作者的人为因素，在选择观察对象、收集资料、处理数据、分析资料或解释结果时产生的各种系统误差。2.特性：偏倚是从样本研究中所得结果不能如实反映目标人群真实结果的一种系统误差，具有一定的方向性。3.分类：选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚（三）偏倚的定义、特性和分类1.本质区别：1）机遇：是观察结果的精确性及可重复性受到影响；机遇是一种随机误差。2）偏倚：观察结果系统地、向一个方向(或大、或小)发生偏差而不能反
3、映真实情况；偏倚是一种系统误差。（四）机遇与偏倚的区别2.机遇与偏倚反映了一项研究或测量结果的两方面：精确性(随机误差)和真实性(系统误差)真实度高真实度高真实度低真实度低精精确确度度高高精精确确度度低低3.机遇对研究结果的影响1）假阳性：如实际上两种方法治疗疗效相同，如少数病人的抽样研究发现甲、乙两方法疗效不同，这是由于机遇的影响而发生的假阳性错误，统计上称一类错误，用表示。弃真2）假阴性：如实际两种治疗一种比另一种好，但由于抽样研究中机遇的影响，两者疗效十分相近而作出假阴性的错误判断；统计上称二类错误，用表示。取伪3）可信区间是表明机遇所致的围绕真实值变动的范围，通常用95或99可信区间表
4、示；用于直接估计机遇在临床研究中的作用大小；变动范围越窄，真实值越稳定。真实性是指一项研究或观察所作推论的正确及可靠程度，即结果反映研究对象的真实情况。内部真实性：能正确反映研究人群或靶人群真实状况的研究结果，称之为具有内部真实性；它受研究环境条件、研究对象范围（类型的多少）等因素影响。外部真实性：有内部真实性的结果推广到靶人群以外的其他人群仍然有效，称之为具有外部真实性。它受研究人群与其他人群临床特点的差异、研究对象类型等因素的影响。具有内部真实性的结果未必都有外部真实性，当没有内部真实性的结果一定也没有外部真实性。临床研究中经常将只有内部真实性而无外部真实性的结果任意推广应用至靶人群以外的
5、其他人群，导致张冠李戴、南辕北辙、贻误患者治疗时机。（五）真实性样本样本内部真实性和外部真实性样本偏倚机遇研究结论内部真实性内部真实性外部真实性：外推到样本所属总体或其他人群外部真实性：外推到样本所属总体或其他人群病人总体病人总体(包括其他设施中的人群包括其他设施中的人群)研究对象是143例3073岁退役军人，平均舒张压115129mmHg，均无高血压并发症。研究设计严谨，采用随机分组、双盲观察，研究对象始终配合很好，统计学处理正确。研究结果发现采用双氢克尿噻与利血平联合用药能明显降低心、脑、肾等并发症。该研究全过程采取措施防止了偏倚发生，因而公认其结论内部真实性较高。但是，该结论对于女性或非
6、退役军人是否有效？对于舒张压不在115129mmHg范围内或已有高血压并发症的病人是否也有效呢？该研究是无法解决这些问题的。实例：美国退伍军人高血压治疗临床试验 临床流行病学研究中少不得“中庸之道”，即不偏不倚。偏倚可发生在研究设计、实施、分析以至推论的各个阶段。加大样本量并不能使之减少。只有深入研究，才能了解、认识各类偏倚，以便在研究过程中尽量加以避免或控制，从而保证研究结果的真实性。（六）研究偏倚的意义（一）选择偏倚概念（二）选择偏倚产生环节与原因（三）常见选择偏倚（四）选择偏倚的控制二、选择偏倚及其控制选择偏倚及其控制选择偏倚：是指所选择的研究对象（样本）与所研究的目标人群之间在某些特征
7、方面存在的系统误差。本质：是研究对象缺乏代表性。常见于病例对照研究、临床试验和横断面调查。（一）选择偏倚概念产生环节：主要发生于研究设计阶段，亦可发生于资料收集阶段。产生原因：被选入对象同落选对象间在与研究有关的特征方面有系统差别，同时在比较组间除研究因素外，其他一些有关因素存在差别亦导致结果偏离真实情况。（二）选择偏倚产生环节与原因（三）常见选择偏倚1.入院率偏倚（Berkson偏倚）2.检出征候偏倚（detection signal bias）3.存活病例偏倚（Neyman偏倚）4.无应答偏倚（non-respondent bias）5.志愿者偏倚（volunteer bias）6.失访偏
8、倚（withdraw bias）7.健康工人（效应）偏倚（healthy worker bias）8.转组偏倚（migration bias）9.非同期对照偏倚（non contemporary bias）10.异地对照偏倚11.易感性偏倚（susceptibility bias）12.时间效应偏倚（time effect bias）13.领先时间偏倚（lead time bias）14.选择性转诊偏倚15.集合偏倚（assembly bias）16.零点偏倚（zero time bias）17.排除偏倚（exclusive bias）18.错误分类偏倚（miscassification bi
9、as）19.成员偏倚（menbership bias）20.诊断机会偏倚diagnostic enter bias）1）概念：指利用医院就诊病人作为研究对象时，由于入院率不同而导致的偏差。2）本质：入院率不同暴露率变化联系强度变化3）原因： （1）不同医院的技术专长； （2）患者疾病的严重程度； （3）患者的经济状况； （4）就诊的方便程度等。4）常发生此偏倚的研究设计类型：病例对照研究，尤其是以医院为基础的病例对照研究。1.入院率偏倚(Berkson bias)1）研究某危险因素是否与A病有关，A病来源于住院病人，对照为同期住院的其他病人(B病)；2）A病与B病由于各种因素在该医院入院率不同
10、；3）危险因素具有一定独立性，存在与疾病无关的入院率。4）例如，A病：糖尿病；B病：肿瘤；危险因素：高血压病种有C因素无C因素总人数A病 75042505000B病 75042505000OR(7504250)/(4250750)1人群A、B两病及C因素分布病种有C因素无C因素总人数A病75060=4504250603120 7504040=120 5702550B病 75075025=1884250251476 7507540=225 4131063OR(5701063)/(2550413)0.575假设：A病入院率60，B病25，危险因素C的入院率40 1）概念：指某因素与某病在病因学上虽
11、无关联，但由于该因素的存在而引起该疾病症状或体征的出现，从而使患者及早就医，接受多种检查，导致该人群较高的检出率，以至得出该因素与该疾病相关联的错误结论。 2）本质：病例发现机会（时间）不同联系强度变化 3）原因： 某因素如果能引起或促进某症候的出现，使患者因此去就医，这就提高了该病的检出机会。 4）常发生此偏倚的研究设计类型： 在对肿瘤、动脉硬化、结石等采用病例对照研究进行病因学研究时容易发生。2.检出症候偏倚1）病例组：子宫内膜癌患者，对照：无子宫内膜癌患者；2）结果：子宫内膜癌患者口腹雌激素比例高；3）结论：口服雌激素是子宫内膜癌的危险因素。4）偏倚：无症状早期子宫内膜癌病人服雌激素后易
12、致出血就诊。即病例入选受暴露因子影响，具有该暴露因子的病例会早期出现临床症状，入选病例与未入选病例之间存在系统差别。实例：口服雌激素与子宫内膜癌病例对照研究1）概念：指采用现患病例作为研究对象时由于现患病例与总体病例对某因素的暴露率不同而导致的系统误差。以称存活偏倚或患病率发病率偏倚。2）本质：暴露率不同联系强度变化3）原因： （1）病死率高，病程短的严重致死性疾病，如心梗； （2）病程短许多患者已痊愈； （3）轻型不典型病例； 4）常发生此偏倚的研究设计类型：病例对照研究。3.存活病例偏倚（Neyman偏倚）病例组：医院心梗病人；对照组：医院非心梗病人；结果：大量饮用咖啡与心梗无关偏倚：调查
13、对象为存活者，只是一般饮用咖啡或减少饮用量，入院前死亡病人多是大量饮用咖啡者。实例：大量饮用咖啡与心梗关系的病例对照研究1）概念：无应答者是指研究对象中那些没有按照研究设计对被调查的内容予以应答者。某个特定样本中的无应答者的患病状况、暴露情况与应答者可能不同而产生的偏倚称为无应答偏倚。2）原因：造成无应答的原因是多方面的，如身体健康状况、对健康的关心程度、对调查内容是否感兴趣、年龄、受教育程度等。4）常发生此偏倚的研究设计类型：在观察性与实验性研究中均可发生。4.无应答偏倚人群调查表返回：男性回答率90以上；女性回答率50，且多数为女性吸烟者未回答。结果：低估女性吸烟率。实例：调查吸烟在男女人
14、群中的比例1）概念：一般来说志愿者参加研究，入选研究对象，而非志愿者常落选，由于两者在生活行为习惯及对疾病健康的态度不同而互相间均不具备代表性从而引起偏倚。前瞻性研究研究2）常发生此偏倚的研究设计类型： 队列研究和临床试验等。5.志愿者偏倚研究组：志愿者；对照组：非志愿者；结论：体锻减少冠心病发生。偏倚：志愿参加研究者更关心自己的健康，注意饮食及营养，禁烟酒、坚持体锻。实例：体锻与冠心病队列研究1）概念：失访是一种无应答，只发生在前瞻性研究（如队列研究、干预研究）中；2）内容：包括失访或退出；3）主动失访常常与暴露因素或结果有关。应减少到最小程度；研究中应了解退出的原因；处理时可做“最坏打算”
15、校正或评价6.失访偏倚 化学物质接触与白血病发生的队列研究研究组：接触苯的工人，对照组：普通工人；结果：两组发生白血病比例相似；结论：接触苯与白血病发生无关偏倚：进入研究组的工人是留下来不易患白血病人群，患病工人早已转出。7.健康工人（效应）偏倚 研究运动与冠心病关系设计：码头工人，根据劳动强度分组，然后观察22年冠心病发生率；结论：运动(劳动强度)与冠心病发生无关。偏倚：劳动强度的变化。8.转组偏倚 研究监护室建立在心梗中作用研究组：19992000年监护室建立后死亡率15；对照组：19971998年监护室建立前死亡率25；结果：建立监护室减少心梗死亡率。偏倚：没有考虑心梗诊断和治疗改进的作
16、用。9.非同期对照偏倚 抗凝药治疗心梗治疗组：甲医院；对照组：乙医院；结果：抗凝药减少或不能减少死亡率。偏倚：两家医院死亡率差别？10.异地对照偏倚 溃疡病病因病例对照研究病例组：溃疡病人，调查发现：面食多；对照组：非溃疡病人，面食少；结论：多面食与溃疡发生有关。偏倚：溃疡发生在先，面食在后。11.易感性偏倚 某饮食与原发性肝癌关系的病例对照研究病例组：原发性肝癌病人；对照组：同单位其他人。结果：该饮食与原发性肝癌发生无关。偏倚：许多慢性病，自接触有效暴露到出现临床症状，其间经过漫长过程。在此期间，他们实际是有暴露史但未出现症状，也未能用现有手段发现异常的病人。这类病人常被归入健康对照内。在遗
17、传病研究中也存在同样(疾病发生的外显年龄)问题。研究结果的过低估计。12.时间效应偏倚研究肿瘤等慢性病，自症状出现，临床处理，平均存活12月；筛检诊断，临床处理，平均存活15月；结论：筛检措施能延长生存时间。偏倚：延长3月时间系提早发现及诊断时间。13.领先时间偏倚 转诊病例多为重病或有合并症，其病因可能与一般病例不尽相同，若为选择转诊病例为研究对象就可能出现此偏倚。14.选择性转诊偏倚由于医院的性质与任务不同，各医院收治患者的病情、病程、临床亦可能不同。由这样的病人集合成队列进行随访类型就可能不同，就诊患者的地区、经济收入、职业文化等，观察到的预后差异，往往可能是上述因素差异所导致，而非所研
18、究的预后因素造成的。其本质是研究对象的代表性存在问题。15.集合偏倚（assembly bias）由于收集的队列不是起始队列（指由均接近疾病初发时日的病例组成的队列），而是可供研究的病例，都是从该病病程的不同时点进入队列，称为零点偏倚。16.零点偏倚（zero time bias）在研究对象的确定过程中，没有按照对等的原则与标准，而从实验组或对照组中排除某些研究对象,这样一来导致因素与疾病(疗效等)之间的联系被错误估计，称为排除偏倚。例如，在一项关于阿斯匹林与心肌梗死关系的病例对照研究中，病例组与对照组均不包含患慢性关节炎者与胃溃疡患者，因为前者倾向于服用此药，后则相反。若这两种病人在两组中分
19、布不均衡，就可能导致阿斯匹林与心肌梗死联系的错误估计。再如，在研究利血平与乳腺癌关系的研究中，若病例组含高血压病人，而对对照组没有，即使利血平与乳腺癌无关，结果也会得出两者之间存在统计学上的联系，因为高血压者增加了利血平的暴露率。 17.排除偏倚18.错误分类偏倚（miscassification bias）由于疾病的诊断标准不明确，或诊断方法不完善，结果错误地将病例判断为非病例而归入对照组，将非病例判断为病例而归入病例组，从而产生错误分类偏倚，影响结果的真实性。例如，在人格障碍的病例对照研究中，确定病例采用了筛查量表和诊断量表2种工具，而确定对照由于条件限制仅采用了筛查量表一种工具，结果对照
20、组中就可能存在漏诊的假阴性病例，从而将病例归入对照组。实例：人格障碍的病例对照研究由于组成观察组的成员与一般人群在各方面尤其是健康状况有差异所导致的系统误差。19.成员偏倚（membership bias）实例：体育锻炼与心肌梗死的关系体育锻炼与心肌梗死复发的队列研究（RR=0.38）规律体育锻炼规律体育锻炼心肌梗死复发心肌梗死复发无心肌梗死复发无心肌梗死复发合计合计有有7 759596666无无181846466464合计合计2525105105130130规律体育锻炼规律体育锻炼心肌梗死复发心肌梗死复发无心肌梗死复发无心肌梗死复发合计合计有有2828359359387387无无212134
21、5345366366合计合计4949704704753753体育锻炼与心肌梗死复发的体育锻炼与心肌梗死复发的随机对照研究随机对照研究（RR=1.26RR=1.26）罹患某疾病的病人由于各方面的原因，如疾病的严重程度、经济状况、医疗条件、地理条件等的差异，使得获得诊断的机会不同。例如，边远山区的农民有医疗条件差、交通不便及经济水平低下，他们获得诊断的机会与大中城市居民有明显差别，其疾病的早期诊断与治疗的机会无疑是不同的，若两者进行比较，则诊断机会偏倚就会影响研究结果。20.诊断机会偏倚diagnostic enter bias）1控制选择偏倚的基本方法1）研究者对整个研究过程可能出现的各种选择偏
22、倚应有充分的了解、掌握 即在选择研究对象、研究方法等过程中是否存在产生选择偏倚的原因？是什么原因？在设计时应周密考虑，并采取针对性措施在相应的环节降低其产生的可能性，以减少或避免其产生。2）严格掌握研究对象的纳入与排除标准 采用或制定明确、统一与公认的诊断标准，尽可能选择各级医院的早期病人为研究对象。（四）选择偏倚的控制3）采取措施提高应答率 研究中尽量取得研究对象的合作，以获得尽可能高的应答率，减少失访与退出。 （1）做好组织工作，加强对患者及其家属宣传研究工作的意义，以提高依从性； （2）建立健全随访管理制度，随访要有专人负责，对失访者要及时采取措施以保证随访； （3）回答患者来信的要求，
23、不失信于患者；改进随访信格式与内容，删除使患者及其家属反感的措辞，采用关心体贴的言语。 （4）调查手段要简便易行，对调查内容中的敏感问题采取适当的处理技巧。4）采用多种对照 采用多种对照，可以对选择偏倚作出估计，减少选择偏倚对研究结果的影响。 1）在横断面调查时，采用随机抽样，并保证一定的样本含量，以增强样本的代表性，必要时可采用分层随机抽样的方法，尽量提高应答率。2）在病例对照研究中，最好用人群中全部新发病或新发病的随机样本；对照应能代表产生病例的人群。若难以做到，则在多个医院选择病例，同时选择医院与社区对照，并尽可能选用新病例，不用死亡病例和老弱对象。2在应用具体研究方法是控制选择偏倚的主
24、要针对性措施3）在队列研究中，尽量减少失访和失访率。4）在流行病学现场实验中，随机抽样选择研究对象，并进行随机分组。5）在诊断、疗效与预后研究中，尽可能扩大选择病例的范围，如多中心临床研究，并包括主要特征的各类各种病人。（一）信息偏倚概念（二）信息偏倚产生环节与原因（三）常见信息偏倚（四）信息偏倚的控制三、信息偏倚三、信息偏倚信息偏倚：指由于测量、诊断、询问或抄录过程中收集资料不当，使观察对象的某些特征被错误分类而产生的误差。本质：测量（暴露、疾病、预后等）时发生错误分类。（一）信息偏倚概念产生环节：信息偏倚主要发生在资料收集阶段，亦可发生于研究设计与资料整理分析阶段。产生原因：资料的观察、测
25、量、收集方法不当，诊断试验的灵敏度、特异度以及患者提供有关信息的准确性不足，并且这种不足在比较组之间存在差别。（二）信息偏倚产生环节与原因1.回忆偏倚(recall bias)2.诊断怀疑偏倚（diagnostic suspicion bias）3.暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias）4.测量偏倚（measurement bias） 5.报告偏倚(reporting bias)6.沾染偏倚7.归类错误偏倚（misclassification bias）8.家庭信息偏倚（family information bias）9.临床资料遗漏偏倚（missing clinica
26、l data bias）10.顺序偏倚（sequence bias）11.不敏感测量偏倚（non-sensitive bias）（三）常见信息偏倚1）概念：回忆偏倚是指研究对象在回忆以往发生的事情或经历时，由于在准确性和完整性上的差异所致的系统误差。在病例对照研究中最常见。 比较灵敏度和特异度2）产生原因：（1）所调查事件或因素发生频率太低，未给研究对象六下深刻印象而被遗忘；（2）所需回忆事件时间久远，研究对象对其已记忆不清；关于自然流产史回忆准确性研究发现，对前10年发生的自然流产，82%回忆准确；前20年发生的自然流产，仅73%能回忆完整。（3）研究对象对所调查的内容或事件关心程度不同，而
27、致回忆的认真程度不一。1.回忆偏倚(recall bias)Slewart等（1956）在关于幼儿白血病病因学的病例对照研究中发现，多数患儿母亲于本次怀孕期间和孕前接受X线招生的比例大于对照组，以腹部和骨盆接受X线检查尤为明显，认为幼儿白血病与母亲孕期接受X线照射有关。有学者认为，两组妇女孕期X线照射史不同也有可能由于回忆偏差所致。因为，由于幼儿患病或死亡给病例组母亲在心理上带来创伤，使他们能够比较认真地回忆孕期各方面的情况，甚至家属也帮助回忆；而对照组母亲无此创伤，可能不会认真回忆，使暴露率较病例组低，从而夸大了X线照射与幼儿白血病之间的联系。有学者比较了孕妇接受X线照射的医院记录与其回忆结
28、果，发现两者一致率仅73%。实例：幼儿白血病病因学的病例对照研究1）概念：当观察者已知被观察者的某些情况时，在调查时会自觉不自觉地侧重询问、检查有关情况就可能得出两者有联系的结论，此乃诊断怀疑偏倚。若研究对象知道自己存在某种预后因素，或了解研究目的，其主观因素亦可对研究接造成影响，亦属于诊断怀疑偏倚。2）原因：研究者若事先知道研究对象的某种暴露或预后因素，就怀疑其已具有某种结局，或在主观上倾向于应出现某结局，于是在作诊断或分析时，倾向于自己的判断，此即诊断怀疑偏倚。例如，对暴露组或实验组进行非常细微的检查，而对非暴露组或对照组则不然，从而使研究结果出现偏差。3）常见于队列研究和临床试验，特别是
29、在诊断亚临床病例、判断药物副反应时，这种偏倚最容易产生。2.诊断怀疑偏倚（diagnostic suspicion bias）研究者若事先知道研究对象的某种结局，可能会对其采取与对照组不可比的方法探寻其认为与该结局有关的因素，如多次认真询问实验组的相关资料，而漫不经心地调查对照组，从而导致错误的结论，此即暴露怀疑偏倚。此外，对同一研究对象以不同的调查方法（如查阅常规记录与深入调查）收集资料，其结果可出现很大差别，亦属于暴露怀疑偏倚。例如，Nishiyama 等（1962）对儿童甲状腺癌过去放射性物质暴露史的调查发现，在36例和22例两组患儿中，以常规和查阅医疗记录方法调查，有暴露史者分别为28
30、%和0；而经过深入调查和询问，有暴露史者分别为47%和50%。3.暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias）1）测量环境与条件不对等（1）病例在医院调查，对照在家里或工作场所调查；（2）病例与对照使用不同的调查表；（3）调查者对病例与对照的态度与认真程度不同；（4）由不同调查员调查病例与对照；（5）调查病例与对照的时间间隔太长；（6）调查员无意或有意地套取符合病因假说的信息。4.测量偏倚（measurement bias）2）测量差错（1）调查员未按要求进行培训与预调查；（2）使用的仪器设备不精良或未按要求校正；（3）使用的试剂药品不规范；（4）调查表设计不科学，记录不完整
31、；（5）调查询问方式、态度不恰当；（6）调查或研究工作丧失科学态度。报告偏倚是指研究对象有意地夸大或缩小某些信息而导致的偏倚。亦称说谎偏倚。例如，调查性乱史或青少年吸烟史等，就可能会有相当部分的被调查者没有如实地报告实际情况。若涉及劳保、福利等，对一些问题的调查如职业危害，研究对象可能会夸大某些暴露信息；而另一方面，对从业人员进行健康调查时，某些人为了继续从事该职业可能故意缩小某些患病信息。5.报告偏倚(reporting bias)对照组成员有意或无意应用了试验组的措施，试验组成员有意、无意地接受了研究因素以外的措施，而使结果有利于试验组，称为干扰。6.沾染偏倚每项诊断试验的灵敏度和特异度不
32、可能达到100，就会产生假阳性和假阴性，即误诊和漏诊在研究中将而将非病人分入病例组，病人分入对照组。由于调查者使用了不正确的诊断标准或不真实的检测数据而产生了错误分类。错分有均衡与非均衡之分；均衡错分使偏倚趋向无效，而非均衡错分对结果判断有影响。7.归类错误偏倚实例：队列研究中病例错分8.家庭信息偏倚（family information bias）通过向家庭成员了解其某成员的既往病史或暴露史时，若该患者为新发病或久病不愈，则倾向于提供更多阳性信息；而当被调查成员是健康人时，则倾向于提供更多阴性信息，其中一部分可能是假阴性，这种偏倚称之为家庭信息偏倚。由于临床资料正常、阴性、未测量或测量未作记
33、录所造成的临床资料遗漏，与完整的临床资料之间存在系统误差，称之为临床资料遗漏偏倚。例如，在统计分析病历资料时，未发现某项内容，就可能导致此类偏倚。9.临床资料遗漏偏倚（missing clinical data bias）当研究按一定的顺序进行时，季节、气候、温度、研究对象机体状况发生变化，即由于顺序规律而发生的系统误差称之为顺序偏倚。例如，药物治疗慢性支气管炎通常需持续治疗几个月，则季节的变化可影响疗效，如从冬季开始治疗到夏季，其效果会优于从夏季开始治疗到冬季。 10.顺序偏倚（sequence bias）当某检测试验或手段不足以测出临床有意义的变化或差别就可能带来假阴性，称之为不敏感测量偏
34、倚。11.不敏感测量偏倚（non-sensitive bias） 1制定明细的资料收集方法和严格的质量控制方法 (1)测量变量与指标明确、客观，并力求量化或等级化； (2)研究中使用的仪器、设备应精良，并经常校正，使用标准化试剂； (3)对资料收集者进行统一培训，以便统一标准、统一方法，并按要求进行预调查，调查方法也应规范化，调查者对被调查者的询问方式，提问的深度和广度均应相同；（四）信息偏倚控制(4)通过与所收集资料有联系的鲜明记忆目标帮助患者联想回忆； (5)收集到的患者记忆资料与相关客观记录核实； (6)通过调查知情人或相应调查技术获取敏感问题的正确信息； (7)对研究对象要做好宣传、组
35、织工作，以取得研究对象的密切合作，提供如实、客观的信息；(8)资料收集全过程都要进行质量控制； 组织措施：有明确的组织系统及各岗位职责与分工。常用课题负责人、具体执行者（资料收集者）与督导员三级系统。工作制度：实行包括工作日志、汇报制度与督导检查制度，即随时与定期考核制度。资料可靠性抽查制度：由督导员在工作早期抽查10%研究对象进行复查或核对。资料的检查与核实a技术检查检查资料收集方法、实验方法及操作规程等是否存在技术问题以至于影响资料的真实性与可靠性。b对照核实所有资料都要逐项检查，对关键性的、有可疑的、填写不准确的资料，再次对照客观事实进行调查、测量或检验，并予以纠正。c缺漏检查在资料收集
36、过程中就应及时对逐项数据进行复核，检查资料是否齐全；在资料收集结束后应再次认真检查是否存在缺项与漏项或某项目填写不完整。d逻辑检查逐项对数据进行复核，发现资料间相互矛盾的地方就可能存在错误。例如，某人性别为男性，而生育史中记载先兆流产3次，这就显然存在逻辑错误。e计算机检查e1资料录入时检查资料录入时可通过设置某些变量的类型（字符型、日期型或数字型）、取值范围、有效数字位数及逻辑检查，也可以通过双输入（例如应用Epi info软件）部分或全部数据来检查数据的录入质量。e2资料录入后检查资料录入完成后一方面可通过抽查部分调查表来了解输入质量；另一方面还可以通过统计软件做简单的统计描述，如进行频数
37、分布分析、绘制散点图等，检查所有数值是否在容许范围之内，就可以发现异常值与异常点。此外，计算机也可以通过检查相关项目的数值之间是否存在不合理或逻辑错误来发现差错或异常。例如，某人在吸烟史项目是填写从未吸过烟，而戒烟史上却记载戒烟3次，显然存在逻辑错误。开展阶段性小结工作2.尽可能采用客观指标或客观方法获取信息。 如应用实验室检查结果、诊疗记录作为资料的来源。此外，可以采用虚变量来分散研究对象的注意力，以减少主观因素对信息准确性的影响。制定严格统一的诊断标准与纳入标准，并严格执行。3.尽可能采用“盲法”收集资料。采用“盲法”收集资料有助于减少观察员的测量偏倚，若做不到盲法，应由同一个观察员测量待
38、比较的各组。4.精心设计好调查表，使每个问题的答案标准化5.尽量在同一时间由同一调查员调查病例与对照。6.如有可能，在收集时可增加一些“无关”信息，以分散调查者和被调查者的注意力，以减少主观因素造成的误差。7.研究者应始终以科学的态度搞好研究工作的质量控制。（一） 混杂偏倚概念（二）混杂因子的特征（三）混杂偏倚的特点（四）混杂因子的识别（五）混杂偏倚的控制四、混杂偏倚四、混杂偏倚1.定义：混杂偏倚（confounding）是指在研究某暴露因素与疾病（事件）之间的关联时，由于一个或多个既与疾病（事件）有制约关系，又与所研究暴露因素密切相关的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究暴露因素与疾病（事件）
39、的联系。引起混杂偏倚的因素称为混杂因子（confounder）。2.混杂偏倚在分析性研究、实验性研究中均可发生，但在分析性研究中尤为多见，并可发生于研究工作的各个阶段。（一） 混杂偏倚概念1.第三因子是所研究的疾病的危险因素或通过其他因素与疾病产生因果联系；2.第三因子与所研究的暴露因素有联系，但不是暴露因素作用的结果；3.若第三因子为暴露与疾病因果联系中的一中间环节，那么该第三因子不可能为一混杂因子，即混杂因子应不是疾病因果链中的中间变量。（二）混杂因子的特征研究肺癌与饮酒关系时吸烟混杂作用分析示意图研究心梗与高胆固醇关系时肥胖混杂作用分析示意图1有方向性 1）当粗OR值层内OR值时，混杂因
40、子的作用是正的，称之为正混杂，反之，为负混杂。2无特异性（三）混杂偏倚的特点1.根据专业知识和经验提出可疑的混杂因子。2.分层分析再比较粗OR与层内OR是否相等。（四）混杂因子识别3.借助计算机进行多元分析 研究工作中可在三个阶段采取不同措施控制混杂偏倚。即在研究设计阶段采取预防措施防止混杂因子发挥作用；在资料收集阶段详细准确收集潜在混杂因子的资料；在资料分析阶段采取各种技术措施控制混杂偏倚的产生。（五）混杂偏倚控制1）限制：限制研究对象的选择条件，使某些可能产生混杂作用的变量不进入研究。如比较4550岁组妇女口服避孕药与乳腺癌发病的关系，就是通过限制年龄范围来控制其混杂作用。再如研究年龄与心
41、肌梗死的预后，需要限制性别、种族、心梗部位、并发症等。1.研究设计阶段的控制匹配是指应用一种特殊性限制方法，强制实验组与对照组在某些混杂因素上保持同质性，以期在设计阶段控制混杂因子。（1）匹配方法个休匹配：一个病例与一个或多个对照匹配，并组成对子。其中匹配个对照者称：配对，匹配多个对照者称：配比。就统计效率而言，：为50，：为67，：为80，超过：就难以使统计效率再提高。成组配对（频数匹配）：先查清病例组匹配因素的频率分布，然后按比频数分布去选对照组，使之与病例组一致。2）匹配已知或非常怀疑是混杂因子，将此因素作为匹配条件，则可消除其混杂作用。某些复合变量作为配对条件，例如居住地或血缘关系，以
42、消除构成复合变量的各种具体成份间种种难以推测的混杂效应。配对因素一般不超过45个，不然匹配难以实现。没有匹配的潜在的混杂因子，可放在分析阶段去解决。匹配因素中年龄、性别是最常的混杂因素，它与许多疾病和危险因素都有联系，因此也是最常用的匹配因素。(3)随机分配：在流行病学现场实验、临床试验、预后研究等研究中，可采用此方法。（2）匹配因素的确定（1）随机分组是指每个研究对象都有同样的机会进入治疗组或对照组；（2）检验随机化效果的方法是比较两组的基本特征；（3）随机化是消除混杂偏倚的有效方法平衡治疗组与对照组已知可能影响疗效和预后的因素；平衡我们不清楚地因素。3）随机化方法（随机分组）认真收集关于混
43、杂因素的详尽材料。2.资料收集阶段1）分层分析 常用Mantel-Haenszel方法。例如在研究吸烟与冠心病关系时，采用病例对照研究，年龄、性别可能是混杂因素，可采用年龄大于或小于60岁分层分别比较，也可采用男女性别分层比较3.在资料分析阶段2）标准化 当两个率进行比较时，如果两组内部构成存在差别足以影响结论，需要标准化或校正。 例如比较冠状动脉手术死亡率时，甲医院：48/1200=4%；乙医院：64/2400=2.6%。3）多变量分析（Logistic回归模型、COX模型等）用途：病因、危险因素、预后因素研究；优点：平衡多个混杂因素，且可以是连续变量；估计混杂因素的相互作用；减少样本量；决定危险因素或预后因素的相对比重；
