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1、阿司匹林哮喘的阿司匹林哮喘的诊断和治疗诊断和治疗 AIA的定义的定义l部分支气管哮喘患者在服用阿司匹林或其它非部分支气管哮喘患者在服用阿司匹林或其它非皮质激素类解热镇痛药物（皮质激素类解热镇痛药物（NSAIDsNSAIDs）后数分钟后数分钟至数小时内会导致哮喘的剧烈发作，这种对以至数小时内会导致哮喘的剧烈发作，这种对以阿司匹林为代表的解热镇痛抗炎药的不耐受现阿司匹林为代表的解热镇痛抗炎药的不耐受现象称为象称为AIAAIA（aspirin-induced asthmaaspirin-induced asthma，AIAAIA）。）。l19221922年年VidalVidal等首次描述了阿司匹林不
2、耐受、等首次描述了阿司匹林不耐受、哮喘与鼻息肉之间的关系，上述三者后来被称哮喘与鼻息肉之间的关系，上述三者后来被称为阿司匹林三联症（为阿司匹林三联症（aspirin triadaspirin triad）。概概 述述l阿阿司司匹匹林林哮哮喘喘（AIAAIA）具具有有特特殊殊的的诱诱发发因因素素；多多为为重重症症、糖糖皮皮质质激激素素依依赖赖和和症症状状难难以以控控制制等等特特点点，病病死死率率较较高高。需需机机械械通气的哮喘患者中通气的哮喘患者中20%20%为为AIAAIA患者。患者。lAIAAIA在在诊诊断断、治治疗疗和和预预防防等等方方面面与与所所颁颁布布的的“全全球球哮哮喘喘防防治治创创
3、议议”（GINAGINA）有有所所不同。不同。AIA的流行病学的流行病学lNHLBI/WHONHLBI/WHO的工作报告，全球范围内的工作报告，全球范围内AIAAIA占哮喘占哮喘患者总数的患者总数的4%4%28%28%。日本为。日本为9.8%9.8%。我们通过。我们通过吸入激发试验，检出率为吸入激发试验，检出率为7.6%7.6%。l资料表明，如仅根据病史，哮喘患者中资料表明，如仅根据病史，哮喘患者中AIAAIA的的检出率在检出率在3%-5%3%-5%之间，而采用口服阿司匹林激之间，而采用口服阿司匹林激发试验则检出率显著提高到发试验则检出率显著提高到19%19%。l即使是无阿司匹林不耐受病史的成
4、年哮喘患者，即使是无阿司匹林不耐受病史的成年哮喘患者，通过口服阿司匹林激发试验，也有通过口服阿司匹林激发试验，也有9%9%的哮喘患的哮喘患者为者为AIAAIA。有有34%34%的哮喘患者患有鼻窦炎。的哮喘患者患有鼻窦炎。阿司匹林哮喘的自然史阿司匹林哮喘的自然史l阿阿司司匹匹林林哮哮喘喘的的发发展展总总的的来来讲讲是是按按一一类类似似的的模模式式进进行行的的：首首先先是是慢慢性性的的鼻鼻部部炎炎症症，然然后后是是哮哮喘喘，阿阿司司匹匹林林不不耐耐受受和和鼻鼻息肉的出现。息肉的出现。l性性别别、特特应应性性和和阿阿司司匹匹林林不不耐耐受受的的家家族族史影响了阿司匹林哮喘的自然史。史影响了阿司匹林哮
5、喘的自然史。阿司匹林哮喘的自然史阿司匹林哮喘的自然史l女性阿司匹林哮喘患者临床症状出现早，疾病女性阿司匹林哮喘患者临床症状出现早，疾病进行快，且更为严重。尽管自身免疫反应程度进行快，且更为严重。尽管自身免疫反应程度很弱，但还是有一部分阿司匹林哮喘患者存在很弱，但还是有一部分阿司匹林哮喘患者存在自身免疫的现象。自身免疫的现象。l阿司匹林不耐受可能被诸如激素或长效阿司匹林不耐受可能被诸如激素或长效2激动激动剂等药物所掩盖。因此，很有必要经常进行激剂等药物所掩盖。因此，很有必要经常进行激发试验，以便诊断出相对常见和特殊类型的阿发试验，以便诊断出相对常见和特殊类型的阿司匹林哮喘。司匹林哮喘。续续l近三
6、分之一的近三分之一的AIA存在特应性的表现。有过敏存在特应性的表现。有过敏性鼻炎患者阿司匹林不耐受引起哮喘的危险性性鼻炎患者阿司匹林不耐受引起哮喘的危险性要比无过敏性鼻炎患者高出八倍。要比无过敏性鼻炎患者高出八倍。AIA患者其患者其过敏性因素和血清过敏性因素和血清IgE水平要比阿司匹林耐受水平要比阿司匹林耐受的哮喘患者要高。过敏性患者要比非过敏性患的哮喘患者要高。过敏性患者要比非过敏性患者更早出现鼻炎和哮喘症状。者更早出现鼻炎和哮喘症状。l阿司匹林哮喘患者中有阿司匹林哮喘患者中有6%的患者具有阿司匹的患者具有阿司匹林不耐受的家族史。林不耐受的家族史。发发 病病 机机 制制l花生四烯酸花生四烯酸
7、l 环氧化酶环氧化酶 脂氧化酶脂氧化酶 l （COX） （5-LO） 前列腺素前列腺素 白白 三三 烯烯l LTC4合成酶合成酶l LTC4、LTD4、LTE4典型的临床表现典型的临床表现l在服用解热镇痛药在服用解热镇痛药5分钟至分钟至2小时或稍长时间后，小时或稍长时间后，即会引起剧烈的哮喘发作，绝大多数患者的潜即会引起剧烈的哮喘发作，绝大多数患者的潜伏期为伏期为30分钟左右。分钟左右。l哮喘发作一般很重，常有发绀、结膜充血、大哮喘发作一般很重，常有发绀、结膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安。某些患者在服汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安。某些患者在服药后先出现鼻部卡他症状，如流涕、打喷嚏、药后先出
8、现鼻部卡他症状，如流涕、打喷嚏、鼻痒、鼻塞，继之出现哮喘。鼻痒、鼻塞，继之出现哮喘。续续l有些患者在哮喘发作的同时可出现严重有些患者在哮喘发作的同时可出现严重的荨麻疹或血管性水肿，严重的还可出的荨麻疹或血管性水肿，严重的还可出现意识改变、血压下降等休克症状。现意识改变、血压下降等休克症状。l药物作用相持续的时间长短不一，短的药物作用相持续的时间长短不一，短的只有只有23个小时，长的个小时，长的12天，正确及时天，正确及时的治疗可大大缩短药物作用相的时间。的治疗可大大缩短药物作用相的时间。续续l初诊（明确阿司匹林哮喘诊断前）时重症患者初诊（明确阿司匹林哮喘诊断前）时重症患者占占60%左右，确诊为
9、阿司匹林哮喘后通过自我左右，确诊为阿司匹林哮喘后通过自我管理的加强，重症患者例数可减少。管理的加强，重症患者例数可减少。l糖皮质激素依赖者近糖皮质激素依赖者近50%。多合并有鼻部疾病，。多合并有鼻部疾病，包括慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎及嗅觉异常。包括慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎及嗅觉异常。其中鼻息肉与嗅觉异常在其它类型哮喘中较少其中鼻息肉与嗅觉异常在其它类型哮喘中较少见，因而较具特异性。见，因而较具特异性。相关实验室检查相关实验室检查l鼻窦鼻窦X线线对所有阿司匹林性哮喘患者都应常对所有阿司匹林性哮喘患者都应常规摄鼻窦规摄鼻窦X线像。多数可见窦腔粘膜增厚或息线像。多数可见窦腔粘膜增厚或息肉状增生，
10、严重病例见上颌窦积液，或全鼻窦肉状增生，严重病例见上颌窦积液，或全鼻窦炎。炎。l鼻窦鼻窦CT检查检查可更清楚地显示鼻息肉或鼻窦炎，可更清楚地显示鼻息肉或鼻窦炎，有必要时进行此项检查。有必要时进行此项检查。l其他的过敏反应的特殊检查对阿司匹林哮喘的其他的过敏反应的特殊检查对阿司匹林哮喘的诊断无帮助。诊断无帮助。诊断诊断AIA的激发试验的激发试验l当当哮哮喘喘患患者者出出现现以以下下情情况况时时应应高高度度怀怀疑疑阿阿司司匹匹林林哮哮喘喘的的可可能能：典典型型的的由由阿阿司司匹匹林林诱诱发发的的呼呼吸吸道道症症状状；伴伴有有慢慢性性鼻鼻炎炎；反反复复出出现现的的鼻鼻息息肉肉；需需进进入入ICU病病
11、房房的的突突然发作的哮喘。然发作的哮喘。l根根据据给给予予阿阿司司匹匹林林的的方方式式，目目前前有有四四种种激激发发试试验验：口口服服、鼻鼻和和支支气气管管（吸吸入入）、静脉注射。静脉注射。一、口一、口 服服 法法 早在早在70年代初期，口服激发试验就已在波兰年代初期，口服激发试验就已在波兰进行临床应用。主要是在连续四天内对受试者进行临床应用。主要是在连续四天内对受试者给予安慰剂和不断增加剂量的阿司匹林。如果给予安慰剂和不断增加剂量的阿司匹林。如果第一秒用力呼气量下降第一秒用力呼气量下降20%以上，则可认为激以上，则可认为激发试验为阳性，通常受试者会伴有支气管收缩发试验为阳性，通常受试者会伴有
12、支气管收缩和鼻部的症状。和鼻部的症状。二、支气管吸入激发试验二、支气管吸入激发试验 支气管吸入激发试验诊断支气管吸入激发试验诊断AIA是是1977年年开始在临床使用。主要是对受试者给予开始在临床使用。主要是对受试者给予吸入不断增加浓度的阿司匹林类药物。吸入不断增加浓度的阿司匹林类药物。支气管吸入激发试验要比口服激发试验支气管吸入激发试验要比口服激发试验安全、便捷，即使因激发引起症状，也安全、便捷，即使因激发引起症状，也仅限于气道。仅限于气道。常用的支气管内吸入激发试验常用的支气管内吸入激发试验l 阿司匹林吸入激发试验阿司匹林吸入激发试验lSylprine吸入激发试验吸入激发试验lTolumet
13、in吸入激发试验吸入激发试验 阿司匹林吸入激发试验阿司匹林吸入激发试验l与其它许多与其它许多NSAIDs一样，阿司匹林的水溶性一样，阿司匹林的水溶性差，差，25度状态下最大溶解率为度状态下最大溶解率为3.3g/L，因此最因此最大吸入剂量受到限制，导致一定假阴性结果，大吸入剂量受到限制，导致一定假阴性结果，敏感性不足，但特异性佳，一旦出现阳性反应敏感性不足，但特异性佳，一旦出现阳性反应即可诊断为阿司匹林哮喘。即可诊断为阿司匹林哮喘。l另外，与另外，与sylprine吸入激发相比，出现阳性反吸入激发相比，出现阳性反应后，患者肺功能恢复较慢。应后，患者肺功能恢复较慢。Sylprine吸入激发试验吸入
14、激发试验lSylprine为水溶性，因此可配制成较高浓度，为水溶性，因此可配制成较高浓度，同时可以细小差别配制成不同浓度梯度。同时可以细小差别配制成不同浓度梯度。lSylprine吸入后的阳性反应多在吸入后的阳性反应多在2040分钟时达分钟时达峰值，一般于峰值，一般于60分钟内恢复正常。浓度达分钟内恢复正常。浓度达10%时阿司匹林哮喘患者几乎均出现阳性反应。时阿司匹林哮喘患者几乎均出现阳性反应。l其缺点为部分患者对该药过敏，另外高浓度时其缺点为部分患者对该药过敏，另外高浓度时可因非特异性刺激导致气道反应，因此有一定可因非特异性刺激导致气道反应，因此有一定的假阳性率。的假阳性率。Tolumeti
15、n吸入激发试验吸入激发试验lTolumetin为极少数的水溶性为极少数的水溶性NSAIDs之一。经之一。经气道吸入时非特异刺激作用极少，特异性佳；气道吸入时非特异刺激作用极少，特异性佳；敏感性稍逊于敏感性稍逊于Sylprine。吸入后吸入后2040分钟反应分钟反应达峰值，再吸入支气管扩张剂症状可迅速改善。达峰值，再吸入支气管扩张剂症状可迅速改善。l临床上可先根据病史对可疑病例作临床上可先根据病史对可疑病例作Sylprine激激发试验检查，出现阳性结果后再进行发试验检查，出现阳性结果后再进行Tolumetin激发试验进一步证实。激发试验进一步证实。三、鼻内吸入激发试验三、鼻内吸入激发试验l鼻鼻内
16、内进进行行赖赖氨氨酸酸阿阿司司匹匹林林激激发发试试验验也也已已广广泛泛地地用于用于AIA的诊断。的诊断。l主主要要是是用用总总量量为为16mg 乙乙酰酰水水杨杨酸酸吸吸入入到到鼻鼻腔腔内内。反反应应通通过过前前鼻鼻腔腔测测压压法法进进行行临临床床评评价价。该该试试验验敏敏感感性性和和特特异异性性都都高高，但但阴阴性性结结果果不不排排除除对对阿阿司司匹匹林林不不耐耐受受的的可可能能。鼻鼻内内激激发发试试验验简简单单、安全和快速。安全和快速。四、静脉注射法四、静脉注射法 一些学者用抗炎性药物进行过静脉注射激一些学者用抗炎性药物进行过静脉注射激发试验。例如发试验。例如Martelli等静脉内给予吲哚
17、美辛等静脉内给予吲哚美辛（消炎痛），而（消炎痛），而Taniguchi等静脉内给予赖氨等静脉内给予赖氨酸阿司匹林。因静脉注射法安全系数小，目酸阿司匹林。因静脉注射法安全系数小，目前已很少应用。前已很少应用。AIA的治疗的治疗第避免使用阿司匹林和非类固醇类抗避免使用阿司匹林和非类固醇类抗炎药（炎药（NSAIDs）第脱敏治疗脱敏治疗第白三烯受体拮抗剂及合成阻断剂白三烯受体拮抗剂及合成阻断剂第鼻部疾病的治疗鼻部疾病的治疗一、避免使用相关类药物一、避免使用相关类药物lCOX-1和和COX-2的抑制剂（在首次接触该药的抑制剂（在首次接触该药时，与低激发剂量发生交叉反应）：吲哚美辛时，与低激发剂量发生交叉
18、反应）：吲哚美辛或消炎痛（或消炎痛（ indocin）,布洛芬（布洛芬（ motrin）等等。 lCOX-1和和COX-2的弱抑制剂（少部分阿司匹的弱抑制剂（少部分阿司匹林哮喘患者与高剂量的这些药发生交叉反应）：林哮喘患者与高剂量的这些药发生交叉反应）：对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）, 双水杨酸双水杨酸（disalcid）等。等。 续续l相对的相对的COX-2抑制剂和弱抑制剂和弱COX-1抑制剂（只抑制剂（只在高剂量时反生交叉反应且呼吸反应相对较小）在高剂量时反生交叉反应且呼吸反应相对较小）：尼美舒利和美洛昔康。：尼美舒利和美洛昔康。l选择性选择性COX-2抑制剂（理论上讲不
19、应该发生抑制剂（理论上讲不应该发生交叉反应，但还未进行研究）：交叉反应，但还未进行研究）：celecoxib （celebrex）,rofecoxib （vioxx）。）。 二、脱敏治疗二、脱敏治疗 脱敏治疗是脱敏治疗是1911年由年由Noon在临床上首次应用梯在临床上首次应用梯牧草花粉牧草花粉(Timothy pollen)治疗花粉症的经验而发治疗花粉症的经验而发展起来的。目前大多数研究者认为展起来的。目前大多数研究者认为IgE介导机制介导机制不能解释阿司匹林诱导的呼吸反应这一疾病的发不能解释阿司匹林诱导的呼吸反应这一疾病的发生，本文中的脱敏是从广义而言，是指通过反复生，本文中的脱敏是从广义
20、而言，是指通过反复和增加接触阿司匹林，从而减轻对阿司匹林的反和增加接触阿司匹林，从而减轻对阿司匹林的反应，直到所有反应中止。应，直到所有反应中止。阿司匹林脱敏治疗的基本方法阿司匹林脱敏治疗的基本方法l脱脱敏敏是是通通过过重重新新采采用用原原先先引引起起阿阿司司匹匹林林反反应应的的阿阿司司匹匹林林剂剂量量而而完完成成。逐逐步步增增加加阿阿司司匹匹林林剂剂量量的的过过程程需需数数天天，直直至至650mg的的剂剂量量而而无无任任何何反反应应。此此时时患患者者能能用用任任何何剂剂量量的的阿阿司司匹匹林林或或NSAID而无任何不良呼吸反应，且鼻腔通畅。而无任何不良呼吸反应，且鼻腔通畅。l在在阿阿司司匹匹
21、林林脱脱敏敏后后，若若不不再再进进一一步步接接触触阿阿司司匹匹林林，脱脱敏敏状状态态仅仅持持续续25天天，在在7天天后后，患患者又完全恢复对阿司匹林的敏感。者又完全恢复对阿司匹林的敏感。阿司匹林交叉脱敏阿司匹林交叉脱敏l目目前前能能与与阿阿司司匹匹林林发发生生交交叉叉反反应应的的NSAIDs也也能能发发生生交交叉叉脱脱敏敏。交交叉叉脱脱敏敏发发生生在在所所有有抑抑制制COX的的药药物物之之间间。因因此此，NSAIDs和和阿阿司司匹匹林林不不仅仅具具有有交交叉叉反反应应的的药药理理作作用用，同同时时也也具具有有交交叉脱敏的现象。叉脱敏的现象。lCOX强抑制剂强抑制剂l COX弱抑制剂弱抑制剂l非
22、非COX的非抑制剂的非抑制剂 脱敏治疗对哮喘症状和鼻疾患的影响脱敏治疗对哮喘症状和鼻疾患的影响l1996年年，Stevenson等等对对65例例口口服服阿阿司司匹匹林林激激发发并并随随后后用用阿阿司司匹匹林林脱脱敏敏的的AIA患患者者的的研研究究表表明明，长长期期阿阿司司匹匹林林脱脱敏敏治治疗疗期期间间，不不仅仅哮哮喘喘症症状状明明显显改改善善，且且鼻鼻息息肉肉的的过过度度生生长长和和鼻鼻窦窦炎炎均均明明显显减减少少。同同时时，鼻鼻和和全全身身糖糖皮皮质质激激素素能能成成功功减减少少或或停停用用，而而无无预预想想中中的的呼呼吸吸疾疾病病炎炎症症的的增增加。加。续续l当把当把65例患者分成早期和
23、晚期治疗组时结果也例患者分成早期和晚期治疗组时结果也一样。在用阿司匹林长期治疗期间不会出现症一样。在用阿司匹林长期治疗期间不会出现症状的反复。全部状的反复。全部65例患者，在阿司匹林治疗期例患者，在阿司匹林治疗期间，患者需鼻窦手术从治疗前每间，患者需鼻窦手术从治疗前每3年一次降到年一次降到每每9年一次。年一次。 三、白三烯受体拮抗剂和合成阻断剂三、白三烯受体拮抗剂和合成阻断剂的治疗的治疗l白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂l能能明明显显改改善善阿阿司司匹匹林林哮哮喘喘患患者者的的肺肺功功能能和和减减少少受受体体激激动动剂剂的的用用量量。夜夜间间哮哮喘喘发发作作的的次次数数减减少少，明明显显提提高
24、高了了哮哮喘喘患患者者的的生生活活质量。质量。5-脂氧化酶抑制剂脂氧化酶抑制剂lZileuton治疗后肺功能迅速而持久改善。治疗后肺功能迅速而持久改善。lZileuton也改善作为阿司匹林哮喘主要特征的也改善作为阿司匹林哮喘主要特征的鼻部症状，嗅觉明显恢复，较少的鼻分泌物和鼻部症状，嗅觉明显恢复，较少的鼻分泌物和鼻腔通畅。鼻腔通畅。lZileuton还降低支气管对组胺的高反应性，抑还降低支气管对组胺的高反应性，抑制阿司匹林诱导的支气管收缩。抑制尿制阿司匹林诱导的支气管收缩。抑制尿LTE4的分泌，但未改变气道对吸入的分泌，但未改变气道对吸入LTD4的反应，的反应，l提示提示Zileuton特异地抑制白三烯的生物合成。特异地抑制白三烯的生物合成。四、鼻部疾病的治疗对哮喘四、鼻部疾病的治疗对哮喘 的影响的影响l鼻部的糖皮质激素治疗鼻部的糖皮质激素治疗 l抗组胺治疗抗组胺治疗 l鼻息肉的手术治疗鼻息肉的手术治疗THE ENDl谢谢 谢谢自定义主题自定义主题 Bl在此处添加您的选择信在此处添加您的选择信息息l在左侧添加文本、图形在左侧添加文本、图形或照片或照片访问者统计访问者统计l在此处添加您的选择信在此处添加您的选择信息息:姓名电子邮件地址占据经常使用的词汇l在右侧添加图形或照片在右侧添加图形或照片经常访问的链接经常访问的链接lHttp:/
