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1、慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南解读解读12n病原学n流行病学n自然史n预防n诊断n治疗的总体目标治疗的总体目标n抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证n干扰素(IFN )治疗2n核苷核苷( (酸酸) )类药物治疗类药物治疗n免疫调节治疗及其他n抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见n特殊情况的处理n抗炎、抗氧化和保肝治疗n抗纤维化治疗n患者随访20102010年版年版慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南更新的主要内容更新的主要内容23 3治疗的总体目标治疗的总体目标抗病毒治疗的适应证抗病毒治疗的适应证抗病毒药物的疗程抗病毒药物的疗程抗病毒药物的选择抗病毒药物的选择核苷（酸）类
2、药物耐药的预防和治疗核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗20102010年版年版慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南更新的主要内容更新的主要内容4治治疗的的总体目体目标n2005年中国慢乙肝防治指南年中国慢乙肝防治指南1慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地最大限度地长期抑制期抑制或消除或消除 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。n2010年中国慢乙肝防治指南年中国慢乙肝防治指南2慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地最大限度地长期抑制期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓
3、和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。41.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16“消除消除HBV”提法的删除，说明提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。4
4、6抗病毒治疗的一般适应证增加抗病毒治疗的一般适应证增加“纤维化纤维化S2”S2”620052005中国指南中国指南1 120102010中国指南中国指南2 2HBeAg(+)CHB患者患者HBV DNA 105copy/mLHBV DNA 105copy/mLHBeAg(-)CHB患者患者HBV DNA 104copy/mLHBV DNA 104copy/mLALT2ULN或或ALT2ULN，肝组织学，肝组织学Knodell HAI 4或或G2炎症坏死炎症坏死ALT2ULN或或ALT40岁岁n ALT持续正常但年龄较大者（持续正常但年龄较大者（40岁）岁） 密切随访，最好进行肝活检密切随访，最
5、好进行肝活检 如如Knodell HAI 4, 或炎症坏死或炎症坏死G2, 或纤维化或纤维化S2 积极给予抗病毒治疗积极给予抗病毒治疗n 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建 议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗2005中国指南中国指南1监测病情变化如持续持续HBV DNA阳性阳性+ALT异常异常考虑抗病毒治疗8年龄年龄40岁的慢性岁的慢性HBV携带者需考虑抗病毒治疗携带者需考虑抗病毒治疗82005中国指南中国指南12010中国指南中国指南2慢性HBV携带者动员肝组织学检查，Knodell HA
6、I4或或 G2炎症坏死者需进行抗病毒治疗应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查一旦出现ALT 2ULN同时阳性, 可用干扰素或核苷酸类似物治疗慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查年龄年龄40岁，男性岁，男性/ 有有HCC家族史者家族史者即使即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗组织学检查确定其是否抗病毒治疗1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (
7、1)：1-1689HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽92005中国指南中国指南12010中国指南中国指南2代偿期肝代偿期肝硬化硬化HBeAg+: HBV DNA 105copy/mLHBeAg-: HBV DNA 104copy/mLALT正常或升高HBeAg+: HBV DNA 104copy/mLHBeAg- : HBV DNA 103copy/mLALT正常或升高正常或升高失代偿期失代偿期肝硬化肝硬化HBV DNA阳性，ALT正常或升高只要能检出HBV DNA不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性肝炎
8、、肝硬化和慢性肝炎、肝硬化和HCC已发现于较低已发现于较低HBV DNA水平患者中水平患者中,对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期延长生存期31.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-163.Lok A
9、S & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2910口服抗病毒药物的疗程延长口服抗病毒药物的疗程延长2005中国指南中国指南12010中国指南中国指南2HBeAg(+)CHB患者患者基础疗程年 HBV DNA转阴、ALT复常且发生e抗原血清转换后经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可以停药HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已总疗程至少已达达2 2年年年年者者，可考虑停药但延长疗程可减，可考虑停药但延长疗程可减少复发少复发HBeAg(-)
10、CHB患者患者基础疗程年 HBV DNA转阴、ALT复常后当监测3次（每次至少间隔6个月）HBV DNA检测不到或低于检测下限和ALT正常时可以停药HBV DNA低于检测下限、ALT复常至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已总疗程至少已达到达到2 2年半年半年半年半者者，可考虑停药。，可考虑停药。此类患者复发率高，疗程宜长。最好选此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用用IFN类或耐药发生率低的核苷（酸）类类或耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗。药物治疗。1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防
11、治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-163. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;51:1-9. 4。Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-89310长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处3,43,411乙肝肝硬化患者需长期抗病毒治疗乙肝肝硬化患者需长期抗病毒治疗1120052005中国指南中国指南1 120102010中国指南中国指南2 2代偿期肝硬化代偿期肝硬化无固定疗程，需长期应用长期治疗，最好选用耐药发生率低最好选用耐药发生
12、率低的核苷的核苷 ( (酸酸) ) 类似物治疗，类似物治疗，停药标准尚不明确失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，不可随意停药。需要长期治疗，选用耐药发生率低需要长期治疗，选用耐药发生率低的核苷的核苷 ( (酸酸) ) 类似物治疗，类似物治疗，不能随意停药1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-163. Liaw, Y.F., Liver Int, 2011. 31 Suppl 1: p
13、. 117-21. 持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后3 31112抗病毒药物的推荐抗病毒药物的推荐122005中国指南中国指南12010中国指南中国指南2HBeAg(+)CHB患者患者IFN PegIFN -2aLAMADVETVIFN PegIFN -2a/ PegIFN -2bLAMADVETVLdTTDFHBeAg(-)CHB患者患者最好选用最好选用ADV或或ETV等耐药发等耐药发生率低的核苷生率低的核苷(酸酸)类似物治疗类似物治疗最好选用干扰素类或耐药发生率低最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷的核苷 (酸酸) 类似物治疗类似物治疗肝
14、硬化患者肝硬化患者LAMADV最好选用耐药发生率低的核苷最好选用耐药发生率低的核苷 (酸酸) 类似物治疗类似物治疗1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16特别关注需长期抗病毒治疗的患者群体特别关注需长期抗病毒治疗的患者群体13慢乙肝病毒感染人群慢性乙型肝炎患者HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)肝硬化患者肝硬化患者肝硬化患者肝硬化患者代偿期代偿期代偿期代偿期失代偿期失代偿期失代偿期失代偿期慢性HBV携带者或非活动性HBsAg携带者最好选用耐药
15、发生率低耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗最好选用干扰素或耐药发生率低耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1614核苷（酸）类药物的耐药率核苷（酸）类药物的耐药率141。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-162。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42.3。Lok AS & McMahon B
16、J. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-24. Hadziyannis SJ, et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2673-81.5. Hadziyannis SJ et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up
17、 to 5 years. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 6. Yokosuka O et al., Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51.第第1年年第第2年年第第3年年第第4年年第第5年年LAM114%38%49%66%ADV HBeAg(+)1 01.6%3.1% HBeAg(-)4,503.0
18、%11%18%29%ETV6001.7% *LdT15%25%TDF*2，3000*用0.01mg、0.1mg或0.5mgETV治疗24周后的167名患者，继续服用0.5mg，治疗到3年时，其总体累积耐药率为3.3，其中一开始就服用0.5mg患者的3年累积耐药率为1.7%。*在72周有血清HBV DNA持续检出且替诺福韦耐药风险非常大的患者加用恩曲他滨治疗，因此TDF单一治疗72周后的耐药性数据不确定。15关于预测疗效和优化治疗关于预测疗效和优化治疗n治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。n国外据此提出了核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性
19、，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。n各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。瞻性临床研究来验证。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1615以早期应答判断疗效，指导治疗方案不是最佳选择以早期应答判断疗效，指导治疗方案不是最佳选择如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率
20、低的药物16核苷（酸）类药物治疗的安全性核苷（酸）类药物治疗的安全性LAM1不良反应发生率低，安全性类似安慰剂ADV1治疗5年时，轻度肌酐升高者为3%ETV2在临床试验中与拉米夫定有相似安全性 LdT1总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生34级肌酸激酶升高者分别为7.5% 和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1%TDF2曾有报道引起Fanconi综合征、肾功能不全以及骨软化症和骨密度下降 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-162。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009
21、. 50(3): p. 661-21617核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗20102010版指南新增内容版指南新增内容171.1.严格掌握治疗适应证严格掌握治疗适应证 2.2.谨慎选择核苷（酸）类药物：谨慎选择核苷（酸）类药物：3.3.关于联合治疗：关于联合治疗： 对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗4.4.治疗中密切监测，定期检测治疗中密切监测，定期检测HBV DNAHBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发现耐药，尽早给予救援治疗突
22、破。一旦发现耐药，尽早给予救援治疗5.5.尽量避免单药序贯治疗尽量避免单药序贯治疗 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物作用强和耐药发生率低的药物慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1618慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1620102010版指南以有无肝硬化做为区分，将版指南以有无肝硬化做为区分，将HBV DNAHBV DNA作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素作为决定抗病毒治疗的首先考虑
23、因素192010版中国指南更新要点版中国指南更新要点n治疗适应证的放宽：治疗适应证的放宽：n肝组织活检：ALT40岁的患者需考虑给予抗病毒治疗n肝硬化治疗适应证： HBeAg阳性患者HBV DNA的水平由原来的5次方下降为4次方，HBeAg阴性患者HBV DNA水平由4次方下降为3次方。n疗程的延长疗程的延长nHBeAg(+)慢乙肝：延长疗程可减少复发nHBeAg(-)慢乙肝：停药后易复发，可以延长疗程n代偿期肝硬化：停药标准尚不明确n失代偿期肝硬化：不可随意停药n将将HBV DNA作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素 慢乙肝的治疗目标是最大限度地长期抑制慢乙肝的治疗目标是最大限度地长期抑制HBVHBV 更积极的抗病毒治疗更积极的抗病毒治疗202010版中国指南更新要点（续）版中国指南更新要点（续）20n如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物药发生率低的药物nHBeAg(-)慢乙肝：最好选用耐药发生率低的核苷类似物治疗n代偿期肝硬化： 最好选用耐药发生率低的核苷类似物治疗n失代偿期肝硬化：选用耐药发生率低的核苷类似物治疗 更重视抗病毒治疗耐药的预防与管理更重视抗病毒治疗耐药的预防与管理2121谢谢！谢谢！
