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1、艾滋病发病机理和诊断1艾滋病：获得性免疫缺陷综合症艾滋病：获得性免疫缺陷综合症（ AquiredImmuneDeficiencySyndrome,AIDS)）艾滋病病毒艾滋病病毒（HumanImmune-DeficiencyVirus）HIV-1HIV-2：主要在非洲流行：主要在非洲流行艾滋病的起源及传播：艾滋病的起源及传播：非洲：黑猩猩非洲：黑猩猩（HIV-1）绿猴（）绿猴（HIV-2）非非洲洲：扎扎伊伊尔尔拉拉丁丁美美洲洲：海海地地美美洲洲：美美国国欧洲欧洲亚洲亚洲亚洲：印度，泰国、缅甸亚洲：印度，泰国、缅甸云南云南全中国全中国2HIV HIV 的分子流行病学的分子流行病学HIVType
2、2Type 1Group MGroup OGroup NABCD“E”FGH“I”JK?LB B 亚型亚型- - 流行于美国和欧洲流行于美国和欧洲- - 在美国在美国 HIV-1 HIV-1 感染中占感染中占9898- - 大多数非大多数非 B B 亚型病毒株在美国境外获得感染亚型病毒株在美国境外获得感染 - - B, C, EB, C, E亚型：流行于亚洲亚型：流行于亚洲- - N N 亚型组（亚型组（“新发现新发现”）：流行于西非）：流行于西非- - O O 亚型组：流行于西非亚型组：流行于西非不同病毒亚型之间的重组变得愈发普遍不同病毒亚型之间的重组变得愈发普遍M M 亚型组：在世界上为优
3、势病毒株亚型组：在世界上为优势病毒株- - 包括的亚型：包括的亚型：A A 到到 K K，N N，O O3HIV-1在电子显微镜的第一张照片在电子显微镜的第一张照片4567机体的免疫系统机体的免疫系统核心核心CD4+细胞细胞非特异性免疫非特异性免疫特异性免疫特异性免疫NK细胞，吞噬细胞细胞，吞噬细胞体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫89RTProvirusProteinsRNADNARNADNADNARTViral regulatoryproteinsViral proteaseReversetranscriptaseViral integraseRNARNABinding, fusion an
4、d entryDNADNADNAViral zinc-fingernucleocapsid proteins10HIV颗粒从细胞膜颗粒从细胞膜表面芽出表面芽出11诊断技术：诊断技术：1.抗体检测：抗体检测：酶联免疫吸附试验（酶联免疫吸附试验（ELISA试验）：试验）：初筛试验初筛试验蛋白印迹试验：确认试验蛋白印迹试验：确认试验2.HIV-1-RNA检测：检测：RT-PCR：bDNA：3.CD4T淋巴细胞检测：淋巴细胞检测：12NaturalCourseofHIV-1Infection13HIV-1发病机理HIV-1感染并破坏感染并破坏CD4+ T 细胞细胞CD4+ T细细胞胞计计数数的的下下降
5、降导导致致免免疫疫缺缺陷陷免疫缺陷导致机会性感染或肿瘤免疫缺陷导致机会性感染或肿瘤获得性免疫缺陷综合症获得性免疫缺陷综合症AIDS14重要的实验室指标1.CD4:2.病毒载量:15Likelihood of Developing AIDS in 3 YearsLikelihood of Developing AIDS in 3 Years30,000 10,000- 3,000-501-500/ml A1B1C12 (中等免疫抑制)200500/ml A2B2C23 (严重免疫抑制) 30天4、新生儿期以外严重的持续性或复发的念珠菌感染5、不明原因的体重减轻或发育不良6、不明原因持续性发烧，持
6、续时间 30天7、除败血症或脑膜炎外，反复的严重细菌感染即骨髓炎，细菌性（非结核性）肺炎，脓肿57儿童儿童HIV感染的分期感染的分期临床临床期期8、AIDS相关的机会感染9、原因不明的发育不良（“消耗症状”）（*）10、进行性脑病11、恶性肿瘤12、复发性败血症或脑膜炎（*）持续体重减轻 基线体重的10%，或除外其它原因或疾病，在1个月以上的时间内连续2次测量中，在身高体重图上，体重下降小于5个百分点。58免疫分级据免疫状况： 无免疫抑制、 中度免疫抑制、 严重免疫抑制59儿童HIV感染免疫分级(美国 CDC 1994年）免疫分级CD4计数（CD4%）1500 25% 1000 25% 500
7、 25%2 (中等免疫抑制) 750 1499 15 24% 500 999 15 24% 200 499 15 24%3 (严重免疫抑制 750 15% 500 15% 200 25% N1A1B1C12 (中等免疫抑制)15 24% N2A2B2C23 (严重免疫抑制) 15% N3A3B3C361儿童HIV/AIDS诊断（1） （一）流行病学史 1.母亲HIV阳性 2.有输血或血液制品史，或与他人共用注射器或医疗器械或接受未筛查的器官或组织移植。 3.性传播史（二）血清学及病原学指标1.18M婴儿和儿童先用ELISA初筛，再用WB确定2.18M婴儿检测HIV RNA62判断儿童感染HIV
8、发生阶段48小时内HIV-RNA分离或培养阳性-宫内1周-3月内HIV-RNA分离或培养阳性-分娩期，不排除妊娠晚期出生后3月内病毒标记阴性，3月后阳性-产后（母乳）63CD4计数%与死亡率（儿童）64HIV RNA与死亡率（儿童）65HIVinfectionJ. Coffin, XI International Conf. on AIDS, Vancouver, 1996艾滋病的病程就象一列迫近艾滋病的病程就象一列迫近悬崖的火车悬崖的火车病毒载量病毒载量病毒载量病毒载量 =火车的速度火车的速度火车的速度火车的速度CD4CD4计数计数计数计数 =离悬崖的距离离悬崖的距离离悬崖的距离离悬崖的距离
9、66高效抗逆转录病毒疗法高效抗逆转录病毒疗法-HAART-HAART( (HighlyActiveAnti-retroviralTherapyn)1.1.核苷类逆转录酶抑制剂：核苷类逆转录酶抑制剂：NRTIs2.非核苷类逆转录酶抑制剂：非核苷类逆转录酶抑制剂：NNRTIs3.蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：Pis4.融合抑制剂融合抑制剂:FIs67PIsNRTIsNNRTIsFIs68 核苷类逆转录酶抑制剂（核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs）齐多夫定齐多夫定(AZT,ZDV,Retrovir)去羟肌苷去羟肌苷(ddI,Videx)斯坦夫定斯坦夫定(d4T,Zerit)扎西他滨扎西他滨(d
10、dC,Hivid)拉米夫定拉米夫定(3TC,Epivir)阿巴卡韦阿巴卡韦(ABC,Ziagen)AZT+3TC(双汰芝双汰芝)AZT+3TC+ABC(三协维三协维)替诺福韦替诺福韦*(TDF,Viread)Emtricitabine(Emtriva,FTC)备注：3TC和TDF对治疗乙型肝炎也有效（中国政府免费提供的药物）（中国政府免费提供的药物）（在中国市场可得到的药物）（在中国市场可得到的药物）*核苷酸类抑制剂69 非核苷类逆转录酶抑制剂（非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIsNNRTIs）奈韦拉平奈韦拉平(NVP,Viramune)德拉夫定德拉夫定(DLV,Rescriptor)依非韦伦
11、依非韦伦(EFZ,Sustiva)（中国政府免费提供的药物）（中国政府免费提供的药物）（在中国市场可得到的药物）（在中国市场可得到的药物）70 蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（ PIs PIs ）沙奎那韦沙奎那韦(SQV,Invirase,Fortovase)茚地那韦茚地那韦(IDV,Crixivan)利托那韦利托那韦(RTV,Norvir)奈非那韦奈非那韦(NFV,Viracept)安普那韦安普那韦(APV,Agenerase)fosamprenavir(FAPV,Lexiva)洛匹那韦洛匹那韦+利托那韦利托那韦(LPV/r,Kaletra)atazanavir(ATVorTAZ)（在中国市场可
12、以得到的药物）（在中国市场可以得到的药物） 融合抑制剂（ FIs ）恩夫韦地恩夫韦地(T-20,Fuzeon)7172JAMA 1998 & CMAJ 1999未治疗未治疗单一药物治疗单一药物治疗三重药物治疗三重药物治疗AIDS和死亡的进展病人进展百分比病人进展百分比双重治疗双重治疗月月73CASE3-OptionsAfterDualTherapy50 copies74CASE3-OptionsAfterDualTherapyTMP-SMZ stopped75在在在在 HAART HAART 中断治疗后中断治疗后中断治疗后中断治疗后HIV-HIV-1 1 动力学动力学动力学动力学7677艾滋病
13、疫苗研究策略艾滋病疫苗研究策略 艾滋病疫苗可能成功的依据：艾滋病疫苗可能成功的依据： 1 1 ，亚型之间有交叉免疫，亚型之间有交叉免疫 2 2 ，发现人体清除爱滋病毒的案例：每毫，发现人体清除爱滋病毒的案例：每毫升血有几个爱滋病毒，无爱滋病毒抗体，但有升血有几个爱滋病毒，无爱滋病毒抗体，但有 CTL CTL 。 艾滋病疫苗最大的困难：爱滋病毒非常善艾滋病疫苗最大的困难：爱滋病毒非常善于变异，当人体产生一种免疫反应对付刚才引于变异，当人体产生一种免疫反应对付刚才引起这种反应的那个病毒时，病毒实际上已经变起这种反应的那个病毒时，病毒实际上已经变成另一个这种免疫反应所不认识的病毒了，就成另一个这种免
14、疫反应所不认识的病毒了，就象孙悟空有七十二般变法一样，病毒变异的速象孙悟空有七十二般变法一样，病毒变异的速度大于免疫反应的速度，人体无法建立一种稳度大于免疫反应的速度，人体无法建立一种稳定而牢固的免疫力特别是定而牢固的免疫力特别是 CTL CTL 反应。反应。78治疗性治疗性艾艾滋病毒疫苗的目的滋病毒疫苗的目的使接受使接受 HAART HAART 治疗的免疫功能正常，无病毒治疗的免疫功能正常，无病毒血症者获得免疫。血症者获得免疫。恢复并扩大恢复并扩大艾艾滋病毒特异性细胞免疫能力。滋病毒特异性细胞免疫能力。控制病毒复制并延缓病毒反弹。控制病毒复制并延缓病毒反弹。控制疾病进程。控制疾病进程。79治疗性治疗性艾艾滋病毒疫苗滋病毒疫苗? ?80
