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1、乳腺癌的内科治疗1乳腺癌的内科治疗乳腺癌的内科治疗 l乳腺癌是女性最常见的肿瘤，女性肿瘤死因第二位。 美国85岁以下女性每9人中1人患乳腺癌。 l乳腺癌是一种全身性疾病， 在乳腺癌早期可能存在着微小转移灶，除0或1期较早的病人以外，几乎各期病人都在一定时期需要内科治疗。l内科治疗主要包括化疗和内分泌治疗，单克隆抗体等。l 乳癌的内科治疗在减少复发，控制症状，提高生存质量，延长生存等方面都已经取得了很大的进步。乳腺癌综合治疗在成人实体瘤中最具有临床意义。2乳腺癌的辅助治疗3辅助化疗辅助化疗/内分泌治疗减少年复发和死亡率内分泌治疗减少年复发和死亡率 pt age Therapy Reduction
2、 in Reduction in annual odds annual odds of recurrence (%) of death(%) - 50 TAM5y /none 45+/-8 32+/-10 50-59 TAM5y/none 37+/-6 11+/-860-69 TAM5y/none 54+/-5 33+/-6 40 poly-chemo/none 37+/-7 27+/-840-49 poly-chemo/none 35+/-5 27+/-550-59 poly-chemo/none 22+/-4 14+/-460-69 poly-chemo/none 18+/-4 8+/-4
3、EBCTCG 1995 Lancet 19984 辅助化疗或内分泌治疗辅助化疗或内分泌治疗10年减少死亡率绝对值年减少死亡率绝对值 每年减少死亡率每年减少死亡率- .50 .30 .10-无治疗预计无治疗预计10年死亡率年死亡率70%（多个（多个LN+） 23 (70 57) 13(70 57) 4(70 66)30%（中危，中危，LN-） 12 (30 18) 7(30 23) 2(30 28)10%（肿瘤肿瘤 1 cm，无论病人有无绝经，淋巴结有无转移，以及无论病人有无绝经，淋巴结有无转移，以及激素受体状况，都应该接受辅助化疗。激素受体状况，都应该接受辅助化疗。2.对于肿瘤对于肿瘤 50y
4、 all TAM /=10N+ 785 5.1yrs No differItalian trial /= 4 N+ 382 4.3yr No differJapanese trial /=10N+ 97 4yrs No differPEGASE 01 /=10N+ 314 3.3yrs increased DFS (17% vs 55%)37th ASCO14 提高剂量强度 B-22 2305 women were randomized to receive either standard doses of doxorubicin and cyclophosphamide (60/600 mg
5、/m2 x 4) or intensified cyclophosphamide (1200 mg/m2 x 2) or intensified and increased cyclophosphamide (1200 mg/m2 x 4). Neither disease-free survival nor overall survival was improved with any of the higher or more intense doses.toxicity was significantly increased with the higher doses.The NSABP
6、conducted 2 studies：B-22 and B-25, patients with node-positive disease 4 doses of doxorubicin (60 mg/m2).15提高剂量强度 l B-25 doubled the dose and dose intensity l CTX from 1200 mg/m2 x 4 l to 2400 mg/m2 x 2 l then to 2400 mg/m2 x 4lAgain, there was no apparent benefit lConclusion: If a 4-fold increase i
7、n dose and dose intensity for CTX does not improve outcome, it could nonetheless remain possible that dose escalations beyond this level are beneficial. However, these studies do not support this concept and suggest that outside of appropriate clinical trials, doses beyond 600 mg/m2 are not justifia
8、ble. 16Dose Density lOver 400 women with = 4 LN+ lRegimen: 4 cycles of doxorubicin and 8 of CMFl less dose-dense arm: 2 cycles of CMF followed by 1 cycle of doxorubicin (CCACCACCACCA), l more dose-dense arm: all 4 cycles of doxorubicin followed by all 8 of CMF (AAAACCCCCCCC).l At 10-year follow-up,
9、the latter remains significantly superior .lA randomized trial of alternating versus sequential therapy using single-agent doxorubicin and CMF that was conducted in Milan.17 SWOG-led randomized trial (SWOG 9313/INT-0137) l This trial enrolled patients with 0-3 positive nodes and is closed but not ye
10、t reported. lconcurrent (less dose-dense) versus lsequential (more dose-dense) doxorubicin and cyclophosphamide. 18 CALGB 9741 lA critical trial, completed but not reported, in which 2005 patients were randomly assigned to treatment every third week (less dose-dense) or every other week (more dose-d
11、ense). 19乳腺癌新辅助化疗乳腺癌新辅助化疗-每周泰素或每周泰素或每每3周泰素周泰素（+FAC)对照研究对照研究MDACC phase III study: 病理CR率RegimenGroup 1 Taxol 80mg/m2 qw12FAC 4 SurgeryGroup 2 Taxol 225mg/m2 civ 24hrs q3w 4FAC 4SurgeryResults weekly every 3weeksLN- (n = 53) 31% 19%LN+ (n = 72) 31% 11%37th ASCO20转移性乳腺癌的化疗转移性乳腺癌的化疗21转移性乳腺癌的治疗转移性乳腺癌的治疗
12、中中位位生存时间生存时间1. 雌激素受体状态：雌激素受体状态： ER + 28 moth ER - 14 moth 2. 首次复发部位：首次复发部位： 1 28 moth 1 15 moth 肝脏转移肝脏转移 10 moth 肺转移肺转移 14 moth 无肝无肝/肺转移肺转移 25moth预后因素对生存的影响22转移性乳腺癌的治疗转移性乳腺癌的治疗 中位生存时间中位生存时间3. 过去治疗：过去治疗： 辅助性化疗辅助性化疗 17 月月 无辅助化疗无辅助化疗 26 月月4. 无复发间期的长短：无复发间期的长短： 60 月月 35 月月 （DFI） 24-60 月月 27 月月 12-24 月月
13、19 月月 1yrl 难治性 ER-/PR- 化疗至 2个方案失败 or 疾病进展 or 支持治疗症状性内脏转移 ECOGstate =3 停止化疗 TAM24转移性乳腺癌化疗方案转移性乳腺癌化疗方案 辅助化疗： Anthra Anthra+TXN一线治疗： NVB+TXN NVB+5-FU 其他选择： TXT TXN+5-FU TXN-5-FU CMF TXN-CDDP TXT Heceptin Heceptin XelodaXeloda25转移性乳腺癌化疗临床研究转移性乳腺癌化疗临床研究 AT vs FAC III 期多中心随机对照临床研究 （n=259） 方案 例数 OR CR MDP
14、MSTAT : ADM 50mg/m2 d1 TXT 220mg/m2 d2 128 68% 16% 8.3m 23.3m q3w8FAC: 5FU 500mg/m2 d1 ADM 50mg/m2 d1 131 55% 8% 6.2m 18.3m CTX 500mg/m2 d1 q3w8 p 0.032 p 0.034 p 0.013方案 中粒减少 发热 肌痛 神经毒性 消化道 心脏毒性 （3/4） （ ） （LVEF50%）AT 89% 8% 10 12 8 6FAC 65 5 0 0 18 7JCO 2001,Vol 19,N626希罗达对泰素难治性希罗达对泰素难治性MBC(n=135)
15、n (%) C.I.(%)-OR(CR/PR) 27 20 14-28CR 3 2 0-6SD 54 40 32-49PD 46 34 26-43 (Blum, ASCO 1998)-MS 12.8 mo, MDR8.1 mo, MTTP 3.1 mo.27泰素泰素帝帝 vs泰素帝泰素帝/希罗希罗达达Phase III control studylXeloda breast cancer study group USl454例蒽环类失败病人l Xeloda 2500mg/m2+ TXT 75mg/m2lVs TXT 100mg/m2l 进行中FDA 2001.09 批准泰素帝批准泰素帝/希罗达
16、联合治疗乳腺癌希罗达联合治疗乳腺癌28The Role of HER2 Overexpression lHER2 基因扩增导致 HER2 蛋白过表达（一种跨膜受体激酶，约1/4早期乳癌病人表达）。临床前研究表明HER2 基因扩增的细胞对ADR更敏感。，一些临床研究也支持该结论。 l NSABP B11 trial 比较 melphalan and 5-flourouracil (PF) 和 PAF（含ADR），整个结果支持上述结论，但是当以 HER2 表达分组，只有HER2 过表达的肿瘤受益。 l仍然需要前瞻性临床研究证实以上结论，以便将来有可能应用HER2 基因扩增或 HER2 蛋白过表达选
17、择对ADR敏感的病人。目前对于没有 HER2 蛋白过表达的病人（特别是低危）仍然可以使用CMF方案。 29Trastuzumab与化疗合用与化疗合用 一线治疗一线治疗MBCzaqz 多国随机对照III期临床研究：Her2/neu+ MBCNo ADR in adj Group 1 AC+ Herceptin Group 2 AC aloneADR in adj Group 1 Paclitaxol + Herceptin group 2 Paclitaxol alone Results CT alone CT/Herceptin P value RR 29% 45% 0.0001TTP 4.5
18、mo 7.2mo 0.0001MST 20.3mo 25.4 =0.025Slamon D Asco9830Trastuzumab单药治疗难治性单药治疗难治性MBC 1.难难治性治性MBC(1-2个方案失败个方案失败) 222例，单用例，单用Herceptin， RR 15%, MDR 9.1 mo. Cobleigh MA JCO 1999 单用单用Herceptin, 一线治疗一线治疗MBC112例，（半数病人例，（半数病人ADR辅助化疗）辅助化疗） RR25%, 心脏毒性心脏毒性5例（都有使用例（都有使用ADR或心脏病史）或心脏病史） Vogel, Breast Cancer Res t
19、reat 199831乳腺癌的内分泌治疗l术后辅助性l转移性l术前 32内分泌治疗的适应症l辅助性1.ER+ 和/或PR+2.绝经前/绝经后3.无论肿瘤大小，淋巴结是否转移和年龄大小l转移性1.ER+ 和/或PR+2.绝经前/绝经后3.皮肤或骨转移4.无症状内脏转移5.肿瘤进展缓慢33 术后术后服用三苯氧胺服用三苯氧胺（TAM）1、2、5年的年的结果结果(Lancet 1998 EBCTCG)(Lancet 1998 EBCTCG) group Reduction in Reduction in annual odds annual odds of recurrence (%) of deat
20、h(%) TAM 1yr 50 20+/-7 -2+/-8 50-59 28+/-6 21+/-6 all 20+/-3 11+/-3 TAM 2yr 50 14+/-5 10+/-6 50-59 32+/-4 19+/-5 all 29+/-3 17+/-3 TAM 5yr 50 45+/-8 32+/-10 50-59 37+/-6 11+/-8 all 47+/-3 26+/-434 乳癌组织乳癌组织ER水平与治疗结果的关系水平与治疗结果的关系 Effects of TAM for 5yr According to ER Level (Lancet 1998 EBCTCG)- ER Le
21、vel Reduction in Reduction in annual odds annual odds of recurrence (%) of death(%) - poor (20fmol) 6+/-11 3+/-11 unknown 37+/-8 21+/-9 positive 50+/-4 28+/-5 10-99 fmol/mg 43+/-5 23+/-6 100 fmol/mg 60+/-6 36+/-7 35 内分泌治疗内分泌治疗-TAM (三苯氧胺三苯氧胺)辅助性内分泌治疗的结果l1.20mg/d 5yr已成为标准治疗方案。1.2.减少年复发率47%，死亡率26%。2.3.
22、年轻与年老疗效相同。3.4.加与不加化疗,TAM 5yr 结果相同4.5. ER 的病人不应用TAM 治疗5.6. TAM 可以减少对侧乳癌的发生47%。转移性乳癌治疗效果： 1.1/3病人有客观疗效。 2.ER+病人客观疗效可达 60%。36 TAM 的不良反应的不良反应严重副作用：血栓性疾病 子宫内膜癌（1.6-4%） 白内障一般副作用：面部潮红（hot flush） 阴道出血 性功能影响未确定 ： 抑郁 体重增加37Ovarian Ablationl 1995 meta-analysis 12 项项卵巢去势研究，卵巢去势研究，2102例例6m分别为分别为11%和和25%。lExemest
23、ane术前治疗局部晚期乳癌（术前治疗局部晚期乳癌（13），），83%有效，降低组织有效，降低组织和血浆雌激素水平。和血浆雌激素水平。39内分泌治疗的选择激素受体状况ER+ and/or PR +）过去内分泌治疗未用过治疗中进展停药后较长时间复发月经状况绝经后ER+ 63%绝经前ER+ 25-45%l绝经前TAM,卵巢去势（LHRH）卵巢切除非固醇类AI固醇类AI孕激素雄激素l绝经后TAM,固醇类AI固醇类AI孕激素雄激素40乳腺癌的内科治疗乳腺癌的内科治疗 化疗和内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的主要手段，近化疗和内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的主要手段，近10年许年许多新的药物不断问世，大量的临床研究
24、逐步确立了这些药物的临多新的药物不断问世，大量的临床研究逐步确立了这些药物的临床疗效和适应范围，如泰素，泰素帝，蒽环类在辅助，新辅助化床疗效和适应范围，如泰素，泰素帝，蒽环类在辅助，新辅助化疗和转移性病人的作用，并且对这些有效的药物进行新的联合、疗和转移性病人的作用，并且对这些有效的药物进行新的联合、剂量、给药方案的研究。内分泌新药的开发和疗效的提高，特别剂量、给药方案的研究。内分泌新药的开发和疗效的提高，特别是新型芳香化酶抑制剂与是新型芳香化酶抑制剂与TAM的对照研究显示了良好的疗效和耐的对照研究显示了良好的疗效和耐受性，有可能进入一线治疗和辅助治疗。有关的研究增在进行中。受性，有可能进入一
25、线治疗和辅助治疗。有关的研究增在进行中。 近年来上市的近年来上市的Xeloda 和和 Herceptin也是治疗乳腺癌有效的药物，也是治疗乳腺癌有效的药物，最佳的使用方案和剂量的研究也正在进行中。最佳的使用方案和剂量的研究也正在进行中。 41辅助治疗适用于l浸润性导管癌和肿瘤达浸润性导管癌和肿瘤达1CM的小叶癌，通常在手术后进行。的小叶癌，通常在手术后进行。l可手术切除的大肿瘤，术前辅助治疗缩小肿瘤，有可能保存乳腺，可手术切除的大肿瘤，术前辅助治疗缩小肿瘤，有可能保存乳腺，而不需要进行改良根治术。而不需要进行改良根治术。 l受体阴性，无论绝经前还是绝经后，更适于化疗，而激素治疗受体阴性，无论绝经前还是绝经后，更适于化疗，而激素治疗（tamoxifen or ovarian ablation ）并未）并未减少转移。减少转移。 l低危，受体阳性绝经前低危，受体阳性绝经前/后，化疗或内分泌治疗或两者合用都是恰后，化疗或内分泌治疗或两者合用都是恰当的。当的。 l中中-高危绝经前高危绝经前/后，激素和化疗联合或其他研究性治疗比较好后，激素和化疗联合或其他研究性治疗比较好 。l受体不明的绝经前受体不明的绝经前/后，不论是否高危都应该联合激素和化疗治疗。后，不论是否高危都应该联合激素和化疗治疗。 42
