肾性贫血诊断治疗

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1、肾性贫血诊断治疗肾性贫血诊断治疗内内 容容n铁代谢状况评价铁代谢状况评价 nEPOEPO治疗肾性贫血治疗肾性贫血n铁剂治疗目标铁剂治疗目标n铁剂给药途径铁剂给药途径n铁剂过敏反应铁剂过敏反应n总结总结n几乎所有的肾衰病几乎所有的肾衰病人均合并肾性贫血人均合并肾性贫血n即使进行了成功的即使进行了成功的透析透析, ,贫血依然是影贫血依然是影响慢性肾衰患者预响慢性肾衰患者预后及生活质量的主后及生活质量的主要因素要因素贫血是慢性肾衰竭的重要并发症贫血是慢性肾衰竭的重要并发症图图1 1 不同不同GFRGFR水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列研究的列研究的446

2、446名患者的资料。所有的病人均于名患者的资料。所有的病人均于19941994年到年到19971997年由肾脏病专家诊治，并均未接受年由肾脏病专家诊治，并均未接受EPOEPO治疗，也未行治疗，也未行动静脉造瘘术动静脉造瘘术n发病机制发病机制nEPOEPO产生不足产生不足n铁缺乏铁缺乏n红细胞寿命缩短红细胞寿命缩短n骨髓抑制骨髓抑制n频繁采集血样及反复的透析穿刺失血频繁采集血样及反复的透析穿刺失血n其他因素：急慢性炎症、甲状旁腺功能亢进、其他因素：急慢性炎症、甲状旁腺功能亢进、叶酸缺乏及营养不良等叶酸缺乏及营养不良等贫血的诊断和评估贫血的诊断和评估贫血的诊断标准：贫血的诊断标准： 2004200

3、4年年欧洲欧洲指南：男指南：男HB13.0g/dlHB13.0g/dl，女，女11.5g/dl11.5g/dl 2006 2006年年美国美国指南：男指南：男HB13.5g/dlHB13.5g/dl，女，女12.0g/dl12.0g/dl 2007 2007年年中国中国共识：男共识：男HB13.0g/dlHB13.0g/dl，女，女12.0g/dl12.0g/dl贫血的评估方法：贫血的评估方法：l红细胞参数红细胞参数l网织红细胞计数网织红细胞计数l铁的参数铁的参数p血清铁血清铁p总铁结合力总铁结合力p转铁蛋白饱和度转铁蛋白饱和度p血清铁蛋白血清铁蛋白l大便潜血大便潜血贫血治疗的目标值贫血治疗的

4、目标值20042004年年欧洲欧洲指南：指南：HB11.0g/dl HB11.0g/dl 应该治疗应该治疗4 4个月内达到个月内达到20062006年年美国美国指南：指南：HB11.0g/dl HB13.0g/dl HB13.0g/dl 20072007年年我国我国指南：指南：HB11.0HB11.012.0g/dl HB12.0g/dl HB不应该不应该13.0g/dl 13.0g/dl 20072007年年我国我国共识：与美国指南相同共识：与美国指南相同nHb下限CKD患者的Hb水平应当11.0g/dLnHb上限接受ESA治疗的患者,尚没有足够证据支持Hb水平13.0g/dLEPO治疗肾性

5、贫血治疗肾性贫血EPO使用剂量： 2004年欧洲指南：初始计量取决于贫血严重程度， 一般情况较维持剂量高2030% 2006年美国指南：根据病人HB、目标HB、HB增长速度 及临床情况 2007年我国共识：皮下给药：100120IU/Kg/w 静脉给药：120150IU/Kg/w rHu-EPO的应用策略的应用策略n静脉（静脉（iviv）：半衰期）：半衰期8 8小时小时n皮下（皮下（scsc）：半衰期）：半衰期1818小时小时nScSc比比iviv剂量减少剂量减少15-50%15-50%，但达到同样治疗效果，但达到同样治疗效果如何调整如何调整rHu-EPO剂量？剂量？nHctHct在治疗在治疗

6、2-42-4周后比初始值增长不足周后比初始值增长不足2%2%，应将，应将EPOEPO剂量剂量增加原量的增加原量的50%50%n如果如果Hgb/Hct Hgb/Hct 在治疗后每个月增加在治疗后每个月增加3g/dl (3g/dl (或或HctHct增加增加 8%) 8%)，或，或Hgb/Hct Hgb/Hct 超过目标值，则超过目标值，则EPOEPO剂量应减少剂量应减少25%25%nEPOEPO剂量的增加或减少，可以通过改变每次的给药剂量剂量的增加或减少，可以通过改变每次的给药剂量或给药频率来实现或给药频率来实现rHu-EPO治疗可能的副作用治疗可能的副作用n高血压高血压n癫痫癫痫n透析通路血栓

7、透析通路血栓n肝素的用量肝素的用量n高钾血症高钾血症高血压l如果血压的升高发生在应用如果血压的升高发生在应用EPOEPO治疗后治疗后, Hgb/ Hct, Hgb/ Hct增长很快，减少增长很快，减少EPOEPO用量后，可控制增高的血压，说明血压升高与促红素相关用量后，可控制增高的血压，说明血压升高与促红素相关 l非肾性贫血病人应用非肾性贫血病人应用EPOEPO未发生血压升高未发生血压升高措施措施n调整干体重调整干体重n调整降压药物调整降压药物n出现高血压脑病应停止应用出现高血压脑病应停止应用EPOEPO癫痫（癫痫（3%）n研究仅显示接受研究仅显示接受EPO治疗后增加了癫痫的发生治疗后增加了癫

8、痫的发生率，但未能说明应用率，但未能说明应用EPO前是否就有癫痫前是否就有癫痫n有癫痫病史的不是使用有癫痫病史的不是使用EPO的禁忌症的禁忌症透析通路血栓透析通路血栓n多数研究为历史对照或自身对照多数研究为历史对照或自身对照n没有足够的证据表明使用没有足够的证据表明使用EPO后自体动静脉瘘血栓发生率增加后自体动静脉瘘血栓发生率增加n使用使用EPO后增加后增加PTEF移植血管血栓发生率的证据也是模棱两可移植血管血栓发生率的证据也是模棱两可的的n对于合并心脏病的血透病人，随机抽取的对于合并心脏病的血透病人，随机抽取的Hct为为42 3%的病人其的病人其自体及移植血管动静脉瘘血栓的发生率都高于自体及

9、移植血管动静脉瘘血栓的发生率都高于Hct为为30 3%的病的病人，但是人，但是Hct水平、水平、EPO剂量和血管通路血栓发生率三者之间却剂量和血管通路血栓发生率三者之间却没有相关性没有相关性肝素用量肝素用量n研究表明，当研究表明，当Hct升高到升高到30%以上时，凝血功能是改善以上时，凝血功能是改善的的n应用应用EPO使使Hct升高后对肝素用量的影响并无一致的结升高后对肝素用量的影响并无一致的结论论n应用应用EPO治疗的病人没有必要比不使用治疗的病人没有必要比不使用EPO的病人用的病人用更多的肝素更多的肝素高钾血症高钾血症n高钾血症的发生率为高钾血症的发生率为1%左右，并未显示应用左右，并未显

10、示应用EPO比未使用者发生率高比未使用者发生率高l应用应用EPO治疗的病人其治疗的病人其Hb水平并不能都达到目标值水平并不能都达到目标值l如同如同EPO一样，铁也是生成血红蛋白所必需的。铁的一样，铁也是生成血红蛋白所必需的。铁的缺乏是影响缺乏是影响EPO疗效的重要、而常见的原因疗效的重要、而常见的原因 但是， 慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏CKDCKD病人什麽情况下需要接受铁剂治疗病人什麽情况下需要接受铁剂治疗l血清铁蛋白（血清铁蛋白（SFSF）( (证据）：反映体内储存铁的较敏感证据）：反映体内储存铁的较敏感指标指标l转铁蛋白饱和度（转铁蛋白饱和度（TSATTSAT

11、）（证据）：血清铁与总铁结）（证据）：血清铁与总铁结合力的比值合力的比值, , 反映生成红细胞可利用的铁反映生成红细胞可利用的铁有无铁缺乏？有无铁缺乏？接受铁剂治疗的指征接受铁剂治疗的指征绝对铁缺乏绝对铁缺乏lSF100ng/ml， TSAT20% 功能性铁缺乏功能性铁缺乏lrHuEPO治疗过程中，铁利用增加治疗过程中，铁利用增加 SF 100ng/ml，但，但TSAT相对低绝对铁缺乏相对低绝对铁缺乏 NKF K/DOQI关于慢性性肾脏病贫血关于慢性性肾脏病贫血治疗的建议治疗的建议l慢性肾脏病病人应有足够的铁以达到并保持慢性肾脏病病人应有足够的铁以达到并保持Hgb /HctHgb /Hct在在

12、11-11-12g/dl/33%-36% 12g/dl/33%-36% （证据）（证据）l为了达到并保持为了达到并保持Hct/HgbHct/Hgb目标值，应补充足够的铁剂使转铁蛋目标值，应补充足够的铁剂使转铁蛋白饱和度白饱和度 20%20%及血清铁蛋白水平及血清铁蛋白水平 100ng/ml100ng/ml（证据）（证据）补铁治疗的方法l口服补铁口服补铁n硫酸亚铁（含硫酸亚铁（含20%元素铁）元素铁）n葡萄糖酸亚铁（含葡萄糖酸亚铁（含12%元素铁）元素铁）n琥珀酸亚铁（含琥珀酸亚铁（含33%元素铁）元素铁）l静脉补铁静脉补铁p右旋糖苷铁右旋糖苷铁p葡萄糖酸铁葡萄糖酸铁p蔗糖酸铁蔗糖酸铁n口服补铁

13、注意事项口服补铁注意事项n口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好（证据）口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好（证据） n胃酸缺乏或应用胃酸缺乏或应用H H2 2阻滞剂减少铁的吸收阻滞剂减少铁的吸收常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏和常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏和促进红细胞生成，特别是对于血液透析的病人（促进红细胞生成，特别是对于血液透析的病人（ NKF K/DOQI）HD-CKD 口服铁剂口服铁剂 VS安慰剂安慰剂:疗效相当疗效相当治疗后Hb水平g/dl三项研究比较口服铁剂vs安慰剂治疗HD-CKD患者的疗效:口服铁剂组的Hb水平未显著高于安慰剂组(P=

14、NS)静脉铁剂的应用静脉铁剂的应用目的目的改善红细胞的生成，而非使改善红细胞的生成，而非使SF或或TFS达到某一特定水平达到某一特定水平20072007年我国共识年我国共识 蔗糖铁最安全，其次是葡萄糖酸铁、右旋糖酐铁蔗糖铁最安全，其次是葡萄糖酸铁、右旋糖酐铁 用法和用量：用法和用量： TSAT和和/或或 铁蛋白铁蛋白 静脉铁的用量静脉铁的用量 20% 100ng/dl 100125mg/w 20% 100ng/dl 25125mg/w静脉铁剂的不良事件概况静脉铁剂的不良事件概况n各种剂型的静脉铁剂均存在不良事件n不良事件的发生原因仍不完全明确n免疫反应n肥大细胞介导的类似过敏反应的临床综合征n

15、游离铁反应n铁剂释放具有生物活性的未结合铁,导致氧化应激或低血压铁剂总过敏反应发生率铁剂总过敏反应发生率: :药物监测研究药物监测研究FDA药物监测数据库分析药物监测数据库分析:n葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应发生率显著葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应发生率显著低于右旋糖酐铁低于右旋糖酐铁n蔗糖铁的过敏反应发生率最低蔗糖铁的过敏反应发生率最低过敏反应事件数过敏反应事件数/100/100万剂万剂100 mg100 mg用量用量铁剂致死性过敏反应发生率铁剂致死性过敏反应发生率: :药物监测研究药物监测研究过敏反应事件数过敏反应事件数/100/100万剂万剂100 mg100 mg用量用量FDA药物监测数

16、据库分析药物监测数据库分析: :n葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应死亡率显著低于右葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应死亡率显著低于右旋糖酐铁旋糖酐铁n蔗糖铁的过敏反应死亡率为蔗糖铁的过敏反应死亡率为0 0铁剂过敏反应发生率总结铁剂过敏反应发生率总结n右旋糖酐铁右旋糖酐铁过敏反应发生率更高,而且更严重n既往成功接受右旋糖酐铁试敏或者治疗的患者仍然可以出现不良反应n建议:在应用右旋糖酐铁时,需要准备复苏药品以及专业人员对过敏反应进行评估和救治n此前出版的欧洲贫血治疗指南(EBPG2004)就指出n蔗糖铁蔗糖铁是最安全的静脉铁剂回顾性研究大型数据库分析药物监测研究蔗糖铁给药方法蔗糖铁给药方法 n静脉滴注n稀释

17、程度：100mg至多使用100ml生理盐水稀释n输注时间：100mg至少15分钟；200mg至少30分钟，.n静脉推注n缓慢静脉注射给药，100mg，至少推注5分钟n每次注射不应超过200mgn经透析器静脉端给药n在透析过程中直接通过透析器静脉端注入n其余同静脉注射通过滴注方式给予蔗糖铁更为理想通过滴注方式给予蔗糖铁更为理想n若存在下列情况，则禁忌使用蔗糖铁：若存在下列情况，则禁忌使用蔗糖铁：n除缺铁以外的原因导致起的贫血除缺铁以外的原因导致起的贫血n铁负荷过重或铁利用障碍铁负荷过重或铁利用障碍n已知对铁单糖或双糖复合物超敏已知对铁单糖或双糖复合物超敏 n不宜使用蔗糖铁不宜使用蔗糖铁 ：n患者

18、有哮喘、湿疹、或其他特异性过敏反应病史，因患者可能对患者有哮喘、湿疹、或其他特异性过敏反应病史，因患者可能对过敏反应更加敏感。过敏反应更加敏感。n肝硬化或肝坏死病史或血清转氨酶高于正常上限的三倍以上。肝硬化或肝坏死病史或血清转氨酶高于正常上限的三倍以上。n急性或慢性感染，因为非胃肠道给予铁剂可能加剧细菌或病毒感急性或慢性感染，因为非胃肠道给予铁剂可能加剧细菌或病毒感染。染。禁忌症禁忌症EP0抵抗的定义定义皮下注射rHuEP0达到300IU/（kg.w）（20 000 IU/w）或静脉注射rHuEP0达到500IU/（kg.w）（30 000 IU/w）治疗4个月后，Hb仍不能达到或维持靶目标值

19、。 EP0抵抗的原因原因最常见的原因：铁缺乏其它原因包括：炎症性疾病；慢性失血；甲状旁腺功能亢进症；纤维性骨炎；铝中毒；血红蛋白病；维生素缺乏；多发性骨髓瘤；恶性肿瘤；营养不良；溶血；透析不充分；ACE lARB和免疫抑制剂等的使用；脾功能亢进；EP0抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）rHuEP0抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）19931993年年Bergrem H Bergrem H 报告了首例报告了首例诊断诊断rHuEP0rHuEP0治疗超过治疗超过4w4w并出现了下述情况：并出现了下述情况：HbHb以以5 5l0g/Ll0g/Lw w的速度快速下降，或需要输红细胞维

20、持的速度快速下降，或需要输红细胞维持HbHb水水平；平；血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝对计数小于血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝对计数小于10000/uL10000/uL。则应该怀疑则应该怀疑PRCAPRCA但确珍：但确珍：必须存在必须存在rHuEP0rHuEP0抗体检查阳性；并有骨髓像检查结果支持抗体检查阳性；并有骨髓像检查结果支持PRCA的治疗及预防在疑诊或确诊的患者中停用任何在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEP0制剂。制剂。患者可能需要输血支持。患者可能需要输血支持。免疫抑制治疗可能有效。免疫抑制治疗可能有效。肾脏移植是有效治疗方法。肾脏移植是有效治疗方法。p EP0EP

21、0需要低温保存。需要低温保存。p 与皮下注射比较，静脉注射可能减少发生率与皮下注射比较，静脉注射可能减少发生率。铁过量的定义SFSF和和TSATTSAT增高到多少出现铁负荷过多尚不清楚增高到多少出现铁负荷过多尚不清楚l转铁蛋白存在于血浆和淋巴液中，通常转铁蛋白存在于血浆和淋巴液中，通常TSATTSAT 50%50%，这种情况下没，这种情况下没有游离的铁供微生物的细胞生长（有游离的铁供微生物的细胞生长（J Trauma1 1996,41:356J Trauma1 1996,41:356）l输血引起的含铁血黄素沉积症病人输血引起的含铁血黄素沉积症病人TSAT80%TSAT80%（ Kidney I

22、nt Kidney Int 1986,36:11251986,36:1125）l在在TSATTSAT 50%50%没有观察到任何危险没有观察到任何危险l透析病人透析病人SFSF在在300-800ng/ml300-800ng/ml常见，常见，没有证据表明在这个水平与铁没有证据表明在这个水平与铁介导的副作用有关介导的副作用有关TSAT50%和和/或或SF800ng/ml的病人应停用静脉铁剂的病人应停用静脉铁剂3个月个月（ NKF K/DOQI ）铁过量的危害铁过量的危害l有研究表明细菌感染的发生率增加与铁负荷过重相关有研究表明细菌感染的发生率增加与铁负荷过重相关 l氧化应激增加氧化应激增加 动脉粥

23、样硬化危险动脉粥样硬化危险 l过多的铁沉积在脏器影响脏器功能过多的铁沉积在脏器影响脏器功能肝脏的组织毒性：注射后肝脏的组织毒性：注射后4小时显微镜下观察到的小鼠肝脏小时显微镜下观察到的小鼠肝脏Geisser et al. (1992) Drug Research, 42: 1439-1452如何避免铁负荷过多？l如果有血清铁蛋白或转铁蛋白饱和度水平暂时过高，如果有血清铁蛋白或转铁蛋白饱和度水平暂时过高，可以通过可以通过暂停静脉铁剂暂停静脉铁剂避免铁的过度负荷避免铁的过度负荷l如果有铁负荷过多，可以通过如果有铁负荷过多，可以通过增加促红细胞生成素增加促红细胞生成素的的剂量和剂量和常规的放血常规的放血治疗减少铁含量治疗减少铁含量n给予足量的给予足量的EPOn肾性贫血治疗的主要措施肾性贫血治疗的主要措施nEPO治疗成功与否，主要依赖于是否充分补充铁满治疗成功与否，主要依赖于是否充分补充铁满足骨髓造血反应的需要足骨髓造血反应的需要n补充铁剂补充铁剂n在在EPO的刺激下，向骨髓提供铁成为红细胞生成的的刺激下，向骨髓提供铁成为红细胞生成的限速步骤限速步骤n充分补充铁剂对取得充分补充铁剂对取得EPO疗效最优化至关重要疗效最优化至关重要EPO + 铁剂铁剂 = 疗效的保证疗效的保证