《依托考昔的治疗骨关节炎的临床疗效与安全性评价》由会员分享，可在线阅读，更多相关《依托考昔的治疗骨关节炎的临床疗效与安全性评价（49页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、依托考昔治疗骨关节炎的依托考昔治疗骨关节炎的临床疗效与安全性评价临床疗效与安全性评价1XIQIEMEAUnited Kingdom*4/02Sweden9/02Bahrain/Kuwait/UAE11/02Ireland 11/02Finland 2/03Cyprus3/03Norway4/03Denmark5/03Netherlands5/03Qatar6/03Gibraltar8/03Malta8/03Iceland9/03Luxembourg12/03Saudi Arabia1/04Belgium1/04Italy*3/04Portugal4/04Israel9/04Germany*9/
2、04Estonia9/04Greece1/05Jordan1/05Spain*1/05Slovakia1/05Romania8/05Lithuania8/05Latvia9/05Oman1/06Morocco1/06 Libya3/06South Africa10/07Hungary01/08 依托考昔（安康信在全球依托考昔（安康信在全球7373个国家上市）个国家上市）Latin AmericaMexico*1/02Peru3/02Brazil4/02Ecuador7/02Costa Rica7/02Bahamas8/02Barbados8/02Bermuda 8/02El Salvador9
3、/02Honduras10/02Nicaragua10/02Curacao12/02Aruba3/03 Panama3/03Cayman Islands3/03Argentina4/03Guatemala6/03Dominican Rep9/03Uruguay11/03Trinidad2/04Jamaica3/04Colombia08/07Asia PacificSingapore10/02New Zealand 11/02Philippines2/03Hong Kong8/03Malaysia10/03Thailand11/03Indonesia9/05Taiwan1/07China04/0
4、82XIQI适应症其他国家已经获得的适应症：l骨关节炎（OA）l慢性腰背痛l类风湿关节炎 (RA)l急性痛风性关节炎l原发性痛经的急性疼痛l强直性脊柱炎l急性痛风性关节炎目前中国已经获得的适应症：l急性痛风性关节炎l骨关节炎3XIQI选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂-依托考昔依托考昔源自源自 Friesen RW. Bioorg Med Chem Lett. 1998;8:27772782; Penning TD. J Med Chem. 1997;40:13471365; Riendeau D. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:558566.ClSOSO2 2
5、CHCH3 3CH3NN活性成分：活性成分：5-氯-6-甲基甲基-3-(4-甲基磺甲基磺酰苯基苯基)-2,3-联吡吡啶。依托考昔独特的化学依托考昔独特的化学结构构l口服口服24分钟起效分钟起效l1小时达血药浓度高峰小时达血药浓度高峰l生物利用度近生物利用度近100%l半衰期约为半衰期约为22小时小时 依托考昔药动力学与高效性依托考昔药动力学与高效性依托考昔依托考昔 浓度，浓度， ng/mL时间，小时时间，小时01224364805001500200060 毫克毫克120 毫克毫克(n=12)t1/2 = 半衰期半衰期*为确保健康的单次口服剂量为确保健康的单次口服剂量源自源自 Agrawal N
6、GB, et al. J Clin Pharmacol. 2003;43:268276.10005XIQI试验筛选试验筛选源自源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.骨关节炎骨关节炎骨关节炎骨关节炎依托考昔依托考昔依托考昔依托考昔 30 mg vs 30 mg vs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 (3(3期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究): ): 研究设计研究设计研究设计研究设计依托考昔依托考昔 30 mg ，每日一次，每日一次塞来昔布塞来昔布 200 mg ，每日一次，每日一次 第第1部
7、分部分12 周周14 周周第第2部分部分安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂6a325 mg/day.ARA=美国风湿协会美国风湿协会; COX=环氧化酶环氧化酶.源自源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.骨关节炎骨关节炎骨关节炎骨关节炎依托考昔依托考昔依托考昔依托考昔30 mg vs 30 mg vs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布(3(3期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究): ): 患者特征患者特征患者特征患者特征研究研究 1 研究研究 2 依托考昔依托考昔 30 mg塞来昔布塞来昔布200 mg安
8、慰剂安慰剂 依托考昔依托考昔30 mg 塞来昔布塞来昔布 200 mg 安慰剂安慰剂(n=231)(n=241)(n=127) (n=244) (n=247)(n=117)女性%66.2 69.7 65.4 69.7 61.9 65.0平均年龄 62.1 62.5 62.8 61.9 62.2 60.9种族, %亚洲0.4 0.4 0.8 1.2 0.8 0.9黑种人 6.5 10.8 10.2 7.4 5.7 7.7西班牙人 1.7 2.1 3.1 3.7 4.0 3.4白种人 90.9 86.3 85.0 87.3 88.7 86.3其他 0.4 0.4 0.8 0.4 0.8 1.7研究
9、前用药, %对乙酰氨基酚 11.7 19.5 19.7 12.7 13.4 12.8NSAID/COX-2抑制剂88.3 80.5 80.3 87.3 86.6 87.2ARA 分级, % I级 18.2 18.7 16.5 20.1 21.9 18.8 II级 56.7 60.2 63.0 51.6 52.6 58.1 III级 25.1 21.2 20.5 28.3 25.5 23.1合并低剂量阿司匹林, %26.8 25.7 30.7 32.4 29.6 34.2主要累及关节, %膝关节80.1 80.1 81.9 74.6 77.7 83.8髋关节19.9 19.9 18.1 25.4
10、 22.3 16.27a 0-100mmVAS（0=无痛至无痛至100=极痛）疼痛评分自基线的变化极痛）疼痛评分自基线的变化(最小二乘法）最小二乘法） LS=最小二乘法最小二乘法; SE=标准差标准差; NS=没有显著差异没有显著差异.源自源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.骨关节炎骨关节炎骨关节炎骨关节炎依托考昔依托考昔依托考昔依托考昔30 mg vs 30 mg vs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布(3(3期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究): ): WOMAC WOMAC 疼痛评分疼
11、痛评分疼痛评分疼痛评分a aLS Mean Change SE, mmS随机后周数随机后周数30201005152535R 2 48121626时间时间-加权平均数加权平均数12周周研究研究 1依托考昔有效缓解疼痛依托考昔有效缓解疼痛依托考昔有效缓解疼痛依托考昔有效缓解疼痛S30201005152535R 2 48121626研究研究 2疼痛疼痛加重加重疼痛疼痛减弱减弱随机后周数随机后周数时间时间-加权平均数加权平均数26 周周依托考昔依托考昔 30 mg (n=228)塞来昔布塞来昔布 200 mg (n=236)安慰剂安慰剂 (n=126)依托考昔依托考昔 30 mg (n=243)塞来昔
12、布塞来昔布 200 mg (n=246)安慰剂安慰剂 (n=112)P0.001 活性药物 vs 安慰剂P=NS 活性药物组间P0.001 活性药物 vs 安慰剂P=NS 活性药物组间时间时间-加权平均数加权平均数12周周时间时间-加权平均数加权平均数26 周周8a 0-100mmVAS（0=无困难至无困难至100=非常困难）躯体功能评分自基线的变化非常困难）躯体功能评分自基线的变化(最小二乘法）最小二乘法）源自源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.骨关节炎骨关节炎骨关节炎骨关节炎依托考昔依托考昔依
13、托考昔依托考昔30 mg vs 30 mg vs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布(3(3期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究): ): WOMAC WOMAC 躯体功能评分躯体功能评分躯体功能评分躯体功能评分LS Mean Change SE, mmS30201005152535R 2 48121626依托考昔增强躯体功能依托考昔增强躯体功能依托考昔增强躯体功能依托考昔增强躯体功能S30201005152535R 2 48121626加重加重减弱减弱随机后周数随机后周数随机后周数随机后周数研究研究1研究研究 2依托考昔依托考昔 30 mg (n=228)塞来昔布塞来昔布 200 mg (
14、n=236)安慰剂安慰剂 (n=125)依托考昔依托考昔30 mg (n=243)塞来昔布塞来昔布 200 mg (n=246)安慰剂安慰剂(n=112)P0.001 活性药物 vs 安慰剂oP=NS 活性药物组间P0.001 活性药物 vs 安慰剂P=NS 活性药物组间时间时间-加权平均数加权平均数12周周时间时间-加权平均数加权平均数26周周时间时间-加权平均数加权平均数12周周时间时间-加权平均数加权平均数26周周9a 0-100mmVAS（0=非常好至非常好至100=非常差）病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化非常差）病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化(最小二乘法）最小二乘法
15、）源自源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.骨关节炎骨关节炎骨关节炎骨关节炎依托考昔依托考昔依托考昔依托考昔30 mg vs 30 mg vs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布(3(3期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究): ):患者对疾病状况的总体评价患者对疾病状况的总体评价患者对疾病状况的总体评价患者对疾病状况的总体评价LS Mean Change SE, mmS40R 2 48121626依托考昔改善疾病状况依托考昔改善疾病状况依托考昔改善疾病状况依托考昔改善疾病状况S40R 2 4812
16、1626加重加重缓解缓解随机后周数随机后周数随机后周数随机后周数3020100515253530201005152535研究研究1研究研究 2依托考昔依托考昔30 mg (n=228)塞来昔布塞来昔布200 mg (n=236)安慰剂安慰剂(n=126)依托考昔依托考昔 30 mg (n=243)塞来昔布塞来昔布200 mg (n=246)安慰剂安慰剂(n=111)P0.001 活性药物 vs 安慰剂P=NS 活性药物组间P0.001 活性药物 vs 安慰剂P=NS 活性药物组间时间时间-加权平均数加权平均数12周周时间时间-加权平均数加权平均数26周周时间时间-加权平均数加权平均数26周周时
17、间时间-加权平均数加权平均数12周周10研究前研究前NSAID洗脱洗脱源自源自 Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.骨关节炎骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸 (期期期期) ) ) )研究设计研究设计研究设计研究设计依托考昔依托考昔60mg, qd(n=256)双氯芬酸双氯芬酸50mg,tid (n=260)R426治疗周数治疗周数S*第第1和和2天早晨服药后约天早晨服药后约4小时；小时；*对对6周也进行评价周也进行评价源自源自Zacher J, et al. Curr Me
18、d Res Opin. 2003;19:725736.主要终点WOMAC 疼痛分标度次级终点WOMAC 僵硬分标度WOMAC 生理功能分标度早期评价的探索性终点aPGARTb在平坦表面行走的疼痛WOMAC 骨关节炎骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸 (期期期期) ) ) )研究终点研究终点研究终点研究终点疼痛程度相对于基线疼痛程度相对于基线的平均变化，的平均变化， mm246S较多较多疼痛疼痛较少较少疼痛疼痛RNSAID洗脱期洗脱期随机选择后周数随机选择后周数4030201005152535*0至至100-mm VAS (0 = 无疼痛至无
19、疼痛至100 = 极度疼痛极度疼痛)源自源自 Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.依托考昔依托考昔60mg,qd (n=253)双氯芬酸双氯芬酸50mg,tid (n=258)骨关节炎骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸 (期期期期) ) ) )WOMACWOMAC疼痛分量表疼痛分量表僵硬程度相对于基准僵硬程度相对于基准的平均变化，的平均变化， mm较多僵硬较多僵硬较少僵硬较少僵硬246SRNSAID洗脱期洗脱期随机选择后周数随机选择后周数4030201005152535*0至
20、至100-mm VAS (0 = 无僵硬至无僵硬至100 = 极度僵硬极度僵硬)源自源自Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.依托考昔依托考昔60mg,qd (n=253)双氯芬酸双氯芬酸50mg,tid (n=258)WOMAC僵硬分标度僵硬分标度*骨关节炎骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸 (期期期期) ) ) )生理功能相对基线的生理功能相对基线的平均变化，平均变化， mm较少改善较少改善较多改善较多改善403020100515253524SRNSAID洗脱期洗脱期随机选
21、择后周数随机选择后周数6*0至至100-mm VAS (0 =无困难至无困难至100 = 极度困难极度困难)源自源自 Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.依托考昔依托考昔60mg,qd (n=253)双氯芬酸双氯芬酸50mg,tid (n=258)骨关节炎骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸 (期期期期) ) ) )WOMACWOMAC生理功能分标度生理功能分标度最小二乘法计算的平均变化最小二乘法计算的平均变化4030200第第1天天依托考昔依托考昔 60 毫克毫克(n=177
22、)双氯芬酸双氯芬酸 50 毫克毫克b(n=196)23.423.310较多较多疼痛疼痛第第2天天32.232.0依托考昔依托考昔 60 毫克毫克(n=186)双氯芬酸双氯芬酸 50 毫克毫克b(n=199)(首次剂量后首次剂量后早晨早晨 4小时小时 15 分钟分钟)a0- to 100-mm VAS (0 = no 疼痛疼痛 to 100 = extreme 疼痛疼痛); bInitial doseAdapted from Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.较少较少疼痛疼痛骨关节炎骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬
23、酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸 (期期期期) ) ) )WOMACWOMAC在平坦表面行走的疼痛在平坦表面行走的疼痛患者患者, % 依托考昔依托考昔 60 毫克毫克(n=187)233130214双氯芬酸双氯芬酸 50 毫克毫克d(n=199)无无很差很差一般一般好好很好很好152442181依托考昔较双氯芬酸治疗好评的比例更高依托考昔较双氯芬酸治疗好评的比例更高依托考昔较双氯芬酸治疗好评的比例更高依托考昔较双氯芬酸治疗好评的比例更高*0至至4分李克特计量法分李克特计量法(0 = 很好至很好至4 = 无无); *首次剂量后（早晨）首次剂量后（早晨）4小时小时 15分钟分钟; *依托
24、考昔依托考昔60毫克毫克P=0.007 与双氯芬酸与双氯芬酸50 毫克对比好或很好地反映；毫克对比好或很好地反映；*首次剂量首次剂量源自源自Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.c骨关节炎骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸依托考昔对比双氯芬酸 (期期期期) ) ) )4小时的小时的PGART (第第1天天)现实生活中现实生活中依托考昔治疗骨关依托考昔治疗骨关节炎研究结果节炎研究结果研究结果研究结果18XIQI主要目的主要目的论证依托考昔对骨关节炎患者在标准治疗骨关节炎患者在标准治疗（非甾体类抗炎药
25、、环氧化酶-2抑制剂、对乙酰氨基酚等）后疼后疼痛控制不良者痛控制不良者的疗效 评估药物治疗4周后达到临床显著缓解（VAS疼痛减分30%）患者的比例19XIQI次要目的次要目的评估下列参数的变化1. 疼痛强度3. 患者满意度2. 疼痛干扰度采用IGART评估对治疗的反应( IGART研究者对治疗反应的大体评定) 收集疾病负担数据20XIQI研究设计研究设计骨关节炎患者的开放性、单臂、前瞻性观察研究现有治疗不满意现有治疗不满意依托考昔依托考昔 60 mg，每日，每日1次次 筛查筛查4治疗周数治疗周数- 4多中心来自16个研究点的500例患者2007.12 2008.11 有效性生活质量- 入组前4
26、周的大部分时间内，患者必须应用非选择性非甾体类抗炎药物、环氧化酶-2抑制剂或阿片样物质- 患者(因胃肠道不良事件)对当前治疗不耐受，或反应不佳 - 0-100mm 疼痛量表 VAS 40 mm纳入标准纳入标准 : 21XIQI评估工具评估工具医生方面- IGART :研究者对治疗反应的大体评定患者方面- WOMAC 问卷 : Western Ontario大学和大学和McMaster大学关节炎量表大学关节炎量表- BPI : 简明疼痛调查表简明疼痛调查表 - TSQM : 药物治疗满意度问卷药物治疗满意度问卷 - SF-36 健康评估问卷 : 36项简明问卷项简明问卷- EQ-5D : Eur
27、oQol 五维调查问卷五维调查问卷22XIQI纳入研究的患者纳入研究的患者(n=500)排除 (n=81)纳入基线分析纳入基线分析 (N=500) 纳入纳入4周分析周分析WOMAC / BPI (N=419)TSQM (N=418)IGART (N=430)EQVAS / EQ5D (N=420)SF36 (N=418)患者分布患者分布因无效终止治疗 (N=10, 12.3%)因不良反应终止治疗 (N=15, 18.5%)失访失访 (N=19, 23.5%)撤销知情同意撤销知情同意 (N=37, 45.7%) -超越研究阶段窗外 (n=8) -拒绝完成问卷/ (N=7)-因家属有顾虑 (N=8
28、)-因其他疾病 (N=4)-去外院就诊 (N=3)-太远或不方便 (N=5)-停用研究药物而服用非研究药物 (N=2)23XIQI诊断诊断N均数均数 标准差标准差 或或 %中位数中位数范围范围 骨关节炎骨关节炎(OA)500(100%) 膝关节466(93.20%) 髋关节 9(1.80%) 脊柱19(3.80%) 手3(0.60%) 继发性继发性 OA9(1.80%)基线时医师评估的疼痛基线时医师评估的疼痛(VAS) 50059.913.760.0(40,100)- 膝关节骨关节炎膝关节骨关节炎 93% 24XIQI合并症合并症N=496N%无合并症无合并症140(28.23%)高血压高血压
29、194(39.11%)骨质疏松骨质疏松94(18.95%)糖尿病糖尿病53(10.69%)消化性溃疡消化性溃疡31(6.25%)心血管疾病心血管疾病 (CHF, 心脏病发作心脏病发作)22(4.44%)哮喘哮喘14(2.82%)癌症癌症12(2.42%)贫血贫血11(2.22%)肾病肾病8(1.61%)肺病肺病7(1.41%)肥胖肥胖6(1.21%)- 入组研究的入组研究的真实生活真实生活患者包括患者包括 : 39% 的高血压和的高血压和11% 的糖尿病的糖尿病25XIQI基线时的疼痛治疗方案基线时的疼痛治疗方案N=500N%环氧化酶环氧化酶-2-抑制剂抑制剂103(20.6%) 塞来昔布塞来
30、昔布103(20.6%)非甾体类抗炎药物非甾体类抗炎药物288(57.6%) 美洛昔康美洛昔康82(16.4%) 双氯芬酸双氯芬酸58(11.6%) 依托度酸依托度酸36(7.2%) 噻洛芬酸噻洛芬酸 1414(2.8%)(2.8%) 萘普生萘普生7(1.4%) 萘丁美酮萘丁美酮 5 5(1.0%)(1.0%) 尼美舒利尼美舒利4(0.8%) 其他其他90(18.0%)镇痛药镇痛药65(13.0%)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 / 扑热息痛扑热息痛63(12.6%)甲灭酸甲灭酸 4(0.8%)皮质类固醇皮质类固醇23(4.6%)其他其他 Ultracet/曲马多曲马多31(6.2%) 普洛帕吩普洛
31、帕吩 4 4(0.8%)(0.8%) 阿司匹林阿司匹林18(3.6)- 基线时最常用的治疗方案基线时最常用的治疗方案 : 塞来昔布塞来昔布21% 和美洛昔康和美洛昔康 16%26XIQI基线时患者感受到胃肠道轻度不适基线时患者感受到胃肠道轻度不适N=500N=500N%便秘便秘54(10.80%)腹泻腹泻31(6.20%)烧心烧心19(3.80%)消化不良消化不良12(2.40%)胃炎胃炎9(1.80%)口腔炎口腔炎7(1.40%)恶心恶心6(1.20%)呕吐呕吐3(0.60%)言语困难（并非胃肠道症状）言语困难（并非胃肠道症状）3(0.60%)合计合计144(28.8%)27XIQI主要终点
32、主要终点 807060504030201000% 30% 40% 50% 52%43%36%70 %缓解患者%N=274N=204N=167N=140依托考昔治疗依托考昔治疗4周后周后VAS减分患者的百分比减分患者的百分比研究者评估疼痛 VAS 40 mm的患者依托考昔依托考昔治疗治疗4周后周后 :- 70% 的患者感到疼痛缓解的患者感到疼痛缓解- 52% 的患者感到疼痛减轻超过的患者感到疼痛减轻超过30%(显著改善显著改善)28XIQI亚组分析亚组分析塞来昔布 (n=103)807060504030201000% 30% 40% 50% VAS评分变化的%48%71%38%32%问题问题1-
33、 请根据请根据WOMAC疼痛疼痛 VAS 量表，评定过去量表，评定过去48小时期间小时期间, 在平面上行走时在平面上行走时感到的疼痛程度感到的疼痛程度: 0=无疼痛，无疼痛，100=剧烈疼痛剧烈疼痛研究者评估疼痛 VAS 40 mm的患者塞来昔布转换塞来昔布转换依托考昔依托考昔治疗治疗4周后周后:- 71% 的患者感到疼痛缓解的患者感到疼痛缓解- 48%的患者感到疼痛减轻超过的患者感到疼痛减轻超过30%依托考昔治疗依托考昔治疗4周后周后VAS减分患者的百分比减分患者的百分比29XIQI亚组分析亚组分析美洛昔康 (n=82)807060504030201000% 30% 40% 50% 57%V
34、AS评分变化的%68%40%35%问题问题1- 请根据请根据WOMAC疼痛疼痛 VAS 量表，评定过去量表，评定过去48小时期间小时期间, 在平面上行走时在平面上行走时感到的疼痛程度感到的疼痛程度: 0=无疼痛，无疼痛，100=剧烈疼痛剧烈疼痛研究者评估疼痛 VAS 40 mm的患者美洛昔康转换美洛昔康转换依托考昔依托考昔治疗治疗4周后周后:- 68% 的患者感到疼痛缓解的患者感到疼痛缓解- 57%的患者感到疼痛减轻超过的患者感到疼痛减轻超过30%依托考昔治疗依托考昔治疗4周后周后VAS减分患者的百分比减分患者的百分比30XIQI908070605040302010066%54%45%83%基
35、线时中重度疼痛患者的亚组分析基线时中重度疼痛患者的亚组分析N=176N=140N=113N=940% 30% 40% 50% VAS评分变化的%WOMAC疼痛VAS 患者自评分 40mmN=211VAS 40mm患者患者依托考昔依托考昔治疗治疗4周后：周后：- 83% 的患者感到疼痛缓解的患者感到疼痛缓解- 66%的患者感到疼痛减轻超过的患者感到疼痛减轻超过30%问题问题1- 请根据请根据WOMAC疼痛疼痛 VAS 量表，评定过去量表，评定过去48小时期间小时期间, 在平面上行走时在平面上行走时感到的疼痛程度感到的疼痛程度: 0=无疼痛，无疼痛，100=剧烈疼痛剧烈疼痛依托考昔治疗依托考昔治疗
36、4周后周后VAS减分患者的百分比减分患者的百分比31XIQIBPI 疼痛评分疼痛评分 86420最严重疼痛最轻微疼痛 平均疼痛 目前疼痛6.44.93.22.54.43.14.93.8基线 (n=500)4周时 (n=419)* P0.0001%疼痛严重程度 (0=无疼痛，10=剧烈疼痛)Wilcoxon 符号等级检验 * P0.0001- 依托考昔依托考昔治疗治疗4周后，周后，BPI 疼痛严重程度评分均显著改善疼痛严重程度评分均显著改善32XIQIBPI 疼痛疼痛评分分54.543.532.521.510.50一般活动2.92.1评分3.22.24.32.94.22.51.93.32.32.
37、13.02.9基线4周时0=无干扰，10=完全干扰心情行走正常工作与他人关系睡眠享受生活Wilcoxon 符号等级检验 * P0.0001- 依托考昔依托考昔治疗治疗4周后，周后，BPI 疼痛干扰评分均显著改善疼痛干扰评分均显著改善33XIQIBPI-疼痛缓解疼痛缓解48.0047.0046.0045.0044.0043.0042.0041.0040.0039.0038.000.00% 基线 4周时40.7%46.9%*基线 (n=491)4周时 (n=416)Wilcoxon 符号等级检验 * P0.050=无缓解，10=完全缓解- 依托考昔依托考昔治疗治疗4周后，周后，BPI 疼痛缓解评分
38、均显著改善疼痛缓解评分均显著改善34XIQI药物治疗满意度问卷药物治疗满意度问卷 (TSQM)80706050403020100基线4周时5256*疗效疗效5756(NS)6869*4446(NS)Wilcoxon 符号等级检验 * P0.05, NS: 无统计学显著差异0 =完全不满意，100= 完全满意- 依托考昔依托考昔治疗治疗4周后，疗效和便利性显著改善周后，疗效和便利性显著改善 副作用副作用总体满意度总体满意度 便利性便利性 35XIQISF-36Wilcoxon 符号等级检验 躯体功能因躯体角色限制身体疼痛一般健康状况活力社会功能因躯体角色限制精神健康状态9080706050403
39、02010045512443526453565869785741.3556661.7基线4周时32%- 依托考昔依托考昔治疗治疗4周后，周后，SF-36的的8个领域获得显著改善个领域获得显著改善36XIQI研究者对治疗反应的大体评定研究者对治疗反应的大体评定(IGART)70.00%60.00%50.00%40.00%30.00%20.00%10.00%0.00%4.4%无效 很差 中等 良好 优秀基线 (n=500)4周时 (n=430)* P0.055.8%57.6%16.1%36.4%35.4%1.6%36.7%6.1%趋势检验- Mantel-Maenszel 检验 2% 43% P0
40、.05- 依托考昔依托考昔治疗治疗4周后，周后，IGART良好至优秀的患者百分比由良好至优秀的患者百分比由2%增加到增加到43%37XIQI不良事件不良事件(发生率发生率 1.0%)身体系统身体系统不良事件术语不良事件术语总病例数（总病例数（%）中枢神经系统中枢神经系统头晕11 ( 2.2% )头痛5 ( 1.0% )心血管系统心血管系统高血压/血压升高9 ( 1.8% )心悸8 ( 1.6% )胃肠道系统胃肠道系统腹胀/肠胃胀气6 ( 1.2% )上腹痛6 ( 1.2% )恶心6 ( 1.2% )皮肤皮肤变态反应、瘙痒和皮疹12 ( 2.4% )其他其他外周水肿 (手: 2,下肢:17, 未
41、知: 2)21 ( 4.2% )38XIQI结结 论论患者报告的疼痛严重程度和干扰度显著减轻，提高了总体生活质量 结果提示，骨关节炎患者疼痛的治疗从现有疼痛治疗方案转换为依托考昔具有显著的临床疗效与以前治疗相比，患者对依托考昔的疼痛缓解作用、便利性和总体疗效更满意研究者报告转换每日一次依托考昔的患者缓解率高本研究为临床医师在必须换药情形下从众多镇痛药物中做出循证选择提供了实用信息39XIQI胃胃肠道及心血管安全性道及心血管安全性 非选择性非选择性 NSAIDs NSAIDs 和胃肠道副反应和胃肠道副反应因为上消化道出血或穿孔的入院发生率（加拿大）年龄组 (岁数)未使用男性未使用女性正在使用男性
42、正在使用女性使用NSAID医院发生/1000患者年NSAIDs = 非选择性抗炎性药物; PUBs = 齿孔，溃疡，出血*OA,RA和慢性腰痛的10个临床试验的联合分析; *萘普生1000 mg/天, 布洛芬2400 mg/天, 或双氯芬酸150 mg/天摘自 Hunt RH et al Am J Gastroenterol 2003;98:17251733; Curtis S et al. Poster presented at EULAR, 2002.累积发生率累积发生率天天 (活性药物治疗期间活性药物治疗期间)0901802703605400.020.040.060.00依托考昔依托考昔
43、 60 mg (n=3142)非选择性非选择性 NSAIDs * (n=1828)p0.00155%风险减少风险减少450依托考昔组依托考昔组依托考昔组依托考昔组PUBsPUBs发生率显著低于非选择性发生率显著低于非选择性发生率显著低于非选择性发生率显著低于非选择性NSAIDsNSAIDs胃肠道耐受性胃肠道耐受性胃肠道耐受性胃肠道耐受性: : : :依托考昔对比非选择性依托考昔对比非选择性依托考昔对比非选择性依托考昔对比非选择性NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs的内窥镜检查的内窥镜检查的内窥镜检查的内窥镜检查MEDAL 项目原理和目标项目原理和目标 原理原理原理原理 为了确定选择
44、性环氧合酶为了确定选择性环氧合酶为了确定选择性环氧合酶为了确定选择性环氧合酶COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂依托考昔的心血抑制剂依托考昔的心血抑制剂依托考昔的心血抑制剂依托考昔的心血管（管（管（管（CVCVCVCV）事件风险在临床上是否与传统的非甾体类抗）事件风险在临床上是否与传统的非甾体类抗）事件风险在临床上是否与传统的非甾体类抗）事件风险在临床上是否与传统的非甾体类抗炎药（炎药（炎药（炎药（NSAIDNSAIDNSAIDNSAID）相似，开展了）相似，开展了）相似，开展了）相似，开展了依托考昔相对于双氯芬酸依托考昔相对于双氯芬酸依托考昔相对于双氯芬酸依托考昔相对于双氯芬酸抗关
45、节炎的国际长期（抗关节炎的国际长期（抗关节炎的国际长期（抗关节炎的国际长期（MEDALMEDALMEDALMEDAL）研究项目）研究项目）研究项目）研究项目1 11 1 。 目标目标目标目标 比较比较比较比较OA(OA(OA(OA(依托考昔依托考昔依托考昔依托考昔60606060或或或或90 mg90 mg90 mg90 mg每日一次每日一次每日一次每日一次* * * *) ) ) )或或或或RA (RA (RA (RA (依托考依托考依托考依托考昔昔昔昔 90 mg90 mg90 mg90 mg每日一次每日一次每日一次每日一次*) ) ) )患者的依托考昔与双氯芬酸患者的依托考昔与双氯芬酸患
46、者的依托考昔与双氯芬酸患者的依托考昔与双氯芬酸150 150 150 150 mgmgmgmg的血栓形成事件发生率的血栓形成事件发生率的血栓形成事件发生率的血栓形成事件发生率1 11 1 。摘自 1. Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237245.选择性性COX-2抑制抑制剂迄今迄今为止研究止研究时间最最长的的对照照临床研究（最床研究（最长治治疗约42个月）个月）约13,000名患者将接受名患者将接受 18个月的治个月的治疗。约10,000 名患者将接受名患者将接受24 个月的治个月的治疗参加病人数最多参加病人数最多- 34,701 名患者随机名患
47、者随机选择治治疗方法方法24,915名名OA患者，患者，9786名名RA患者患者第一个将心血管疾病作第一个将心血管疾病作为主要主要终点研究点研究严格按照科学方法模格按照科学方法模拟“真真实世界世界”条件的条件的设计有些血管疾病有些血管疾病风险的患者，包括有心血管病史的患者的患者，包括有心血管病史的患者根据根据现行治行治疗指南，允指南，允许使用低使用低剂量乙量乙酰水水杨酸防治心血管疾病酸防治心血管疾病源自源自 Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237245. MEDAL 临床研究临床研究依托考昔的心血管安全性研究依托考昔的心血管安全性研究MEDAL M
48、EDAL 项目项目项目项目研究设计研究设计 (EDGE, EDGE II, and MEDAL 研究研究)EDGE = 依托考昔 vs 双氯芬酸钠 胃肠道 耐受性和疗效; GI = 胃肠道; CV = 心血管; OA = 骨关节炎; RA = 类风湿关节炎*在MEDAL研究中, 第1个 4000 OA患者随机分为依托考昔 90 mg每天1次 或双氯芬酸 75 mg 每天2次.其它OA患者随机分为依托考昔 60 mg每天1次 或双氯芬酸 75 mg 每天2次摘自 Cannon CP et al. Am Heart J. 2006;152:237245.MEDAL MEDAL 项目项目EDGEED
49、GEEDGE IIEDGE IIMEDALMEDAL主要目的主要目的GI GI 耐受性耐受性GI GI 耐受性耐受性血栓血栓 CV CV 安全性安全性研究治疗研究治疗依托考昔依托考昔 90 mg qd vs90 mg qd vs双氯芬酸双氯芬酸 50 mg tid50 mg tid (1:1)(1:1)依托考昔依托考昔 90 mg qd90 mg qd vsvs双氯芬酸双氯芬酸 75 mg bid75 mg bid (1:1)(1:1)依托考昔依托考昔 (OA(OA： 60 60 or 90 mg, RAor 90 mg, RA： 90 90 mg) vsmg) vs双氯芬酸双氯芬酸 75 m
50、g bid(1:1)*75 mg bid(1:1)*研究人数研究人数7111 OA7111 OA4086 RA4086 RA23,504 23,504 76% OA 76% OA 24% RA 24% RA MEDAL MEDAL 项目主要终点项目主要终点项目主要终点项目主要终点确定的栓塞性确定的栓塞性CV事件的累积发生率事件的累积发生率 (PP)CV = 心血管; PP = 每治疗方案; CI = 可信区间; HR = 风险率摘自 Cannon CP et al. Lancet. 2006;368:17711781.累积发生率累积发生率, % (95% CI)月数月数064224依托考昔 6
51、0 and 90 mg pooled (320 个事件)双氯芬酸 150 mg (323 个事件)70风险患者风险患者 依托考昔 16,81913,35910,733827764274024805双氯芬酸16,48312,80010,14279016213383281512183036654321依托考昔依托考昔 vs 双氯芬酸双氯芬酸HR=0.95 (95% CI: 0.81, 1.11)P=0.496依托考昔和双氯芬酸的血栓性心血管事件发生率相似依托考昔和双氯芬酸的血栓性心血管事件发生率相似依托考昔和双氯芬酸的血栓性心血管事件发生率相似依托考昔和双氯芬酸的血栓性心血管事件发生率相似MEDA
52、LMEDAL项目项目项目项目被证实的上消化道被证实的上消化道 PUB (mITT)依托考昔依托考昔依托考昔依托考昔60mg60mg和和和和90mg90mg的胃肠道耐受性和安全性显著的胃肠道耐受性和安全性显著的胃肠道耐受性和安全性显著的胃肠道耐受性和安全性显著优于双氯芬酸优于双氯芬酸优于双氯芬酸优于双氯芬酸摘自 Data on file, Merck Sharp & Dohme Limited.3.002.81.61.00.80.40.20.61.41.21.82.02.22.42.6累积发生率累积发生率% (95% CI)0患者风险患者风险 依托考昔17,41213,70410,9728400
53、65094063821 双氯酚酸 17,28913,19010,3968027630638678206422412183036Months依托考昔 60 和 90 mg (176 个事件)双氯酚酸 150 mg (246 个事件)依托考昔依托考昔 vs 双氯酚酸双氯酚酸HR=0.69 (95% CI: 0.57, 0.83)P0.001由于肝脏意外事件而退出MEDAL OA 60 mgMEDAL OA 90 mgMEDAL RA 90 mgEDGE I OA 90 mgEDGE II RA 90 mg420246%事件的绝对差异 (95% CI)6由于临床胃肠道意外事件而退出MEDAL OA
54、60 mgMEDAL OA 90 mgMEDAL RA 90 mgEDGE I OA 90 mgEDGE II RA 90 mg依托考昔较低双氯芬酸较低P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001 P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001Cannon et al. Lancet. 2006; 368:1771-81.依托考昔依托考昔依托考昔依托考昔60mg60mg和和和和90mg90mg与应用双氯芬酸相比，由于胃肠道与应用双氯芬酸相比，由于胃肠道与应用双氯芬酸相比，由于胃肠道与应用双氯芬酸相比，由于胃肠道和肝脏相关性不良事件导致的停药率明显较低和肝脏相关性不
55、良事件导致的停药率明显较低和肝脏相关性不良事件导致的停药率明显较低和肝脏相关性不良事件导致的停药率明显较低MEDAL MEDAL 项目项目项目项目胃肠道和肝脏事件胃肠道和肝脏事件总总 结结 依托考昔是高依托考昔是高依托考昔是高依托考昔是高选择选择性性性性COX-2COX-2抑制抑制抑制抑制剂剂，有效有效有效有效缓缓解骨关解骨关解骨关解骨关节节炎炎炎炎的的的的炎症和炎症和炎症和炎症和疼痛疼痛疼痛疼痛 作用快速、持久作用快速、持久作用快速、持久作用快速、持久 具具具具备备良好耐受性良好耐受性良好耐受性良好耐受性 胃胃胃胃肠肠道安全性道安全性道安全性道安全性显显著高于著高于著高于著高于传统传统NSAIDsNSAIDs 心血管安全性与心血管安全性与心血管安全性与心血管安全性与传统类传统类NSAIDsNSAIDs相似相似相似相似
