多发性骨髓瘤-护士讲课

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1、多发性骨髓瘤-护士讲课 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life, there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望定义定义 多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（其片段（M M蛋白），并导致相关器官或组织损伤蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTIROTI）。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、）。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。感染等。 Po

2、lyclonal antibodies and Monoclonal antibodiesCarr and Rodak: Clin Hematol AtlasPlasma Cell MorphologyImmunophenotypingMyeloma CellsExhibit light-chain restriction: kappa/lambdaTypically CD 138+ and CD 38+/CD45-Clonal plasma cells are usually CD19-/CD56+ compared to normal plasma cells which are usua

3、lly CD19+/CD56-CD20 expressed in only 15-20% of MM patientsSan Miguel Baillieres Clinical Haematol 1995;4:735-59Kyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004Normal Serum Protein ElectrophoresisKyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004Serum Prot

4、ein Electrophoresis Showing Monoclonal Protein in MyelomaKyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004Immunofixation to Determine Type of Monoclonal ProteinIgG kappa M protein临床表现临床表现C = Calcium elevatedR = Renal failure A = Anemia B = Bone lesionsCRABCRAB1.1.骨骼症状：骨骼症状：骨痛，局

5、部肿块，骨质疏松，溶骨痛，局部肿块，骨质疏松，溶骨性病变，病理性骨折，可合并截瘫。骨性病变，病理性骨折，可合并截瘫。临床表现临床表现2.2.高钙血症：高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。便秘等症状。3.3.肾功能损害：肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾功能衰竭轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。的最常见原因。4.4.贫血：贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和减少和/ /或血小板减少。或血小板减少。 临床表现临床表现5.5.免疫力下降：免疫力下降：反复细菌性肺炎和反复细菌性肺炎和/ /或尿路感染，败血症

6、；病或尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。毒感染以带状疱疹多见。6.6.高粘滞综合征：高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的等症状。此外，部分患者的M M成分为冷球蛋白，引起微循环障成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。碍，出现雷诺现象。7.7.其他：其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等；晚期心脏扩大，腹

7、泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。患者还可有出血倾向。临床表现临床表现Clinical Features at PresentationMonoclonal (M) protein (93%)Lytic bone lesions (67%)Increased plasma cells in the bone marrow (96%) Anemia (normochromic normocytic; 73%) Hypercalcemia 11 (13%) Renal failure, serum creatinine 2.0 (19%)InfectionKyle RA.

8、 Mayo Clin Proc 2003;78:21-33MMMM诊断标准诊断标准 1. 主要标准：主要标准： 骨髓浆细胞增多（骨髓浆细胞增多（30%）或活检有浆细胞瘤）或活检有浆细胞瘤 (2)M蛋白增多：血清蛋白增多：血清IgG35g/L或或IgA20g/L或或IgD2.0g/L或或IgE2.0g/L或或IgM15g/L尿轻链尿轻链1g/24h2. 次要标准：次要标准： 骨髓浆细胞增多（骨髓浆细胞增多（1030%） M成分存在但水平低于上述水平成分存在但水平低于上述水平 溶骨性病变和溶骨性病变和/或广泛骨质疏松或广泛骨质疏松 正常免疫球蛋白降低：正常免疫球蛋白降低：IgG6g/L，IgA1g

9、/L，IgM0.5g/L满足以下之一即可诊断：满足以下之一即可诊断：2个主要标准个主要标准1个主要标准个主要标准1个次要标准个次要标准次要标准中的第次要标准中的第1、2条第条第3条或第条或第4条条MMMM诊断标准诊断标准最低诊断标准最低诊断标准 骨骨髓髓恶恶性性浆浆细细胞胞10%或或虽虽2.8 mmol/L11.5mg/dL肾功能损害肾功能损害血肌酐血肌酐176.8mol/L2mg/dL贫血贫血血红蛋白血红蛋白100g/L或低于正常值或低于正常值20g/L以上以上骨质破坏骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折性骨折其他其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、有症状的高

10、粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染（反复细菌感染（2次次/年）年）有症状有症状MMMM诊断标准诊断标准符合符合MM的诊断标准。的诊断标准。出现任何出现任何ROTI。无症状无症状MMMM诊断标准诊断标准符合符合MM的诊断标准。的诊断标准。没有任何没有任何ROTI的症状与体征。的症状与体征。分型分型依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型：依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型：IgGIgG型、型、IgAIgA型、型、IgDIgD型、型、IgMIgM型、型、IgEIgE型、轻链型、双型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为、型。型。Types of

11、 Serum Monoclonal Proteinsin 1027 Patients With Multiple MyelomaType of Monoclonal Protein IgG IgG IgA IgA IgM IgM IgD IgD Free Free Biclonal Negative only onlyPercentageKyle RA et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21分期分期Durie-SalmonDurie-Salmon分期以及国际分期体系分期以及国际分期体系(ISS)(ISS)均可用。均可用。ISSISS分期体系分期体系分期分期 ISSI

12、SS分期标准分期标准I I期期 2-MG 2-MG3.5mg/L3.5mg/L，白蛋白，白蛋白35g/L35g/LIIII期期 不符合不符合I I和和IIIIII期的所有患者期的所有患者IIIIII期期 2-MG5.5mg/L 2-MG5.5mg/LISS Predicts Both EFS and OSDurie-SalmonDurie-Salmon分期体系分期体系 分期分期Durie-SalmonDurie-Salmon分期标准分期标准I I血红蛋白血红蛋白l00g/Ll00g/L血清钙水平血清钙水平3.0mmol/L12mg/dL骨骼骨骼X X线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤线：骨骼结

13、构正常或孤立性骨浆细胞瘤血清骨髓瘤蛋白产生率低血清骨髓瘤蛋白产生率低IgGIgG50g/L50g/LIgAIgA30g/L30g/L本周氏蛋白本周氏蛋白4g/24h4g/24h瘤细胞数瘤细胞数 0.6x100.6x101212/m/m2 2体表面积体表面积IIII不符合不符合I I和和IIIIII期的所有患者期的所有患者瘤细胞数瘤细胞数 0.6-0.6-1.2x101.2x101212/m/m2 2体表面积体表面积IIIIII血血红红蛋白蛋白85g/L血清血清钙钙3.0mmol/L12mg/dL血清或尿骨髓瘤蛋白血清或尿骨髓瘤蛋白产产生率非常高生率非常高IgG70g/LIgA50g/L本周氏蛋

14、白本周氏蛋白12g/24h骨骼骨骼检查检查中溶骨病中溶骨病损损大于三大于三处处瘤细胞数瘤细胞数 1.2x101.2x101212/m/m2 2体表面积体表面积亚型亚型标准标准A A肾功能正常（血清肌酐水平肾功能正常（血清肌酐水平 176.86565岁，或不适合自体干细胞移植者岁，或不适合自体干细胞移植者血血Cr176mmolCr176mmol者者VADVAD、TDTD、PAD PAD 、DVDDVD直到获得直到获得PRPR及以上疗效及以上疗效血血Cr176mmolCr176mmol者者MPMP（马法兰（马法兰+ +泼尼松）、泼尼松）、MPVMPV（+ +万珂）、万珂）、MPTMPT（+ +反应

15、停）反应停）直到获得直到获得PRPR及以上疗效及以上疗效原发耐药原发耐药MMMM患者的治疗患者的治疗换用未用过的新的方案，如能获得换用未用过的新的方案，如能获得PRPR及以上疗效及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；符合临床试验者，进入临床试验符合临床试验者，进入临床试验MMMM复发的治疗复发的治疗 化疗后复发化疗后复发缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案（如缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案（如Rd-Rd-来那度胺来那度胺+ +地塞米松地塞米松）；）；缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解

16、的方案；无效者，换用以前未用过的新方案；无效者，换用以前未用过的新方案；条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）；条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）；移植后复发移植后复发异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案；使用的、含新药的方案；自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植；的方案，可考虑异基因造血干细胞移植； 维持治疗维持治疗 维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行移植的患者维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行移植的患者

17、在取得最佳疗效后再巩固在取得最佳疗效后再巩固2 2疗程后进行；行自体造血干细胞移疗程后进行；行自体造血干细胞移植后的患者在达到植后的患者在达到VGPRVGPR及以上疗效后进行。可选用反应停及以上疗效后进行。可选用反应停5050200mg/d 200mg/d ，qnqn，联合强的松，联合强的松50mg/d,qod50mg/d,qod；干扰素；干扰素3MU, qod3MU, qod。维持阶段如无维持阶段如无ROTIROTI的证据则第一年每的证据则第一年每3 3个月复查以上指标，第个月复查以上指标，第二年每二年每6 6个月复查以上指标。个月复查以上指标。 自体干细胞移植自体干细胞移植自体造血干细胞移

18、植常在有效化疗后自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-43-4疗程后进行；有可疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。基脲类药物。第一次自体干细胞移植后，获得第一次自体干细胞移植后，获得VGPRVGPR以下疗效的患者，可以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后后6 6月内进行。月内进行。第一次自体干细胞移植后，获得第一次自体干细胞移植后，获得VGPRVGPR以上疗效的患者，可以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试

19、验进行二次自体干细胞移以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。植，但病人不一定获益。 异基因干细胞移植异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可以进行自体对多发性骨髓瘤患者可以进行自体- -降低预处理方案的异降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。般在自体干细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，常用于清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者。难治复发患者。 骨病的治疗骨病的治疗使用口服或静脉的双膦酸盐药物：包

20、括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、使用口服或静脉的双膦酸盐药物：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，总使用时间不要超过注意监测肾功能，总使用时间不要超过2 2年，如在年，如在2 2年以后仍有活动性年以后仍有活动性骨损害，可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及骨损害，可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及加重肾功能损害的可能；加重肾功能损害的可能；在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手

21、术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术；脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术；剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗集前，避免全身放疗 支持治疗支持治疗高钙血症高钙血症水化、利尿：日补液水化、利尿：日补液200020003000ml3000ml；保持尿量；保持尿量1500ml/1500ml/天；天；使用双膦酸盐；使用双膦酸盐；糖皮质激素和糖皮质激素和/ /或降钙素。或降钙素。贫血：贫血：可考虑促红细胞生成素治疗。可考虑促红细胞生成素治疗。肾功能不全肾功能不全水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸排泄

22、；水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；有肾功能衰竭者，应积极透析；慎用非甾类消炎镇痛药；慎用非甾类消炎镇痛药；避免静脉肾盂造影。避免静脉肾盂造影。感染：积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理。感染：积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理。高粘滞血症：高粘滞血症：血浆置换可用于有症状的高粘综合征血浆置换可用于有症状的高粘综合征患者。患者。疗效评价标准疗效评价标准主要参考了主要参考了EMBTEMBT和国际统一疗效标准，分和国际统一疗效标准，分为为1010类：类：sCR, CR, nCR, VGPR, PR, MR, sCR, CR, nCR, VGPR, PR,

23、MR, NC, PD, CRNC, PD, CR后复发后复发, , 平台期平台期1 1、完全缓解（、完全缓解（CRCR）必须符合以下所有条件：必须符合以下所有条件：血清和尿血清和尿M M蛋白免疫固定电泳均为阴性；蛋白免疫固定电泳均为阴性；软组织浆细胞瘤消失；软组织浆细胞瘤消失；溶骨病变在范围或数量上没有增加；溶骨病变在范围或数量上没有增加；骨髓浆细胞骨髓浆细胞55（如对不分泌型骨髓瘤，需（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔至少二次至少间隔6 6周或以上骨髓检查，周或以上骨髓检查，其浆细胞均其浆细胞均55）。）。 2 2、严格意义的完全缓解（、严格意义的完全缓解（sCRsCR）在在CRCR的

24、基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。3 3、接近完全缓解（、接近完全缓解（nCRnCR）除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CRCR标准。标准。4 4、非常好的部分缓解（、非常好的部分缓解（VGPRVGPR）血血M M蛋白下降蛋白下降9090和尿轻链和尿轻链100mg/24h100mg/24h但又未达到但又未达到CRCR标准。标准。5 5、部分缓解（、部分缓解（PRPR）必须符合以下所有条件：必须符合以下所有条件：血清血清M

25、M蛋白下降蛋白下降5050（对不分泌型骨髓瘤，要（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降求骨髓浆细胞下降5050）；）；24h24h尿轻链下降尿轻链下降9090或小于或小于200mg/24h200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小软组织浆细胞瘤缩小5050；溶骨病变在范围或数量上没有增加。溶骨病变在范围或数量上没有增加。6 6、微小缓解（、微小缓解（MRMR）必须符合以下所有条件：必须符合以下所有条件：血清血清M M蛋白水平下降蛋白水平下降25254949（不分泌型骨髓瘤的（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降骨髓中浆细胞下降25254949）；）；24h24h尿轻链下降尿轻链下降50508989但大

26、于但大于200mg/24h200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小软组织浆细胞瘤缩小25254949；溶骨病变在范围或数量上没有增加。溶骨病变在范围或数量上没有增加。7 7、无变化（、无变化（NCNC）介于微小缓解和疾病进展之间。介于微小缓解和疾病进展之间。8 8、平台期、平台期无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及及M M蛋白和蛋白和24h24h尿轻链分泌水平变化尿轻链分泌水平变化25 基线水平的基线水平的2525和和/ /或绝对值增加或绝对值增加5g/L5g/L；24h24h尿轻链分泌增加尿轻链分泌增加 基线水平的基线水平的2525和和/ /或

27、绝对值增加或绝对值增加200mg200mg；骨髓浆细胞比例增加骨髓浆细胞比例增加 基线水平的基线水平的2525，绝对值增加，绝对值增加1010；原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L2.8mmol/L或或11.5mg/dL11.5mg/dL）。）。 1010、CRCR后复发后复发在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况：在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况：

28、血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M M蛋白；蛋白；骨髓浆细胞比例骨髓浆细胞比例5 5；出现新的溶骨性病变；出现新的溶骨性病变；软组织浆细胞瘤；软组织浆细胞瘤；不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L2.8mmol/L）。）。相关药物副作用相关药物副作用1 1、万珂、万珂u用法：生理盐水完全溶解后在用法：生理盐水完全溶解后在3-53-5秒内静脉注射，随后使用生理盐水冲管秒内静脉注射，随后使用生理盐水冲管u较常见毒副作用：较常见毒副作用： 血液系统：血小板减少（血液系统：血小板减少（35-43%3

29、5-43%） 贫血（贫血（28-32%28-32%） 中性粒细胞减少（中性粒细胞减少（19-24%19-24%） 胃肠道：便秘（胃肠道：便秘（42-43%42-43%） 代谢及营养：食欲减退及厌食（代谢及营养：食欲减退及厌食（34-43%34-43%） 腹泻（腹泻（51-57%51-57%） 肌肉骨骼及结缔组织：肢体痛（肌肉骨骼及结缔组织：肢体痛（15-26%15-26%） 恶心（恶心（57-64%57-64%） 肌痛（肌痛（12-14%12-14%） 呕吐（呕吐（35-36%35-36%） 关节痛（关节痛（14-26%14-26%） 全身：乏力（全身：乏力（42-52%42-52%） 神经系统：周围神经病变（神经系统：周围神经病变（36-37%36-37%） 感染：带状疱疹（感染：带状疱疹（11-13%11-13%）2、阿霉素u骨髓抑制u心脏毒性u脱发u消化道反应u口腔粘膜炎6、反应停u周围神经病变u过敏u便秘u血栓3、环磷酰胺u骨髓抑制u恶心呕吐u脱发u出血性膀胱炎u肝损害5、马法兰u骨髓抑制u恶心呕吐u二次肿瘤4、长春碱类u末梢神经炎u消化道反应7、来那度胺u骨髓抑制u过敏u便秘谢 谢