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1、他汀类药物选择与美百乐镇的临床地位黄仲义2011年11月5日2010年年ESC报告：报告：欧洲数国经验：心血管病可防可控！欧洲数国经验：心血管病可防可控！CHD死亡率死亡率 (95%98%98%43-55%95%88%代谢途径代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅肝脏（仅10）代谢物代谢物-羟基衍生物、羟基衍生物、6-羟基衍生物、羟基衍生物、另二鉴别羟基另二鉴别羟基物物原非活性代谢原非活性代谢均为活性产物均为活性产物邻及对位羟邻及对位羟基化仍具活基化仍具活性性吲哚环吲哚环5、6位位羟基化羟基化-氧化氧化3-羟基异构羟基异构体体3、5、6三羟基化合物三羟基化合物均无活性均无活性
2、羟基活性代羟基活性代谢物谢物N-去甲基去甲基（活性）相（活性）相当于母药当于母药1/2-1/6,5-S内酯内酯无活性无活性他汀类药物体内处置比较（他汀类药物体内处置比较（2）品种品种洛伐他汀洛伐他汀阿伐他汀阿伐他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 排排泄泄乳汁乳汁未知未知未知未知有有有有有有未知未知粪便粪便83%83%71%71%60%60%90%90%（其中（其中78.878.8为原型）为原型）肾排泄肾排泄10%10%2%2%5%5%20%20%13%13%10%10%（其中（其中5050为原型）为原型）胆道胆道主要途径主要途径95%95%消除半衰期消除半
3、衰期1414小时小时33小时小时2.6-3.22.6-3.2小时小时1919小时（小时（13-2013-20小时）与剂量小时）与剂量无关无关P P450450酶系酶系CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CCYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYYP3A4(20%)CYP2C8(5%)P2C8(5%)不经不经CYPCYP酶系酶系CYP3A4CYP3A42C92C92C192C19总体清除率总体清除率0.97L/hr/Kg0.97L/hr/Kg临床应用他汀类药物剂量降脂疗效相互关系临床应用他汀类药物剂量降脂疗效相互关系药物药物药物药物剂量剂量剂量剂量mg/
4、dmg/dLDL LDL 降幅降幅降幅降幅%阿托伐他汀阿托伐他汀10 39洛伐他汀洛伐他汀40 31普伐他汀（美百乐镇）普伐他汀（美百乐镇）普伐他汀（美百乐镇）普伐他汀（美百乐镇）40 (80)40 (80)34(40)34(40)辛伐他汀辛伐他汀20 35-41氟伐他汀氟伐他汀8025-35瑞苏伐他汀瑞苏伐他汀5 39-45* 所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C 6% 对于瑞苏伐他汀，最大剂量为40毫克；5毫克的疗效是在FDA报告的10毫克疗效基础上减去6%估计的Grundy SM,
5、et al. Circulation. 2004;110: 227-239正确选择他汀类药物标准正确选择他汀类药物标准脂溶性、水溶性及组织选择性体内的代谢方式与消除过程潜在的药物相互作用引起的概率与频度从他汀类药物三大事件，以及现临床应用他汀类特点与安全性，美百乐镇应是各种人群、各年龄人群基本用药，将美百乐镇特点疗效、安全性介绍于后普伐他汀亲水性高普伐他汀亲水性高相对亲脂性相对亲脂性相对亲脂性相对亲脂性 * *-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀西立伐他汀西立伐他汀辛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀* * log D at pH
6、7.4Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001)肝外扩散分布少肝内CYP代谢少HOHOHOOHOOH普伐普伐普伐普伐他汀药效基团他汀药效基团他汀药效基团他汀药效基团亲水的亲水的亲水的亲水的羟基羟基羟基羟基亲水性增强带来体内转运方式变化跨膜：单纯扩散跨膜：单纯扩散 （脂溶扩散）（脂溶扩散） 载体转运载体转运分布：选择性低分布：选择性低 选择分布到富含载体的肝选择分布到富含载体的肝组织组织消除：微粒体消除：微粒体CYP3A4CYP3A4酶代谢酶代谢 原型外排原型外排 美百乐镇美百乐镇ML-236B静注静注C14标记美百乐镇标记美百乐镇及及 ML
7、-236B 后大鼠全身放射显影照片后大鼠全身放射显影照片Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：1，1988美百乐镇美百乐镇 在肝脏高度选择性分布在肝脏高度选择性分布脂溶性水溶性脂溶性脂溶性水溶性水溶性其他细其他细胞胞肝肝细细胞胞脂溶性他汀类脂溶性他汀类美百乐镇美百乐镇转运蛋白转运蛋白细细胞内胞内脂质层脂质层细细胞内胞内细细胞内胞内细细胞内胞内脂质层脂质层脂质层脂质层参考：渡部参考：渡部 由香由香等等：Prog. Med. 18(5) : 939, 1998脂质层脂质层美百乐镇美百乐镇选择性进入肝细胞选择性进入肝细胞100806040200（%）島田島田
8、 葉子、古賀葉子、古賀 貞一郎：貞一郎：Prog. Med. 11(9) : 2377, 1991抑抑 制制 率率水晶体水晶体大脑大脑心脏心脏隔膜隔膜前前列列腺腺睾丸睾丸脾脏脾脏肾脏肾脏肾上腺肾上腺肝脏肝脏：ex vivo 试验试验結果結果美百乐镇美百乐镇10mg/kg* ： p0.05 ： p0.01*辛伐他汀辛伐他汀5mg/kg美百乐镇美百乐镇 、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用美百乐镇美百乐镇选择性抑制肝细胞胆固醇合成选择性抑制肝细胞胆固醇合成关注药物相互作用关注药物相互作用FDA 药物相互作用研究指导原则药物相互作用研究指导原则药物
9、之间的相互作用已越来越受到重视药物之间的相互作用已越来越受到重视, 成成为评价药物安全性的重要方面为评价药物安全性的重要方面2006年年，FDA指出新药与其他药物的相互作指出新药与其他药物的相互作用应作为安全性和有效性评估的一部分用应作为安全性和有效性评估的一部分亲脂性他汀药物主要通过亲脂性他汀药物主要通过CYP450代谢代谢CYP450CYP4503A43A4阿托伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀西立伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀酮康唑酮康唑红霉素红霉素 地尔硫地尔硫 伊曲康唑伊曲康唑其他其他他汀类他汀类药物的药物的血浆水平血浆水平横纹肌横纹肌溶解可能溶解可能亲脂性他汀类与药物间相互作用通过
10、通过P450代谢代谢药物相互作用结果药物相互作用结果: 他汀类药物血浆浓度升高他汀类药物血浆浓度升高涉及同时有涉及同时有CYP450 3A4分解的他汀类和其他药物之间的相分解的他汀类和其他药物之间的相互作用互作用可能导致他汀类药物血浆浓度升高可能导致他汀类药物血浆浓度升高可能增加他汀类药物相关的不良反应发生危险可能增加他汀类药物相关的不良反应发生危险肌痛肌痛肌炎肌炎肌病肌病横纹肌溶解横纹肌溶解美国食品药品管理局警告舒降之美国食品药品管理局警告舒降之增加肌肉损伤的风险增加肌肉损伤的风险 美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险*:2008年8月
11、8日，美国食品药品监督管理局美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加。辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新的风险横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告。无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解
12、症的风险。但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。*ForImmediateRelease:March19,2010MediaInquiries:ElaineGanszBobo,301-796-7567;elaine.bobofda.hhs.govConsumerInquiries:888-INFO-FDA*FDADrugSafetyCommunication:Ongoingsafetyreviewofhigh-doseZocor(simvastatin)andincreasedriskofmuscleinjuryFDA的警告的警告与与CYP3A4 抑制剂
13、合用抑制剂合用,增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反应增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反应美百乐镇美百乐镇CYP450血浆浓度血浆浓度无预期的升高无预期的升高因此因此, 美百乐镇极少药物间相互作用美百乐镇极少药物间相互作用美百乐镇美百乐镇: 不主要通过不主要通过CYP450酶代谢酶代谢美百乐镇不通过美百乐镇不通过P450代谢代谢-极少药物间相互作用极少药物间相互作用NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR20mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg
14、的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整普伐他汀普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR30的患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整3090不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀1530CKD患者他汀治疗剂量患者他汀治疗剂量调整建议调整建议美百乐镇药代动力学特点小结美百乐镇药代动力学特点小结分布主要为肝细胞摄取，很少在脑脊液中被发现代谢唯一不主要依靠细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀清除肾和肝两种途径代偿，平衡地清除对肝外组织胆固醇代谢影响小，肌病风险极低
15、避免药物间潜在的相互作用;安全性的重要保证不会造成药物及其代谢产物在体内蓄积data on filedata on file美百乐镇美百乐镇20年循证研究年循证研究全面覆盖各危险人群，显著减少全面覆盖各危险人群，显著减少CVD事件事件CARE4159 M&FAge: 2175100% MIThe PPP Project Investigators. Am J Cardiol 1995;76:899-905PravastatinPoolingProject(PPP)超过110,000病人年随访数据WOSCOPS6595 MalesAge: 45645% Angina0% MILIPIDLIPID
16、9014 M&FAge: 317564% MI36% Unstable Angina PectorisPPP项目在项目在1992年启动，分析计划在年启动，分析计划在3大临床研究实施前完成大临床研究实施前完成010203024%( (P P0.001)0.001)12%( (P P=0.1)=0.1)17%( (P P=0.25)=0.25)RRR(%)RRR(%)CHD CHD 死亡死亡死亡死亡其他血管事其他血管事其他血管事其他血管事件死亡件死亡件死亡件死亡Non-CVDNon-CVD死亡死亡死亡死亡PPP: 死亡率死亡率Simes J. Eur Heart J 2002;23:207-215
17、20%( (P P0.0001)243,000血样的分析，肝功能异常（血样的分析，肝功能异常（3xULN）比例一致）比例一致（1.4%比比1.4%），仅），仅3例因例因CPK升高中止治疗升高中止治疗无一例轻或重度肌病发生无一例轻或重度肌病发生美百乐镇美百乐镇老年冠心病患者优选他汀老年冠心病患者优选他汀美百乐镇美百乐镇是唯一的不经是唯一的不经CYP450代谢的他汀类药物，极代谢的他汀类药物，极少药物间相互作用少药物间相互作用美百乐镇美百乐镇20年循证研究，全面覆盖各危险人群，显著年循证研究，全面覆盖各危险人群，显著减少减少CVD事件事件超过超过11万病人年的万病人年的PPP研究证实了美百乐镇研究证实了美百乐镇卓越的安卓越的安全性全性谢谢 谢！谢！
