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1、1 抗抗 真真 菌菌 药药.2概述概述n n真菌感染(fungal infections)所致感染一般分为两大类:浅部感染和深部感染。n n深部感染通常由白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等引起，主要侵犯内脏器官和裸部组织，发病率虽低但危害性大，常可危及生命。深部真菌感染治疗药物主要为两性霉素B及咪唑类、三唑类抗真菌药等。n n浅部感染常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣、黄癣等。浅部真菌感染发病率高;治疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪唑类抗真菌药。.3一、抗浅部真菌药一、抗浅部真菌药 灰黄霉素灰黄霉素 gri
2、seofulvingriseofulvinn n为浅表部抗真菌抗生素。抗菌谱窄。灰黄霉素脂溶性高，不溶于水。口服生物利用度低，将药物微粉化或进食脂肪餐可促进其吸收，易沉积于新生皮肤的角质层及毛发、指(趾)甲新生的角质部分，从而抵抗真菌的入侵，因此新长出的头发、指甲即无癣菌。染有真菌的角质蛋白代谢脱落后，即被新的正常的组织所取代。其大部分在肝内代谢为6-甲基灰黄霉素。血浆t1/2为24h。.4灰黄霉素抗菌机制灰黄霉素抗菌机制n n灰黄霉素对各种皮肤癣菌如小孢子菌属、皮癣菌属和毛癣菌属等具有较强的抑制作用，而对细菌及其它真菌无效。灰黄霉素阻止微管蛋白聚合而破坏有丝分裂时纺锤体的形成，从而抑制真菌有
3、丝分裂。.5临床应用临床应用n n临床主要用于治疗由上述真菌引起的皮肤、头发和指(趾)甲感染。治疗头癣有效率可达90%以上，复发者可再治。治疗体癣、股癣、迭瓦癣等均有良好疗效，但常复发，复发病例再治仍有效。对甲癣虽有效，但疗程长，约6个月1年，病人不易耐受。很高剂量的灰黄霉素对动物有致癌、致畸作用，故对局部一般性感染不应使用本药。灰黄霉素对皮下或深部真菌感染无效。.6不良反应不良反应n n一般不严重，约一般不严重，约15%15%有头痛，其他如外周神经炎、有头痛，其他如外周神经炎、嗜睡、乏力、眩晕、共济失调。嗜睡、乏力、眩晕、共济失调。n n消化系统反应如恶心、呕吐、腹泻、心口灼热、消化系统反应
4、如恶心、呕吐、腹泻、心口灼热、气胀、口干等，对肝有一定毒性。气胀、口干等，对肝有一定毒性。n n血液系统如白细胞减少症、中性粒细胞减少症等血液系统如白细胞减少症、中性粒细胞减少症等及蛋白尿、管型尿，但不影响肾功能。及蛋白尿、管型尿，但不影响肾功能。n n皮肤方面有冷、热、荨麻疹、光敏感、红斑等。皮肤方面有冷、热、荨麻疹、光敏感、红斑等。n n还可诱导肝药酶，增加华法林及口服避孕药的代还可诱导肝药酶，增加华法林及口服避孕药的代谢速率。谢速率。.7 克霉唑 clotrimazole 口服吸收差，口服用药时不良反应多且严重，目前仅供局部应用。临床用于表浅部真菌病、皮肤粘膜或阴道假丝酵母菌感染。完整皮
5、肤吸收率低于0.5%，阴道吸收率为3%10%，阴道内抗菌浓度可持续3天。口含片仅用于口腔假丝酵母菌病。 .8制霉菌素制霉菌素 nystatinnystatinn n属多烯类抗真菌药。其体内过程及抗菌作用与两性霉素B基本相同，但其毒性更大，不宜注射。n n局部用于皮肤，口腔、膀脱和阴道的念珠菌感染。n n口服不吸收，可用于防治肠道念珠菌病。n n较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。局部用药刺激性不大。.9二、抗深部真菌药二、抗深部真菌药 两性霉素两性霉素B amphotericin BB amphotericin Bn n两性霉素B是一种多烯类全身抗真菌药，由链霉菌属的需氧型放线菌(strepto
6、myces nodosus)培养液中提取而得。国产庐山霉素含相同成分。.10【药动学药动学】n n口服及肌注均难吸收，一次静脉滴注，有效浓度可维持24小时以上，蛋白结合率大于90%，不易进入血脑屏障，血浆t1/2约24h，消除缓慢。给药量的3%5%在24h内以原形经尿排泄。7日内排出40%，停药2个月尿中仍可检出微量药物。.11【抗菌作用与用途抗菌作用与用途】n n系广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好的抗菌作用，高浓度有杀菌作用，可首选用于治疗由上述真菌引起的内脏或全身感染。n n其能选择性地与真菌细胞
7、膜的麦角固醇结合，在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。.12【不良反应不良反应】n n静脉滴注静脉滴注不良反应较多不良反应较多，主要为发热、寒颤，有时有呼，主要为发热、寒颤，有时有呼吸困难，血压下降。吸困难，血压下降。n n较长期用药约较长期用药约80%80%以上患者可出现氮质血症，如蛋白尿、以上患者可出现氮质血症，如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，为剂量依赖性管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，为剂量依赖性及一过性。及一过性。n n此外，还常见贫血，头痛、恶心、呕吐、全身不适、体此外，还常见贫血，
8、头痛、恶心、呕吐、全身不适、体重下降，注射局部静脉炎等。偶见血小板减少或轻度白重下降，注射局部静脉炎等。偶见血小板减少或轻度白细胞减少。使用时，应注意心电图、肝肾功能及血象变细胞减少。使用时，应注意心电图、肝肾功能及血象变化。化。.13氟胞嘧啶氟胞嘧啶 flucytosineflucytosinen n系合成抗深部真菌药，口服吸收迅速而完全，口服后12h血浓度达峰值，可透入血脑屏障。正常人t1/2为35h，肾功能衰竭者t1/2明显延长。n n氟胞嘧啶抗菌谱窄，主要对新型隐球菌、念珠菌、着色真菌具有抗菌活性。.14作用机制作用机制n n药物通过真菌细胞的渗透系统进入细胞内，脱氨基而成年5-氟尿嘧
9、啶，再经两步酶催化，生成5-氟脱氧尿苷酸，作为一种有效的胸苷酸合成酶抑制剂，而阻碍真菌DNA合成;哺乳动物细胞不能进行此种转化，因此对真菌有选择性作用。.15临床用途临床用途n n对酵母菌、真菌引起的感染，两性霉素B仍然是最有效的治疗药。n n氟胞嘧啶主要与两性霉素氟胞嘧啶主要与两性霉素B B合用合用，治疗隐球菌、念珠菌引起的脑膜炎。n n还可用于念珠菌引起的泌尿道感染。单一用药治疗着色芽生菌病迅速产生耐药，已限制其应用。.16不良反应不良反应n n抑制骨髓功能，导致白细胞和血小板减少。n n其他还有皮疹、恶心、呕吐、腹泻及严重的小肠结肠炎等。n n约5%的病人血清中一些肝酶活性增高，但停药后
10、即恢复。.17三、抗浅部、深部真菌药三、抗浅部、深部真菌药酮康唑酮康唑 ketoconazoleketoconazolen n酮康唑为咪唑类抗真菌药。为人工合成的广谱抗真菌药，对深部及浅部真菌病的致病菌均具抗菌活性。n n它能选择性抑制真菌微粒体细胞色素P450依赖性的14-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻，真菌细胞膜缺乏麦角固醇时，膜的流动性降低，从而损害某些与膜结合的蛋白酶的功能，最终抑制真菌生长。.18体内过程体内过程n n口服吸收因人而异，由于其溶解要求酸性环境，同时服用H2受体阻断剂和抗酸药可降低其生物利用度，但饮食对血药峰浓度影响不大，血浆蛋白结合率约84%， t1/2为78h，
11、且随剂量增加而延长。不易透过血脑屏障，但可有效到达角化细胞，阴道液浓度与血浆中相同。药物在肝脏灭活，并随胆汁和尿液排泄。.19.20临床应用临床应用n n口服酮康唑广泛用于治疗多种表皮及全身性真菌感染，但对免疫抑制者及脑膜炎患者效差，对深部真菌感染疗程长、起效慢。对严重的、迅速发展的真菌病者可用伊曲康唑代替酮康唑。.21不良反应不良反应n n常见恶心、厌食和呕吐且与剂量有关，与食物同服、睡前服用或分次服用可减轻反应。n n约4%患者可产生过敏性皮疹，2%有瘙痒症。n n酮康唑抑制人的甾醇生物合成，可导致严重的内分泌系统障碍，如抑制睾丸酮的合成，产生抗雄激素作用。n n还常见一过性转氨酶升高，偶
12、见严重肝毒性。n n怀孕、哺乳妇女应禁用。.22咪康唑咪康唑 miconazolemiconazolen n属咪唑类。易透入皮肤角质层，应用后可持续4天多，仅吸收不到1%。作成皮肤乳剂(2%)、喷雾剂、粉剂，或洗剂用。.23伊曲康唑伊曲康唑 itraconazoleitraconazolen n为三唑类，与酮康唑结构相关。口服给药，副作用较酮康唑小，而抗菌谱略广。n n其抗真菌机制与酮康唑也相似。.24体内过程体内过程n n伊曲康唑血药浓度因人而变化较大，血浆蛋白结合率大于90%，组织中结合也高，皮肽中浓度高于血浆4倍，停药后皮肤有效治疗浓度仍可持续24周。尿、脑脊液中几乎检测不出原形药物及代
13、谢物。n n伊曲康唑在肝内代谢，羟化代谢物仍具生物活性，且血中羟化代谢物药浓较母体药物高约2倍，稳态血药浓度数天后才达到， t1/2约30h。.25临床应用及不良反应临床应用及不良反应n n伊曲康唑对治疗非脑膜炎性组织胞浆菌病优于酮康唑。也用于不能耐受碘类的皮肤孢子丝菌病者，还可用于治疗口咽部、食管或阴道念珠菌病，以及甲癣、灰黄霉素耐药癣病及广泛的杂色曲菌癣病。每天200mg耐受较好。n n不良反应为恶心、呕吐，偶见肝毒性或皮疹而中断服药，大多数副作用可通过减少剂量而缓解。.26氟康唑氟康唑 fluconazolefluconazolen n氟康唑为一广谱抗真菌药。抗菌谱与酮康唑相似。体外抗真
14、菌作用不及酮康唑，但其体内抗真菌作用比酮康唑强1020倍。n n口服吸收完全，生物利用度不受食物及胃液酸度的影响。90%由肾排出， t1/2为25h。氟康唑在阴道组织、唾液、皮肤和甲板可达杀菌浓度，脑脊液中浓度为血浆浓度的50%90%。.27临床应用及不良反应临床应用及不良反应n n临床用于治疗念珠菌病(食管、口腔、阴道)。对多数真菌性脑膜炎可能为首选药。n n氟康唑对荚膜组织胞浆菌病，皮炎芽生菌病、申克氏孢子丝菌病和癣病也有效，但疗效看来低于伊曲康唑。n n对曲霉菌病无效，对毛霉菌病如象其他咪唑、三唑类一样无效。.28不良反应不良反应n n在本类药中最低，耐受性较好。常见恶心、呕吐等轻度消化系统反应，少数有头痛、皮疹，偶见脱发和肝炎。.谢谢 谢谢 .
