重症感染的抗感染治疗及其策略

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1、抗微生物药物耐药时代抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略重症感染与医院感染重症感染与医院感染重症感染的病原学以医院感染为例重症感染的病原学以医院感染为例 医院感染病原体流行病学医院感染病原体流行病学 细菌耐药机制对药物选择的启示细菌耐药机制对药物选择的启示重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略 抗微生物药物耐药时代抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略SepsisSIRS plus Documented Infection Infection 重症感染？重症感染？Severe SepsisSepsis plus organ

2、 failureorgan failureSeptic shockSevere sepsis and Hypotension Hypotension despiteadequate ressucitationSIRSat least 2 of the followingT38C or 90 beats/ minRR 20 breaths/minWBC 12,000 cells/ml, 10% immature formsACCP/SCCM consensus conference 1992Mortality in sepsisMortality (%)010203040506070SIRSSe

3、psisSeveresepsisSepsisshockMain determinant of mortality:Main determinant of mortality:Organ failureOrgan failure临床决策 临临 床床 决决 策策证证 据据 病人资料病人资料 基础、临床、流行病学研究基础、临床、流行病学研究 随机对照研究（随机对照研究（RCT） 系统综述系统综述知知 识识病人病人/医生因素医生因素 文化信仰文化信仰 个人价值个人价值 经验经验 文化程度文化程度外部的规定和限制外部的规定和限制 政策法律政策法律 社会标准社会标准 时间时间 医药费报销医药费报销指指 南

4、南伦伦 理理 道道 德德重症感染重症感染宿主因素宿主因素Host factorn免疫缺陷免疫缺陷u高龄高龄u疾病疾病u治疗治疗临床疾病感染所致临床综合征临床疾病感染所致临床综合征n中枢神经系统中枢神经系统CNSn医院获得性肺炎医院获得性肺炎HAPu呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎ventilator associated pneumonnian菌血症菌血症Bacteremiau肺炎肺炎pneumoniau原发性或不明原因原发性或不明原因Primary or unknownn严重软组织感染严重软组织感染Severe soft tissue重症感染病原体和背景重症感染病原体和背景高致病性病原体高致病性

5、病原体High virulence pathogens金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌S. aureus铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌P. aeruginosa化脓性链球菌化脓性链球菌S. pyogenes医院获得性感染医院获得性感染Nosocomial infectionsu病人因素病人因素Patient factors免疫缺陷免疫缺陷Immunocompromized病情危重病情危重Critically illu病原体因素病原体因素Pathogen factors高致病性和高致病性和/ /或难治性微生物或难治性微生物Virulent and / or difficult to treat organ

6、isms 医院感染的定义医院感染的定义 广义定义：广义定义：任何人员任何人员在医院活动期间遭受在医院活动期间遭受 病原体侵袭而引起的任何诊断病原体侵袭而引起的任何诊断 明确的感染或疾病明确的感染或疾病 狭义定义：狭义定义：住院病人住院病人在住院期间遭受病原体在住院期间遭受病原体 侵袭而引起的任何诊断明确的感侵袭而引起的任何诊断明确的感 染或疾病染或疾病 医院感染的分类医院感染的分类病原体来源病原体来源 内源性感染内源性感染 外源性感染外源性感染 感染部位感染部位 呼吸系统、泌尿系统、消化系统呼吸系统、泌尿系统、消化系统心血管系统、皮肤软组织、手术切口心血管系统、皮肤软组织、手术切口 、血、血流

7、流微生物种类微生物种类 病人遭受其本身固有细菌侵袭而发生的感染，病原体病人遭受其本身固有细菌侵袭而发生的感染，病原体来自病人的体表及体内，多数为人体正常定植菌。即所来自病人的体表及体内，多数为人体正常定植菌。即所谓条件致病菌造成的感染。谓条件致病菌造成的感染。寄生部位的改变寄生部位的改变 菌群失调菌群失调医院感染内源性医院感染医院感染内源性医院感染医院感染外源性医院感染医院感染外源性医院感染也称交叉感染，是指病人遭受医院内非本人也称交叉感染，是指病人遭受医院内非本人自身存在的病原体侵袭而发生的感染。包括病人自身存在的病原体侵袭而发生的感染。包括病人到病人，医务人员到病人的直接感染以及通过物到病

8、人，医务人员到病人的直接感染以及通过物品对病人的间接感染。品对病人的间接感染。 HAZARDS IN THE ICUWeinstein RA. Am J Med 1991;91(suppl 3B):180S院内感染特征院内感染特征耐药菌感染为主耐药菌感染为主条件致病菌为主条件致病菌为主伴基础疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免伴基础疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免疫缺陷、老年等疫缺陷、老年等大多与医疗有关：手术、大多与医疗有关：手术、ICUICU、抗生素抗生素治疗困难、病死率高治疗困难、病死率高医院感染医院感染并不等同于并不等同于重症感染重症感染重症感染与医院感染重症感染与医院感染重症感染的病

9、原学以医院感染为例重症感染的病原学以医院感染为例 医院感染病原体流行病学医院感染病原体流行病学 细菌耐药机制对药物选择的启示细菌耐药机制对药物选择的启示重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略 抗微生物药物耐药时代抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略Microbiology of sepsisMartin GS et al. New Engl J Med 2003; 348:1546-54PREVALENCE: ICU (EUROPE)研究设计:点发生率n17国家, 1447 个ICU, 10,038病人医院感染n4,501 病人发生医院获得性感染(44

10、.8%)u 肺炎: 967 (46.9%)u 其它下呼吸道感染: 368 (17.8%)u 泌尿道感染:363 (17.6%)u 血流感染:247 (12.0%) Source: Vincent J-L, et al. JAMA 1995;274:639-644.美国医院感染常见菌群构成的变化美国医院感染常见菌群构成的变化22.9%22.9%66.4%66.4%绿脓杆菌绿脓杆菌13.3%肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌12.2%大肠杆菌大肠杆菌8.9%不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌7.7%7.7%肠杆菌属肠杆菌属7.7%其他其他内感染致病菌分布比例院院张永信，顾建传等，医院内感染的两年前瞻性调查

11、，张永信，顾建传等，医院内感染的两年前瞻性调查，中华医学杂志中华医学杂志1991年第年第71卷第卷第5期期院内感染革兰阴性菌分布院内感染革兰阴性菌分布*汪复，朱德妹等，2003,3*王辉，陈民钧等，2003,3可分析菌数可分析菌数= 9890/ 10575= 9890/ 10575(93%)(93%)菌名菌名菌名菌名菌名菌名949494959595969696989898999999000000010101allallall绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌14214214225825825832932932930530530528228228236236236236336336

12、3204120412041大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌101101101158158158300300300319319319260260260356356356302302302179617961796克雷伯菌属克雷伯菌属克雷伯菌属克雷伯菌属克雷伯菌属克雷伯菌属818181203203203177177177291291291257257257312312312258258258157915791579不动杆菌属不动杆菌属不动杆菌属不动杆菌属不动杆菌属不动杆菌属92929214714714716416416420420420420520520522422422426826

13、8268130413041304肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属606060136136136119119119234234234236236236206206206194194194118511851185嗜麦芽窄食单胞嗜麦芽窄食单胞嗜麦芽窄食单胞嗜麦芽窄食单胞嗜麦芽窄食单胞嗜麦芽窄食单胞1515151 11979797505050333333959595106106106397397397变形杆菌属变形杆菌属变形杆菌属变形杆菌属变形杆菌属变形杆菌属272727666666383838474747454545535353262626302302302沙雷菌属沙雷菌属沙雷菌属沙

14、雷菌属沙雷菌属沙雷菌属131313303030414141434343191919262626313131203203203假单孢菌属假单孢菌属假单孢菌属假单孢菌属假单孢菌属假单孢菌属6 663939397474743232323535351818189 99195195195枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属292929232323373737404040323232646464424242818181黄杆菌属黄杆菌属黄杆菌属黄杆菌属黄杆菌属黄杆菌属3 331414145 557 77101010101010171717666666洋葱博克菌洋葱博克菌洋

15、葱博克菌洋葱博克菌洋葱博克菌洋葱博克菌1 111 11111111131313101010141414151515656565NPRSNPRSNPRS历年参加者历年参加者历年参加者历年参加者历年参加者历年参加者-32-32-32家家家家家家646464次次次次次次最常出现的前最常出现的前5 5位位G-G-杆菌排名表杆菌排名表97979797年年年年 98 99 00 0198 99 00 0198 99 00 0198 99 00 01绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌 大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌 绿脓杆菌绿

16、脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌 大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌 大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌 大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌 大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌 不动杆菌不动杆

17、菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌 阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌 阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌 不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌 不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌 不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌 不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌 阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌 肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属NOSOCOMIAL PATHOGENS, ICU:U.

18、S., 1992-1999病原体血流感染 医院获得性肺炎泌尿道感染CoNS37.3% (1) - 2.7% (7)Enterococcus sp.13.5% (2) 1.7% (8)13.8% (3)S. aureus12.6% (3)18.1% (1) 1.6% (8)C. albicans 5.0% (4) 4.7% (5)15.8% (2)Enterobacter sp. 4.9% (5)11.2% (3) 5.1% (6)P. aeruginosa 3.8% (6)17.0% (2)11.0% (4)K. pneumoniae 3.4% (7) 7.2% (4) 6.2% (5)E.

19、Coli 2.3% (8) 4.3% (6)17.5% (1)All others17.2%31.5%26.3%BSI, blood stream infection; CNS, coagulase negative staphylococci, HAP, hospital acquired pneumonia; UTI, urinary tract infection ICU Patients Non-ICU PatientsSource: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌Evolutio

20、n of Antimicrobial Resistance in Gram Positive CocciS. aureusPenicillin1960sPenicillin-resistantS. aureusMethicillin1980sMethicillin-resistantS. aureus (MRSA)Vancomycin-resistantenterococcus (VRE)Vancomycin1997Vancomycin(glycopeptide) -IntermediateResistantS. aureusVancomycin-ResistantS. aureus1990s

21、 2002 ICU Patients Non-ICU Patients医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.Extended Spectrum b-Lactamases (ESBLs)质粒介导n被酶抑制剂所抑制n克雷伯菌属和大肠杆菌常见n所有肠杆菌科,以及其它GNR 100 种以上n底物亲和性不同nTEM, SHV, CTX产ESBL菌对所有青霉素,头孢菌素和氨曲南耐药n常规检测时可表现未敏感ESBLs in ChinaSENTRY data1:n大肠杆菌ESBLs 13-35%n

22、肺炎克雷伯菌20%CTX-M-3和CTX-M-14最常见2、3华山医院, 1000菌细菌4: n51%肺炎克雷伯菌n24%大肠杆菌n多为CTX-M和TEM1 Bell JM, Diag Microbiol Infect Dis 2002;1932 Li CR, Int J Antimicrob agent 2003;5213 Munday CJ, Int J Antimicrob Agent 2004;1754 Xiong Z. Diag Microbiol Inf Dis 2002;195染色体头孢菌素酶特点基因阻遏子基因阻遏子基因阻遏子基因阻遏子细菌细菌细菌细菌DNADNA - - - -

23、内酰胺酶产生基因被暂时去抑制内酰胺酶产生基因被暂时去抑制内酰胺酶产生基因被暂时去抑制内酰胺酶产生基因被暂时去抑制 - - - -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶诱导诱导诱导诱导诱导型：诱导型： 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 - - - -内酰胺酶产生基因被抑制内酰胺酶产生基因被抑制内酰胺酶产生基因被抑制内酰胺酶产生基因被抑制敏感菌株敏感菌株敏感菌株敏感菌株暂时失活的基因阻遏子暂时失活的基因阻遏子暂时失活的基因阻遏子暂时失活的基因阻遏子染色体头孢菌素酶特点ampDampDampDampD基因基因基因基因发生突变发生突变发生突变发生突变细菌细菌细菌细菌DNADNADNA

24、DNA - - - -内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制持续高产持续高产持续高产持续高产 - - - -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶突变突变突变突变结构型结构型: :易产易产AmpC酶的细菌酶的细菌肠杆菌属肠杆菌属(阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌粘质沙雷菌绿脓杆菌绿脓杆菌变形杆菌变形杆菌摩根摩根菌摩根摩根菌普罗威登斯菌普罗威登斯菌易产易产ESBL的细菌的细菌大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌其他肠杆菌

25、科菌易产AmpC酶与ESBL的细菌 E ESBL治疗原则针对针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：特性及耐药特点，推荐使用：碳青酶烯类抗生素碳青酶烯类抗生素 -内酰胺类内酰胺类/ /酶抑制剂酶抑制剂 20032003年年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到规定明确指出：凡是实验室分离到的产的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素的细菌，即使体外试验对头孢菌素（包括四代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必（包括四代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。须报告耐药。体外敏感的头孢菌素能否用于治疗产体外敏感的头孢菌素能否用于治疗产ESBLs细菌感染？细菌感染？Why should prod

26、ucers be considered resistant to all penicillins and cephalosporins ?接种效应Inoculum effect n高接种量时，MIC明显增加动物试验研究Animal studiesn失败:u头孢菌素 -内酰胺酶抑制剂复合制剂内酰胺酶抑制剂复合制剂卡巴配能n剂量,感染部位,接种量病人资料接种效应（接种效应（Inoculum effect）多种因素会影响药物敏感性测试的结果接种细菌量的多少多种因素会影响药物敏感性测试的结果接种细菌量的多少实验室中检测实验室中检测MICMIC时常用浓度为时常用浓度为10105 5 CFU/mlCFU/

27、ml的接种量的接种量临床中菌血症患者体内的病菌浓度一般为临床中菌血症患者体内的病菌浓度一般为10103 310104 4 CFU/mlCFU/ml 组织感染的病菌浓度为组织感染的病菌浓度为10105 510107 7 CFU/mlCFU/ml 脑膜炎的病菌浓度为脑膜炎的病菌浓度为10107 710108 8 CFU/mlCFU/ml。接种细菌数量多时，细菌受到药物抑制的速度和程度降低。因此，接种量大时接种细菌数量多时，细菌受到药物抑制的速度和程度降低。因此，接种量大时出现耐药的可能性也较大出现耐药的可能性也较大当接种细菌数量增多时，抗菌药物的当接种细菌数量增多时，抗菌药物的MICMIC会有改变

28、会有改变抗菌药物对某一细菌的抗菌药物对某一细菌的MICMIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为 接种效应接种效应标准接种物（标准接种物（10105 5）和大接种物（）和大接种物（10107 7）时抗菌药对产）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的大肠埃希菌的MIC（ug/ml）Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enter

29、obacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-542 22 2102410242562561281284 464644 4TEM-10PAB-C104 42 225256 632321281284 4102410241616TEM-3PAB-C34 42 212812832321281284 4102410243232TEM-4PAB-C42562564 4323216161281288 85125123232SHV-2PAB-C148 82 251251232321281284 48 80.250.25TEM-12PAB-C124 42 2102410246464

30、32321 132321 1TEM-43PAB-C4364642 2102410242562561281288 8102410246464SHV-7PAB-CS710107 710105 510107 710105 510107 710105 510107 710105 5哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦头孢他啶头孢他啶头孢吡肟头孢吡肟头孢曲松头孢曲松酶酶菌株菌株在细菌不同接种物情况下的药物在细菌不同接种物情况下的药物MIC值（值（ug/ml）美罗培南美罗培南10105 510107 70.03 0.030.03 0.030.03 0.060.03 0.060.03 0.030.03 0

31、.030.03 0.06接种效应启示接种效应启示严重感染时体内的菌量较多，严重感染时体内的菌量较多，接种物效应接种物效应明显的抗生素明显的抗生素临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细菌即使体外敏感，体内疗效可能不太可靠；而哌拉西细菌即使体外敏感，体内疗效可能不太可靠；而哌拉西林林/ /他唑巴坦对产他唑巴坦对产ESBSLs细菌的体内疗效更加可靠细菌的体内疗效更加可靠这也是为什么这也是为什么NCCLS规定：规定：“凡是产凡是产ESBLs的细菌无的细菌无论体外对头孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药论体外对头孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药”的重的

32、重要原因要原因ESBLs OR MICs ?AmpC 治疗原则对严重感染对严重感染, ,首选碳青酶烯类首选碳青酶烯类也可以应用四代头孢菌素也可以应用四代头孢菌素 对一般感染或严重感染病情稳定后改药，对一般感染或严重感染病情稳定后改药， 根据药敏结果选用氨基糖甙类根据药敏结果选用氨基糖甙类( (阿米卡星、阿米卡星、 庆大霉素）、喹诺酮类庆大霉素）、喹诺酮类( (环丙沙星）环丙沙星） 及磺胺类及磺胺类( (TMP/SMZ）抗生素抗生素重症感染与医院感染重症感染与医院感染重症感染的病原学重症感染的病原学 医院感染病原体流行病学医院感染病原体流行病学 细菌耐药机制对药物选择的启示细菌耐药机制对药物选择

33、的启示 耐药现状耐药现状重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略 抗微生物药物耐药时代抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略Early goal-directed therapyRivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-7301020304050Mortality (%)StandardCollapsusEarly goal-directed therapyP=0.009- 17 %Early goal-directed therapyRivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-7347%47%30

34、% 30% Gain in mortality in Patients With SepsisWithout% MortalityActivated C proteinBernard GR et al. N Engl J. Med 2001;344:699-709. 31%25%01020304050607031%31%25%25%-6% HydrocortisoneAnnane et al. JAMA 2002;288:862-87163%53%63%63%53%53%-10% Adequate ATB therapyValles J et al. Chest 2003;123:1615-1

35、624.63%63%31%31%-32% WithEarly goal47%47%30%30%-17% Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73重症医院感染的抗感染治疗策略重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择高活性药物选择高活性每一种药物的特性？每一种药物的特性？伊米配能伊米配能VS美罗培南？美罗培南？当地药物敏感性监测结果？当地药物敏感性监测结果？ 单药还是联合？单药还是联合？先期抗感染药物的使用？先期抗感染药物的使用？注意区分定植和感染？注意区分定植和感染？给药时机给药时机u感染的后果尚不明显感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍较少的器官功能障碍u细菌的

36、接种数量尚低细菌的接种数量尚低BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALSQuinolonesnCoverage: S. aureus, GNRs, P. aeruginosanHoles (ciprofloxacin): Pneumococcus, Listeria, Enterococcus, Anaeroboes, MRSA (many strains), LegionellanHoles (Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin): Listeria, Enterococcus, MRSA (many strains), Anae

37、robesBROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS3o CephalosporinsnAgents: Ceftriaxone, ceftazidime, cefotaxime, cefoperazonenCoverage: +S. aureus, GNRs, P. aeruginosa (ceftazidime, cefoperazone)nHoles: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella, Bacteroides4o CephalosporinsnAgents: CefepimenCoverage: S. aureus, str

38、eptococci, GNRs, P. aeruginosanHoles: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella, BacteroidesBROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALSPiperacillin-tazobactamnCoverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerobesnHoles: MRSA, Listeria, LegionellaCarbapenems (Imipenem, Meropenem)nCoverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerob

39、es nHoles: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较G+G-铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌 不动杆菌不动杆菌 厌氧菌厌氧菌亚胺培南亚胺培南 +美罗培南美罗培南+IMPIMP及及MEPMEP为相似药为相似药均对青霉素结合蛋白均对青霉素结合蛋白( (PBPs)高亲和力高亲和力均对大部分均对大部分超广谱超广谱-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定nESBLsESBLsnAmpCAmpCnOXAOXA均有超广谱抗菌活性，覆盖多数临床常见的需氧、厌氧菌均有超广谱抗菌活性，覆盖多数临床常见的需氧、厌氧菌均为治疗

40、均为治疗革兰阴性菌革兰阴性菌严重感染严重感染最有效最有效的一线经验用药之一的一线经验用药之一均为抗绿脓杆菌药争论的焦点！均为抗绿脓杆菌药争论的焦点！绿脓杆菌的耐药机制绿脓杆菌的耐药机制外排泵外排泵外排泵外排泵亢亢亢亢进进进进MEPMEPMEPMEPIMPIMPIMPIMP泵泵 A A MexA-MexBMexA-MexBOprMOprM过度表达过度表达+ +/-+/-泵泵 B B MexE-MexFMexE-MexFOprNOprN过度表达过度表达+ +- -外膜外膜外膜外膜通通通通透性下透性下透性下透性下降降降降（OprDOprD缺损缺损）+ +酶酶天然来源碳青霉烯酶天然来源碳青霉烯酶（L1

41、L1）（）（嗜麦芽）嗜麦芽）获得性碳青霉烯酶获得性碳青霉烯酶uB B类（金属酶）：类（金属酶）：IMPIMP、VIMVIM类及类及SPM-1SPM-1+ +uA A类：类：NMC-ANMC-A、KPC-1KPC-1、GES-2GES-2等等 + + +uD D类：类：OXA 23-27OXA 23-27、4040、4848、5454+ + +uC类：AmpCPBPsPBPs的变异的变异 美罗培南与美罗培南与PBPPBP2 2及及PBPPBP3 3亲和力更强；亚胺培南对临床分离亲和力更强；亚胺培南对临床分离 的铜绿假单孢菌的铜绿假单孢菌PBPPBP4 4亲和力下降（意义亲和力下降（意义？）？）这

42、些差别引起了这些差别引起了“争论争论”亚胺培南：亚胺培南：选择出选择出OprDOprD缺失株，但损害的只是自己，不影响别类药缺失株，但损害的只是自己，不影响别类药美罗培南还选出非特异性的泵出系统，可伤及喹诺酮类及美罗培南还选出非特异性的泵出系统，可伤及喹诺酮类及-内酰胺类内酰胺类美罗培南：美罗培南：我获得耐药要难得多，因为要两个突变因子：我获得耐药要难得多，因为要两个突变因子：nOprDOprD、n泵出系统泵出系统同时出现两个突变的频率是同时出现两个突变的频率是1010-14-14，而非而非104 g/mL1 g/mL 亚胺培南亚胺培南 500 mg q6h 45% 78% 美罗培南美罗培南

43、1 gm q8h46%71%*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.Meropenem-dosing regimen can solve! imipenem dose 1g not 0.5亚胺培南亚胺培南:体外较低的血浆内毒素浓度体外较低的血浆内毒素浓度One clinical isolate of each pathogen was tested.Horii T et al. FEMS Immunol

44、Med Microbiol 1998;21:297-302. 0501001502002503001 2 3 4 5 6大肠杆菌大肠杆菌血浆内毒素浓度血浆内毒素浓度 (ng ml-1)1 2 3 4 5 6粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌 1 2 3 4 5 6肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1 2 3 4 5 6铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌1 2 3 4 5 6普通变形杆菌普通变形杆菌 1 2 3 4 5 6奇异变形杆菌奇异变形杆菌未用药未用药头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南美罗培南美罗培南比阿培南比阿培南碳青霉烯小碳青霉烯小结结亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G

45、+球菌活性前球菌活性前者稍强于后者，抗者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，但对不动杆菌亚杆菌则相反，但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。PK/PD特性亚胺培南略优于美罗培南。特性亚胺培南略优于美罗培南。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。OprM过度表过度表达和达和OprD2缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主要与要与OprD2缺失有关。缺失有关。碳青霉烯小碳青霉烯小结结亚胺培南治疗亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低杆菌释放内毒素最低中枢神经系统不良反应在临床观察中二者并无中枢神经系统不良反应

46、在临床观察中二者并无明显差异明显差异美罗培南批准用于中枢神经系统感染美罗培南批准用于中枢神经系统感染临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表明临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表明亚胺培南改善症状快，优于美罗培南亚胺培南改善症状快，优于美罗培南重症医院感染的抗感染治疗策略重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择高活性药物选择高活性每一种药物的特性？每一种药物的特性？伊米配能伊米配能VS美罗培南？美罗培南？当地药物敏感性监测结果？当地药物敏感性监测结果？ 单药还是联合？单药还是联合？先期抗感染药物的使用？先期抗感染药物的使用？注意区分定植和感染？注意区分定植和感染？给药时机给药时机u感染的后果尚不明

47、显感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍较少的器官功能障碍u细菌的接种数量尚低细菌的接种数量尚低联合用药的理由联合用药的理由协同作用铜绿假单孢菌菌血症协同作用铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗菌谱不足！补充单一用药的抗菌谱不足！防止单药治疗中出现耐药？防止单药治疗中出现耐药？联合治疗的价值有限联合治疗的价值有限 -内酰胺类单药和联合氨基糖苷类治疗重症感染的荟萃分析内酰胺类单药和联合氨基糖苷类治疗重症感染的荟萃分析64 随机研究随机研究,非中性粒细胞缺乏者非中性粒细胞缺乏者, 7586病人病人无差异无差异 病死率、临床和细菌学失败率以及耐药性病死率、临床和细菌学失败率以及耐药性 联合：联合：OR=

48、0.87；单药：单药：0.860.86 在铜绿假单孢菌感染治疗中亦无优势在铜绿假单孢菌感染治疗中亦无优势(426病人病人)单药治疗复合感染少单药治疗复合感染少 (OR=0.79, NS) 联合治疗的肾毒性明显增多联合治疗的肾毒性明显增多(单药：单药：OR =0.36) Paul et al. BMJ 2004; 328: 668.重症医院感染的抗感染治疗策略重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择高活性药物选择高活性每一种药物的特性？每一种药物的特性？伊米配能伊米配能VS美罗培南？美罗培南？当地药物敏感性监测结果？当地药物敏感性监测结果？ 单药还是联合？单药还是联合？先期抗感染药物的使用？先期抗感

49、染药物的使用？注意区分定植和感染？注意区分定植和感染？给药时机给药时机u感染的后果尚不明显感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍较少的器官功能障碍u细菌的接种数量尚低细菌的接种数量尚低先期先期应用抗感染药物耐药菌感染机会增加应用抗感染药物耐药菌感染机会增加010203040506070With PriorWith PriorAntibiotic TherapyAntibiotic Therapy(n=96)(n=96)Without PriorWithout Prior Antibiotic Therapy Antibiotic Therapy(n=39)(n=39)P7 days 6.0 .0

50、09先期ABs 13.5 7 days / prior ABsTrouillet, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:531HAPHAP无无MDRMDR危险因素者初始经验治疗危险因素者初始经验治疗可能病原体可能病原体肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌MSSA革兰阴性肠杆菌革兰阴性肠杆菌 （抗菌药物敏感抗菌药物敏感) 肠杆菌属肠杆菌属 大肠杆菌大肠杆菌 克雷伯菌属克雷伯菌属 变形杆菌属变形杆菌属 粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌推荐抗菌药物推荐抗菌药物头孢曲松头孢曲松或或左氧左氧,莫西莫西,或环丙或环丙或或氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦或或厄

51、他培南厄他培南ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416可能病原体可能病原体铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌ESBL (+) ESBL (+) 肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属不动杆菌属MRSAMRSA嗜肺军团军嗜肺军团军治疗治疗抗假单孢菌活性头孢菌素抗假单孢菌活性头孢菌素( (头孢吡肟头孢吡肟, ,头孢他定头孢他定) ) 或或抗假单孢菌活性碳青霉烯抗假单孢菌活性碳青霉烯( (亚胺培南亚胺培南, ,美罗培南美罗培南) ) 或或派拉西林派拉西林- -他坐巴坦他坐巴坦 环丙沙星环丙沙星 或或 左氧氟沙星左氧氟沙星 或氨基糖苷或氨基糖苷利奈唑烷利奈唑

52、烷 或或 万古霉素万古霉素ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416HAPHAP有有MDRMDR危险因素者初始经验治疗危险因素者初始经验治疗晚发或晚发或MDRMDRHAP,VAP,HCAPHAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量最初经验性抗生素静脉给药剂量抗生素抗生素剂量剂量抗生素抗生素剂量剂量抗抗PAPA头孢类头孢类氨基糖苷类氨基糖苷类 CEFCEF1.0-2.0 1.0-2.0 q8-12hq8-12h GM GM7 7mg/kgmg/kgd d CTDCTD2.0 2.0 q8hq8h TBMTBM7 7mg/kgmg/kg

53、d d碳青霉烯碳青霉烯 AMKAMK2020mg/kgmg/kgd d IMPIMP0.50.5q6hq6h或或1.01.0q8hq8h抗抗PA-FQSPA-FQS MEPMEP1.01.0q8hq8h LVFLVF750750mg qdmg qd CIPCIP400400mg q8hmg q8h - -L/L/ -LAI-LAI万古霉素万古霉素1515mg/kg q12hmg/kg q12h PiP/TazPiP/Taz4.5 4.5 q6hq6h利奈唑烷利奈唑烷600600mg q12hmg q12h用用CPIS判断判断VAP病情变化病情变化63例机械通气 72 hrs病人n证实VAP：血

54、培养或BALF培养. CPIS测定: VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7 CPIS增加VAP-3VAP，然后明显下降(p0.001) 30例存活者下降明显例存活者下降明显 33例死亡者下降不明显例死亡者下降不明显CPIS中,只有PaO2/FIO2 能在VAP+3预示生存和死亡 Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682Simplified Clinical Pulmonary Infection ScoreCPIS演变演变Overall (n=63)

55、Non-survivors (n=33)Survivors (n=30)抗感染是否充分与抗感染是否充分与CPIS抗感染治疗充分抗感染治疗充分抗感染治疗不充分抗感染治疗不充分抗感染治疗不充分抗感染治疗不充分抗感染治疗充分抗感染治疗充分De-Escalation to Monotherapy in HAP对于非铜绿假单孢菌感染对于非铜绿假单孢菌感染,单药治疗恰当单药治疗恰当 包括：包括： 环丙沙星环丙沙星,伊米配能伊米配能MP, et al. AAC 1994;38:547-557 美罗培南美罗培南,头孢吡肟头孢吡肟, pip/tazo，可能包括大剂量左氧氟沙星可能包括大剂量左氧氟沙星 Clin

56、Ther 2003; 25: 485u对于严重对于严重VAP只用单药治疗进行降阶梯策略只用单药治疗进行降阶梯策略对于假单孢菌感染对于假单孢菌感染,联合氨基糖苷类药物不比联合氨基糖苷类药物不比 单药治疗好单药治疗好u其它联合其它联合(如如内酰胺类内酰胺类/喹诺酮类喹诺酮类)不清不清是氨基糖苷类的问题吗？是氨基糖苷类的问题吗？肺脏穿透性差酸性肺脏穿透性差酸性pH低时活性不佳低时活性不佳肾脏毒性限制其应用肾脏毒性限制其应用De-Escalation to Monotherapy in HAPVAP的短疗程治疗的短疗程治疗前瞻性前瞻性,多中心、随机研究：初始多中心、随机研究：初始恰当治疗恰当治疗 前提

57、下，比较前提下，比较8天天 (n=197) vs 15天天(n=204)治疗的临治疗的临床效果床效果28天病死率、复发率相似天病死率、复发率相似短程治疗组：短程治疗组： 不用抗菌药物时间长不用抗菌药物时间长(p0.001)； 再感染者再感染者MDR病原体少；病原体少； (42.1% vs. 62%, p=0.04) 非发酵菌感染的细菌学失败率高非发酵菌感染的细菌学失败率高 (40.6% vs. 25.4%, p=0.06) Chastre et al: JAMA 2003; 290:2588-98.重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略药物选择高活性药物选择高活性早期充分治疗早期充分

58、治疗充分治疗充分治疗 vs 抗感染药物滥用抗感染药物滥用Avoiding the adverse outcomes of resistanceindividual patient perspective应用耐药可能性低的药物到位！应用耐药可能性低的药物到位！n治疗决定个体化治疗决定个体化u耐药的可能性？耐药的可能性？l病人的致病微生物？病人的致病微生物？ 病人来源病人来源? l选择压力选择压力n用当地的监测资料不越位！用当地的监测资料不越位！u耐药耐药u交叉耐药资料交叉耐药资料Avoiding the adverse outcomes of resistancepublic health pe

59、rspective减少耐药减少耐药n减少耐药的传播减少耐药的传播u感染控制感染控制n减少耐药出现减少耐药出现u减轻抗生素压力减轻抗生素压力u减少使用可能诱发耐药减少使用可能诱发耐药和交叉耐药的药物和交叉耐药的药物u恰当的给药方案恰当的给药方案18471847年维也纳某医院年维也纳某医院产科一部产妇产褥热死亡率产科一部产妇产褥热死亡率Cycling Vs Mixing Bergstrom CT et al. Proc Natl Acad Sci 2004;101;1328513290 CyclingCyclingGreater heterogeneity at the level of the

60、wardDifficult to implementControversial resultsMixingMixingGreater heterogeneity at the level of the patientEasy implementationNot scientifically evaluatedCampaign to PreventAntimicrobial ResistanceCenters for Disease Control and Prevention National Center for Infectious Diseases Division of Healthcare Quality PromotionClinicians hold the solution!THANK YOU FOR YOUR ATTENTION & PATIENCE