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1、布鲁氏菌病的诊治1 什么是布氏菌病布杆菌病（brucellosis）又称地中海弛张热，马尔他热，波浪热或波状热，是由布氏杆菌所引起动物源性传染病，临床上以长期发热、多汗、关节疼痛、肝脾和淋巴结肿大为特点。2 布鲁氏菌病名由来1886年英国军医Bruce在马尔他岛从死于“马尔他热”的士兵脾脏中分离出“布鲁氏杆菌”，首次明确了该病的病原体。1897年根据本病的热型特征，建议称“波状热”。后来，为纪念Bruce，学者们建议将该病取名为“布鲁司杆菌病”。1904年马耳他医生确定羊为布氏杆菌的自然宿主，并同时发现新鲜羊奶可作为载体将本菌从动物传给人。我国古代医籍中对本病虽有描述，但直到1905年Boon
2、e在重庆对本病作了正式报道。3病原学布氏杆菌是一组球杆状的革兰氏阴性菌，没有鞭毛，不形成芽孢或荚膜。电镜下布氏杆菌的外膜分三层：外层为脂多糖（LPS），中层是外膜蛋白（OMP），内层细胞质膜。布氏杆菌的毒力与其外膜成分中的LPS和OMP相关。WHO布氏菌病专家委员会把布氏菌属分为6个种和19个生物型：1羊种菌；2牛种菌；3猪种菌；4犬种菌；5绵羊附睾种菌；6沙林鼠种菌。其中羊、猪、牛、犬四种对人类致病。而羊种菌致病力最强，临床症状重；猪种菌次之。4 病原学布氏杆菌对热、紫外线和常用消毒剂敏感，3%漂白粉和来苏尔数分钟内能杀灭。但在自然环境生活力较强，在奶及乳制品、皮毛、冻肉等中能长期生存。布氏
3、菌在病畜的分泌物、排泄物及死畜的脏器中能生存4个月左右，在食品中约生存2个月，加热60或在日光下暴晒1020分钟可杀死此菌。5病原学布氏杆菌对营养要求较高，在含有多种氨基酸及维生素的培养基中生长缓慢，需氧、不运动。从体内分离细菌时常需1周以上，有时需1个月。本菌含有20余种蛋白抗原和脂多糖。其中脂多糖（内毒素）在致病中 起重要作用。由于各型之间具有共同抗原。因此可用毒力弱的菌株制备弱毒活菌苗。6 流行病学本病为全球性疾病。来自100多个国家，每年上报WHO的布氏菌病超过50万例。我国于20世纪60年代到70年代曾进行大规模的动物布氏菌感染防治，使发病率显著降低，年发病为6000人次左右。但近年
4、来发病有增高趋势，主要流行于西北、东北、青藏高原及内蒙古等牧区。我国主要以流产布氏杆菌和马尔他布氏杆菌为主要的病原体。7传染源目前已知有60多种家畜、家禽和野生动物是布鲁司菌的宿主。主要为病畜，包括绵羊、山羊、黄牛、水牛、奶牛及猪。其他动物如狗、鹿、马、骆驼等亦可为传染源。与人类有关的传染源主要是羊、牛及猪，其次是犬、鹿、马、骆驼等。染菌动物首先在同种动物间传播，造成带菌或发病，随后波及人类。病畜的分泌物、排泄物、流产物及乳类含有大量的病菌，如实验性羊布鲁菌病流产后每毫升乳中含菌量高达3万个以上，带菌时间可达1.52年，所以是人类最危险的传染源。8传播途径1、经皮肤黏膜接触传染。直接接触病畜或
5、其他排泄物、阴道分泌物、娩出物；或在饲养、挤奶、剪毛，屠宰以及加工皮、毛、肉产品等过程中没有注意防护，可经皮肤微伤或眼结膜受染；也可间接接触病畜污染的环境及物品而受感染。2、经消化道传染。食用被病菌污染的食品、水或食生乳以及未煮熟的肉、内脏而受感染。3、经呼吸道传染。病菌污染环境后形成气溶胶，可发生呼吸道感染。4、其他途径：如苍蝇携带、蜱叮咬也可传播本病。9人群易感性1、人群普遍易感；2、高危人群：主要包括兽医、畜牧者、屠宰工人、皮毛工和进食被污染的动物产品或制品者。3、在流行区小儿布氏菌病很常见，占当地发病数的1/51/4。4、病后有一定的免疫力。疫区居民可因隐性感染该病获得免疫，再次感染发
6、病者仅有2%7%10发病机制本病发病机制较为复杂：细菌和毒素的作用；变态反应亦有不同程度的作用。病菌自皮肤或粘膜侵入人体，随淋巴液到达淋巴结。细菌在胞内大量生长繁殖，形成局部原发病灶。当大量病原菌冲破淋巴屏障进入血流成为菌血症。在血液里细菌又被血流中的单核细胞吞噬，并随血流带至全身，在肝、脾、淋巴结、骨髓等处的细胞内繁殖，形成多发性病灶。11发病机制当病灶内释放的细菌超过吞噬细胞的吞噬能力时，则在细胞外生长、繁殖，临床呈现明显的败血症。在机体各因素的作用下，病原菌释放出内毒素及菌体其他成分，造成临床上仅有菌血症、败血症，而且还有毒血症的表现。内毒素在病理损伤、临床症状方面起着重要作用。机体免疫
7、功能正常，通过细胞免疫及体液免疫清除病菌而获痊愈。12发病机制如果免疫功能不健全，或感染的菌量大、毒力强，则部分细菌逃脱免疫，又可被吞噬细胞吞噬带入各组织器官形成新的感染灶。经过一定时期后，感染灶的细菌生长繁殖再次入血，导致疾病复发。组织病理损伤广泛，临床表现多样化，如此反复形成慢性感染。13病理解剖病理变化广泛，受损组织包括肝、脾、淋巴结、骨髓，还累及骨、关节、血管、神经、内分泌及生殖系统。损伤涉及间质细胞及实质细胞，其中以单核-吞噬细胞系统的病变最为显著。肝、脾、淋巴结、心、肾等处，以浆液性渗出为主，间有少许坏死细胞。淋巴、单核细胞增生，疾病早期为显著，常呈弥漫性，稍后常伴纤维细胞增殖。病
8、灶中可见肉芽肿，肉芽肿进一步发生纤维化，最后造成组织器官硬化。14临床表现本病临床表现复杂多变，症状各异，轻重不一，呈多器官病变或局限某一局部。根据1997年9月我国比方防治地方病领导小组办公室颁发的“人布鲁司杆菌病的诊断和治疗效果判定试行标准”。临床上可分为：亚临床感染、急性感染、亚急性感染和慢性感染。15临床分期国外按鲁德涅夫分期法分为1、急性期：指患病3个月以内；2、亚急性期：3个月1年。3、慢性期：1年以上。潜伏期：一般13周，平均2周；少数患者可长达数月或1年以上。16 临床表现（一）亚临床感染常发生于高危人群中，血清学检测30%以上有高水平的抗布氏杆菌抗体。不能追及明确的临床感染史
9、。（二）急性期和亚急性感染症状缺乏特异性，95%以上病人慢性起病，表现为发热，间歇热（波浪热）较为常见。多汗是本病的主要症状，每于夜晚或凌晨退热时可有大汗。17 临床表现70%以上伴有游走性大关节疼痛，坐骨神经、腰神经、胁间神经、三叉神经等均可因神经根受累而疼痛。体格检查可发现肝、脾和淋巴结肿大18临床表现（三）慢性感染病程持续1年以上称为慢性布氏菌病。多与被不恰当治疗和局部病灶的持续感染有关。由急性期发展而来，也可缺乏急性病史由无症状感染者或轻症者逐渐变为慢性。慢性期症状多不明显，也不典型，呈多样表现。主要表现为疲劳、全身不适、精神抑郁。可有固定或反复发作的关节和肌肉疼痛，少数患者有骨和关节
10、的器质性损害。19临床表现（四）复发经系统治疗后约10%患者出现复发，复发时间可在初次治疗后的数月内，亦可在多年后发生。其机制与布氏杆菌可在细胞内寄生有关。（五）局灶性感染布氏杆菌可局限在某一器官中，有相应的临床表现和检查发现。20临床表现80%缓慢起病，少数突然起病。1、发热。热型不一，以不规则热多见，典型的波状热已不多见。不同菌种的感染，热型不同。羊种菌感染发热明显，牛种菌感染低热多见。患者高热时可无明显不适，但体温下降后自觉症状加重。这种发热与其他症状相矛盾的现象，有一定的诊断意义。可存在脉搏与体温分离，呈相对缓脉现象。2、多汗。患者发热与不发热，亦有多汗。大量出汗后可发生虚脱。21临床
11、表现3、关节疼痛。为关节炎所致，常发生在疾病之初，亦有在发病后一个月才出现者。多发生于大关节：如膝、腰、肩、髋等关节。关节炎可分两类：一是感染性，常累及一个关节，滑囊液中可分离出布氏杆菌。二为反应性，常为多关节炎。疼痛性质：多为游走性、针刺性疼痛，以后疼痛固定在某些关节。除关节炎外，可有滑膜炎、腱鞘炎、关节周围软组织炎。4、神经系统症状。以神经疼多见，常有坐骨神经和腰骶神经疼，少数可发生脑膜脑炎、脊髓炎等22临床表现5、泌尿生殖系统症状。可发生睾丸炎、附睾炎、前列腺炎，卵巢炎、输卵管炎、子宫内膜炎。可发生特异性乳腺炎，表现乳腺浸润性肿胀而无压痛。此外，少数患者可发生肾炎、膀胱炎等。6、肝脾及淋
12、巴结肿大。约半数患者出现肝肿大和肝区疼痛。牛种菌感染者肝损害为非特异性肝炎或肉芽肿，未经治疗可发展为肝硬化。猪种菌感染常引起肝化脓性变。脾多为轻度肿大。淋巴结肿大与感染方式有关，经口感染以颈部、咽后壁和颌下淋巴结肿大为主；接触性传染者多发生在腋下、或腹股沟淋巴结。有时腹腔或胸腔淋巴结可受累。肿大的淋巴结一般无明显疼痛，可自行消散。亦有发生化脓、破溃而形成漏管者。23 临床表现急性期布氏杆菌病患者经抗菌治疗后，约有10%以上复发复发。复发常发生于急性感染后数月，亦有发生于治疗后2年者。其原因可能是寄生于细胞内的细菌，逃脱了抗生素和宿主免疫功能的清除。在流行区，有时复发与再感染不易区别。（二）慢性
13、期本期可由急性期没有适当治疗发展而来，或无明显急性病史发展已成为慢性。主要表现疲乏无力、有固定的或反复发作的关节和肌肉疼痛。可存在骨和关节的器质性损害。此外常有精神抑郁、失眠、注意力不集中等精神症状。24临床表现慢性期可分为两型：慢性活动型：体温正常或有低热，症状和体征反复发作并逐渐加重。血清学检查阳性。慢性相对稳定性：体温正常，体征和症状仅因气候变化或劳累过度而加重者。25实验室检查（一）血象白细胞计数半数正常或轻度减少，淋巴或单核细胞增多，部分患者血小板减少。血沉在各期均增速，九病者有轻度或中度贫血。（二）病原菌培养主要取血、骨髓、组织或乳汁、子宫分泌物作培养，骨髓阳性率较高。淋巴腺组织、
14、脓性物或脑膜炎患者的脑脊液培养常有阳性结果。本菌需特殊培养基，细菌生长缓慢，培养时间不得短于2周。急性期阳性率高，慢性期低。26实验室检查（三）血清学检查1、血清凝集试验 标准的是试管法（STA）或虎红平板凝集试验（RBPT），主要检测特异性IgM和IgG。后者操作简便，常用于普查；前者常用于诊断。滴度1：160有意义。2、其他免疫学试验 包括免疫荧光抗体检测、抗人球蛋白试验等。（四）PCR技术近年来开展PCR检测布氏杆菌DNA，能快速、准确作出诊断。27实验室检查（五）特殊检查并发骨、关节损害者行X线检查；有心脏损害可做心电图。有肝损害做肝功能检查。对于肿大的淋巴结必要时可作淋巴结活检，镜下
15、看有无特异的肉芽肿。有脑膜或脑病变者可作脑脊液检查及脑电图，脑脊液变化类似结核性脑膜炎。28诊 断对于急性典型病例诊断较容易，慢性患者诊断较困难。1、流行病学史 包括流行地区有接触羊、猪、牛等家畜或其皮毛，饮用未消毒的羊奶、牛奶等流行病史，对诊断有重要参考意义。2、临床表现 急性期有发热、多汗、关节痛、神经痛，和肝、脾、淋巴结肿大等。慢性期有神经、精神症状，以及骨、关节系统损害症状。3、实验室检查 血、骨髓或其他体液等培养阳性或PCR阳性可以确诊。血清学检查阳性，结合病史和体征亦可作出诊断。29鉴别诊断急性期需与伤寒、副伤寒、风湿热、肺结核及疟疾等相鉴别。鉴别时注意体会本病特征性表现，如发热伴
16、出汗、关节痛，神经痛，全身软弱、游走性关节痛，高热但神志精神尚可、很少有谵妄。再结合流行病学和实验室检查，可以做出正确诊断。慢性期主要与骨、关节损害疾病及神经官能症等鉴别。30法定诊断标准一、疑似病例：具备以下3项者。1、发布前24周病人与家畜或畜产品，如皮毛工业等（包括羚羊、野鹿等野生动物）、布鲁氏菌培养物有密切接触史或生活在疫区的居民或与布病疫苗的生产、使用密切接触。2、出现持续数日乃至数周发热、多汗、肌肉关节酸痛、肝、脾、睾丸肿大等可疑症状及体征。3、布氏菌玻片或虎红平板凝集反应（RBPT)阳性，或可疑，或皮内反应24小时后红肿浸润超过2.52.5厘米以上。31法定诊断标准二、确诊病例1
17、、病原分离、血液、体液培养出布鲁氏菌。2、试管凝集反应1：1001：160以上（目前国内定为1：100，但国际定为1：160）。对半年内有菌苗接触史者，虽达1：100160，过24周应再次检查，效价升高1倍以上方能确定，最好用补体结合试验检查。3、补体结合试验1：10以上。4、抗人血球蛋白试验1：400以上。实验确诊：疑似病例加1、2、3、4之一。32预 后本病一般预后良好。大多数患者即使不经过治疗亦有自愈倾向。未经过抗生素治疗者一般13个月内可康复，但易复发。及时治疗者病程可以大为缩短。死亡原因 主要是心内膜炎、严重的神经系统并发症等。少数病例可遗留关节病变和肌痉挛，使肢体活动受限。33治
18、疗一、治疗原则早治疗。联合用药、剂量足、疗程够。中西医结合。综合治疗。早治疗。诊断一经成立，立即给于治疗，以防疾病向慢性发展。联合治疗、剂量足、疗程够。一般联合两种抗菌药，连用23个疗程。中西医结合。中医包括蒙医、藏医和汉医。综合治疗。以抗菌药物治疗为主，佐以支持疗法，提高患者抵抗力，增强战胜疾病的信心。34治 疗二、基础治疗：休息。饮食。休息：急性期发热患者应卧床休息，除上厕所外，一般不宜下床活动。间歇期可在室内活动，也不宜过多。饮食：应增加营养，给高热量、多维生素、易消化的食物，并给足够水分及电解质。三、对症治疗：高热：可用物理方法降温，持续不降者可用退热剂。出汗：要及时擦干，避免风吹。每
19、日温水擦浴并更换衣裤。关节疼痛：严重者可用5%10%硫酸镁湿敷。中毒症状：重及睾丸肿痛者可用皮质激素。头痛失眠者：阿斯匹林、本巴比妥等。35治 疗四、抗菌治疗（一）急性期治疗：以抗菌治疗为主。布氏杆菌为细胞内细菌，因此病原治疗的抗菌药物应选择能进入细胞内的药物。常用抗菌素有链霉素、四环素族药物、磺胺类及TMP，另外氯霉素、利福平和氨苄西林也可应用。为提高疗效，减少复发和防治耐药菌株的产生。一般多选择联合用药和疗程足的疗法。WHO把利福平（600900mg/d）和多西环素（200mg/d）作为首选方案，连用6周。通常选四环素与利福平联合治疗。有神经系统受累者选用四环素（2g/d，分4次服，6周）
20、加链霉素36治 疗（12g/d，分2次肌注，3周）已被广泛应用，复发率低。TMP加磺胺类药或加四环素族药。如复方新诺明，23片口服，每日2次。为了减少复发，上述方案的疗程均需36周，且可交替使用上述方案23个疗程。疗程间歇期为57天。多西环素较四环素作用强，仅需0.10.2g/d；利福平为脂溶性，可透过细胞壁，抗菌谱广。有人认为：多西环素200mg/d，疗程6周，加链霉素1g/d肌注，疗程2周。这样效果亦佳。喹诺酮类，有很好的细胞内渗透作用，也可以应用。37治 疗布氏菌脑膜炎用头孢曲松与利福平联用。二、慢性期的治疗病原治疗、脱敏治疗及对症治疗。病原治疗 ：与急性和亚急性感染者治疗相同，必要时需
21、要重复治疗几个疗程。脱敏治疗：采用少量多次注射布氏杆菌抗原避免引起剧烈的组织损伤，又起到一定的脱敏作用。菌苗疗法：适用于慢性期患者，治疗机制使敏感性增高的机体脱敏，减轻变态反应的发生。方法：有静脉、肌内、皮下及皮内注射。剂量依据身体情况、接受程度而定，依次为40万、60万、80万、200万、350万、1050万、6050万菌体，每日、隔日或间隔35日注射1次。以710次有效注射量为1疗程。38治 疗菌苗疗法对肝肾功能不全、心血管疾病、肺结核及孕妇忌用。水解素和溶菌素疗法：由弱布氏杆菌经水解及溶菌后制成，其作用与菌苗相似，疗效各说不一。五、中医中药疗法中医认为布氏杆菌病的急性期系外感湿热病邪为患
22、，慢性期因久病正气耗伤，风、寒、湿三气杂合，表现为虚证、血瘀、痹证和湿热等。治疗应辩证施治。急性期给与清热、利湿、解毒方剂，如三仁汤、独活汤等。39治 疗慢性期根据证型分别用益气养阴煎、细辛牡蛎汤、复方马钱子散、逐瘀汤、化斑丸、三黄一见喜汤、蜥蜴散或穿山龙制剂等。中国科学院流行病研究所应用：白褂丸（白芷、川草、木瓜、牛膝、防风、地骨皮、双花、乳香、当归、全虫、肉桂、生地、白芍、麦冬、连翘、青陈皮、和黄连）治疗190例，总有效率达93.68%，对疼痛改善尤为显著。针灸也有一定疗效。40治 疗六、其他疗法肾上腺皮质激素对中毒症状重者，伴有睾丸炎或顽固性关节炎可应用。免疫调节剂，如左旋咪唑、转移因子
23、等对调节机体免疫力有益。物理疗法、对症治疗也常应用。临床上对静止型患者，一般应用布氏杆菌菌体菌苗，溶菌素和水解素；布氏菌酚不溶性组分或去除部分内毒素的布氏菌菌苗。用于皮下、肌肉或静脉注射。静脉注射反应大，有神经、心肌、肝肾损害者忌用。41 预 防一管理传染源包括隔离病人、治疗病畜。二切断传播途径加强畜产品的卫生监督，禁食病畜肉及乳品。防止病畜或者的排泄物污染水源。做好个人防护。三保护易感人群和健康家畜做好高危职业人群的劳动防护和菌苗接种。做好个人防护和职业人群防护。对可能感染本病的易感者进行菌苗预防接种。家畜亦可以进行菌苗免疫。42预 防目前国外已进行DNA疫苗的研究。对流行区家畜普遍进行菌苗接种可防止本病流行。必要时可用药物预防。43
