毒物药物毒理学课件

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1、药物毒理学药物毒理学第一讲第一讲毒物药物毒理学药物毒理学药物毒理学中国医科大学药学院中国医科大学药学院药物毒理学教研室药物毒理学教研室毒物药物毒理学第一章第一章 总总论论中国医科大学药学院药中国医科大学药学院药物毒理学教研室物毒理学教研室郝丽英郝丽英第一节概论第一节概论药药 物物 毒毒 理理 学学毒物药物毒理学一、毒理学一、毒理学毒理学：毒理学：toxicologytoxicology、毒物研究、毒物研究早期毒理学：早期毒理学：研究不同毒物的使用，着研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用。重毒物对机体的急性危害或致死作用。现代毒理学：现代毒理学：研究在特定情况下，生命研究在特定

2、情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。有害作用（毒性）的科学。毒物药物毒理学是研究毒性物质对机体的有是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。性评价和危险性评估。毒理学毒理学药物药物毒理学毒理学是毒理学的一个相对年轻的是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。及临床合理用药。毒物药物毒理学药物

3、毒理学药物毒理学（drug toxdrug toxi icology)cology)：是研是研究药物对生命有机体有害作用的科学。究药物对生命有机体有害作用的科学。 研究人类在应用药物防病治病过程研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。科学。 包括新药临床前安全性评价，包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。临床试验

4、及临床合理用药等方面。二、药物毒理学及其有关定义二、药物毒理学及其有关定义毒物药物毒理学有毒有毒（toxic)toxic)：毒性毒性（toxicity)toxicity)：靶部位靶部位（target site)target site)：靶组织靶组织（targettarget tissuetissue）：）：靶器官靶器官（target organ)target organ)：直接的毒性作用：直接的毒性作用：间接的毒性作用：间接的毒性作用：有关定义有关定义毒物药物毒理学三、药物毒理学研究的领域和任务三、药物毒理学研究的领域和任务1 1、描述性毒理学、描述性毒理学考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价

5、和其他考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。2 2、机制毒理学、机制毒理学通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。3 3、应用毒理学、应用毒理学法医毒理学法医毒理学,临床毒理学临床毒理学,环境毒理学环境毒理学,职业毒理学职业

6、毒理学毒物药物毒理学药物毒理学的基本目的：药物毒理学的基本目的： 认识并掌握药物的毒性作用，为临床安认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；全用药提供科学依据； 以在用药过程中避免或减轻这些有毒作以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。用的发生。药物毒理学的任务：药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。行病学研究的任务。毒物药物毒理学药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑致病致病药理学药理学药物毒理学药物毒理学安全合理用药安全合理用药Pharma-cology治病治病Pharmaceutical Toxicolog

7、y毒物药物毒理学四、毒物的分类四、毒物的分类毒物毒物（人工制造的）（人工制造的）与毒素与毒素（天然产生的）（天然产生的）分类方法：分类方法： 靶器官靶器官（肝（肝,肾肾,造血系统）造血系统） 用途用途（药物（药物,化妆品化妆品,溶剂溶剂,食品添加剂）食品添加剂） 来源来源（动物（动物,植物）植物） 毒性作用毒性作用（致癌（致癌,致畸致畸,致突变）致突变） 作用机制作用机制（巯基抑制剂（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）高铁血红蛋白形成剂）毒物药物毒理学五、药物中毒的特征五、药物中毒的特征 剂量：药物在常用剂量下，一般很剂量：药物在常用剂量下，一般很少出现毒性作用。只有在剂量过高、少出现毒性作用。

8、只有在剂量过高、用药时间过长、才会出现毒性效应。用药时间过长、才会出现毒性效应。 代谢：有时是代谢产物有毒性。代谢：有时是代谢产物有毒性。 用药者本身：过敏体质、遗传异常用药者本身：过敏体质、遗传异常者。者。毒物药物毒理学量反应量反应 量效关系：量效关系：药物的毒性效应与剂量在药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。一定范围内成比例，称为量效关系。 量反应：量反应：毒性效应的强弱呈连续增减毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：的量变，称为量反应。例：心率快慢等。心率快慢等。 S型曲线：型曲线： 对数浓度对数浓度(横横)和毒性效应和毒性效应(纵纵)作图；作图； 中段斜率陡

9、中段斜率陡毒性效应剧烈；毒性效应剧烈； 中段斜率平坦中段斜率平坦毒性效应缓和；毒性效应缓和；毒物药物毒理学质反应质反应 质反应：质反应：毒性效应以全或无、阴性或毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。生存、惊厥与不惊厥。 毒性效应的强弱以阳性率表示；毒性效应的强弱以阳性率表示； S型曲线：型曲线：对数剂量或浓度对数剂量或浓度(横横)和累和累加阳性率加阳性率(纵纵)作图；可以看出半数效应作图；可以看出半数效应浓度或剂量浓度或剂量 。 毒物药物毒理学半数有效量（半数有效量（median effective dose, ED50

10、）：）：能引起能引起50%的动物或实验标的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。本产生反应的浓度或剂量。半数致死量（半数致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起能引起50%的动物死亡的浓的动物死亡的浓度或剂量。度或剂量。毒物药物毒理学治疗指数：治疗指数：TI= LD50/ ED50ED50（median effective dose）: LD50 （median lethal dose ）: 药物实验动物的药物实验动物的LD50和和 ED50的比值称为的比值称为治疗指数（治疗指数（therapeutic index, TI），），用用以表示药物的安全性。以表示

11、药物的安全性。毒物药物毒理学 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。评价药物的安全性并不可靠。 安全范围（安全范围（margin of safety）：）： ED99LD1（或或ED95LD5）之间的距之间的距离。值越大越安全。离。值越大越安全。安全范围安全范围毒物药物毒理学六、药物毒性作用类别六、药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应 （adverse reaction)：凡凡是不符合用药目的并为病人带来不适或是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。痛苦的有害反应统称为药物不良反应。包括：副

12、反应、后遗效应、停药反应、包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；癌性、致畸性、致突变性；毒物药物毒理学毒性作用毒性作用: 是药物不良反应的一部分，往往是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。积过多是体现的危害性反应。 在一般情况下是可以预知的，但在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。不一定是可以避免的。 变态反应和特异质反应也归属于变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。药物毒性作用。毒物药物毒理学药源性疾病药源性疾病

13、: drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复，少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。成为药源性疾病。 如：庆达霉素引起的神经性耳聋，如：庆达霉素引起的神经性耳聋， 肼屈嗪引起的红斑狼疮。肼屈嗪引起的红斑狼疮。 毒物药物毒理学药物毒性作用类别药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应副副反反应应后后遗遗效效应应停停药药反反应应毒毒性性反反应应变变态态反反应应特特异异质质反反应应毒性作用毒性作用致致癌癌性性致致畸畸性性致致突突变变性性药源性疾病药源性疾病毒物药物毒理学药物不良反应药物不良反应 （ADRADR） ： （adverse drug reactions,

14、adverse drug reactions,简称简称ADRADR）；凡是不符合用药目的并为病人凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应物不良反应 。 不良反应不良反应/ /副作用副作用/ /毒性反应毒性反应 /毒性作用毒性作用毒物药物毒理学 一种药物常有多种作用，一种药物常有多种作用，在正常剂在正常剂量情况下量情况下出现与用药目的无关的反应称出现与用药目的无关的反应称为副作用（为副作用（side effectside effect）。一般说来，）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药

15、后通常很快消退。副作用随用药目停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。痉挛时，心悸、口干成为副作用。副作用副作用毒物药物毒理学毒性反应毒性反应： 在治疗剂量下不出现，仅在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。蓄积过多时才出现的反应。药物引致的药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或毒性反应所造

16、成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。身不愈。毒性毒性作用：作用：包括毒性反应和其他几种反包括毒性反应和其他几种反应。应。毒物药物毒理学 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。多时才出现的反应。 例：利福平例：利福平 一般是可以预知的，是应该避免的。一般是可以预知的，是应该避免的。（一）毒性反应（一）毒性反应 (toxic reaction )从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用包括以下几种：

17、包括以下几种：毒性作用毒性作用毒物药物毒理学 急性毒性损害：循环、呼吸及神经急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用：新药临床前评价的作用： 急性毒性试验：治疗指数、急性毒性试验：治疗指数、 对机体的可能损害；对机体的可能损害； 慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、 损害可逆性。损害可逆性。毒物药物毒理学 治疗指数小的几类药物：治疗指数小的几类药物： 洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心

18、律失常药、抗癫凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（b b受受体阻断剂）体阻断剂）毒物药物毒理学（二）变态反应（二）变态反应(allergic reaction) 机体对药物的不正常免疫反应，非肽机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应反应(hypersensitive reaction)。 特点：因药因人而异，与药物效应及特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。剂量无关，用药理拮抗药解

19、救无效。毒物药物毒理学 反应：反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。过敏性休克，严重的可致死。 过敏物质：过敏物质：药物本身或代谢物或杂药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。毒物药物毒理学 皮肤过敏试验：皮肤过敏试验：有作用，但有局限。有作用，但有局限。 询问过敏史。慎用易引起变态反应的询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。药物。 新药临床研究新药临床研究可以发现一些有可以发现一些

20、有变态变态反应反应的药物，但由于种属差别，有局的药物，但由于种属差别，有局限性。限性。 常选常选豚鼠豚鼠作实验动物。作实验动物。毒物药物毒理学（三）（三）特异质反应特异质反应 （idiosyncrasy） 用药者有先天性遗传异常，对某些药用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。与常人不同。药理遗传异常所致。 特点：与药物的固有药理作用基本一特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。致、严重程度与剂量成比例。 抗疟药伯氨喹引起葡萄糖抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血

21、，高铁血红蛋白氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。血症。毒物药物毒理学（四）致癌性（四）致癌性（carcinogenesis） 属于长期用药产生的毒性：属于长期用药产生的毒性：遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物致癌致癌 可以是迟发效应：可以是迟发效应：己烯雌酚己烯雌酚胚胎胚胎20-30年年阴道癌阴道癌参见第参见第21页页 图图1-4毒物药物毒理学 已被列入致癌物或能致癌物的有：已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、 已有致癌报道：已有致癌报道：利

22、血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。氯贝丁酯、煤焦油软膏。毒物药物毒理学（五）生殖毒性和发育毒性（五）生殖毒性和发育毒性 (reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。统产生的毒性。发育毒性：发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。别是药物的致畸毒性。多代生殖

23、毒性评价：多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生涉及药物对子代生殖系统的影响。殖系统的影响。毒物药物毒理学（六）致突变与遗传毒性（六）致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity ) 药物损伤遗传物质而发生突变作用，药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）的影响（致畸毒性） 。 染色体畸变（数目及形态）；染色体畸变（数目及形态）； 遗传物质损伤（碱基取代和移码突遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）变）毒物药物毒理学突变的后果突变的后果损害细胞损害细胞排除。排除。DNA损害损害血液系统疾病、

24、血液系统疾病、癌变（致癌毒性）癌变（致癌毒性）畸变畸变（致畸毒性）（致畸毒性）损害细胞损害细胞成活。成活。毒物药物毒理学速发性毒性作用：速发性毒性作用：治疗过程中，给药治疗过程中，给药后不久出现的。后不久出现的。迟发性毒性作用：迟发性毒性作用：给药后很久才出现给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效应：可逆性毒性效应：停药或减量后可以停药或减量后可以逐渐减轻消失。逐渐减轻消失。不可逆性毒性效应：不可逆性毒性效应：一旦出现，就不一旦出现，就不可逆转。可逆转。局部毒性作用：局部毒性作用：全身毒性作用：全身毒性作用：毒物药物毒理学药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物研制开发（

25、临床前研究）时如何观察药物的毒性作用药物的毒性作用新药新药物临床前药理毒理研究的主要内容物临床前药理毒理研究的主要内容:一一般般药药理理研研究究急急性性毒毒性性作作用用长长期期毒毒性性作作用用特特殊殊毒毒性性作作用用部部位位局局部部反反应应毒理学研究毒理学研究毒性作用毒性作用安全性药理研究安全性药理研究副作用副作用毒物药物毒理学药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑致病致病药理学药理学药物毒理学药物毒理学安全合理用药安全合理用药Pharma-cology治病治病Pharmaceutical Toxicology毒物药物毒理学药物毒性作用类别药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应副副反反应应后后遗遗

26、效效应应停停药药反反应应毒毒性性反反应应变变态态反反应应特特异异质质反反应应毒性作用毒性作用致致癌癌性性致致畸畸性性致致突突变变性性药源性疾病药源性疾病毒物药物毒理学第一章第一章 总论总论一、论述题一、论述题1 1举例说明药物毒性作用的类别。举例说明药物毒性作用的类别。2.2.试述新药临床前毒理学研究的目试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。意的问题。3.3.试述修复不全导致药物毒性的机试述修复不全导致药物毒性的机制。制。毒物药物毒理学二、解释下述概念二、解释下述概念: :1.1.药物毒理学；药物毒理学；2.2.治疗指数治疗指

27、数 （therapeutic indextherapeutic index）；）；3.3.安全范围安全范围 (marhin of safety)(marhin of safety)；4.4.毒物毒物(toxicant)(toxicant)和和毒素毒素(toxin)(toxin)；5.5.靶部位（靶部位（target sitetarget site）；）；6.6.量反应（量反应（graded responsegraded response）；）；7.7.质反质反应（应（all-or-onen responseall-or-onen response）；）；8.8.变态反应变态反应（allergi

28、c reactionallergic reaction）；）；9.9.特异质反应特异质反应（idiosyncrasyidiosyncrasy）；）；10.10.毒性反应（毒性反应（toxic toxic reactionreaction）；）；11.11.迟发性毒性作用（迟发性毒性作用（delayed delayed toxicitytoxicity）；）；1212. .不可逆性毒性效应不可逆性毒性效应（irreversible toxic effectsirreversible toxic effects）；）； 毒物药物毒理学药物毒理学药物毒理学第二讲第二讲中国医科大学药学院中国医科大学药

29、学院药物毒理学教研室药物毒理学教研室郝丽英郝丽英毒物药物毒理学七、药物毒性评价程序七、药物毒性评价程序（一）新药临床前毒理学研究的意义（一）新药临床前毒理学研究的意义 严重的药害事件使人们认识到新严重的药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。药临床前毒理学研究的重要意义。 新药临床前毒理学（非临床安全新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应提供试验依据，并为临床毒副反应监测提供重要信息。监测提供重要信息。毒物药物毒理学药害事件药害事件1、沙立度胺

30、与海豹畸形、沙立度胺与海豹畸形药物：沙立度胺，反应停；药物：沙立度胺，反应停； 治疗妊娠呕吐；治疗妊娠呕吐；时间时间: 1957年上市；年上市；国家国家: 德国及其他国家；德国及其他国家；危害：海豹畸形；危害：海豹畸形；意义：加强新药临床前药物毒理学评价。意义：加强新药临床前药物毒理学评价。毒物药物毒理学2、乙烯雌酚与少女阴道癌、乙烯雌酚与少女阴道癌 药物：乙烯雌酚；药物：乙烯雌酚； 治疗：患者母亲，保胎；治疗：患者母亲，保胎； 美国，美国，1966-69年；年； 危害：少女阴道癌（危害：少女阴道癌（8-25岁）；岁）； 迟发性毒性作用。迟发性毒性作用。毒物药物毒理学3、磺胺酏剂与肾脏损害、磺

31、胺酏剂与肾脏损害 药物：二甘醇的磺胺酏剂；药物：二甘醇的磺胺酏剂； 治疗：感染性疾病；治疗：感染性疾病； 美国，马森吉尔药厂，未经批准，美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精；采用二甘醇代替酒精； 危害；肾功能衰竭；危害；肾功能衰竭；毒物药物毒理学4、拜斯停与横纹肌溶解症、拜斯停与横纹肌溶解症 药品名：西立伐他汀钠片药品名：西立伐他汀钠片 治疗：高脂治疗：高脂/胆固醇血症；胆固醇血症； 德国拜尔公司，德国拜尔公司，1997年上市；我国年上市；我国2000年年4月进口；月进口； 危害：横纹肌溶解症，肾损害；危害：横纹肌溶解症，肾损害； FDA于于2001年年8月月8日，我国于日，我国于

32、2001年年8月月9日，禁止使用拜斯停。日，禁止使用拜斯停。毒物药物毒理学5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物：盐酸苯丙醇胺，药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; 鼻塞；鼻塞； 含于多种感冒药中（当时的含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康泰克、康得、感冒灵胶囊）；康得、感冒灵胶囊）； 危害：出血性脑卒中；危害：出血性脑卒中； FDA于于2000年年11月月6日，我国于日，我国于2000年年11月月14日撤销一切含日撤销一切含PPA的制剂。的制剂。毒物药物毒理学6、氨基糖苷类抗生素与耳聋、氨基糖苷类抗生素与耳聋 药物：庆大霉素，卡那霉素；药物：庆大霉素，卡那霉素； 治疗：感染性疾病；治疗

33、：感染性疾病； 危害：我国聋哑儿童危害：我国聋哑儿童180万，药物万，药物致聋哑占致聋哑占60%，约，约100万。万。严重的药害事件使人们认识到新药临严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。床前等药物毒理学研究的重要意义。毒物药物毒理学 严重的药害事件使人们认识到新严重的药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。药临床前毒理学研究的重要意义。 新药临床前毒理学（非临床安全新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应提供试验依据，

34、并为临床毒副反应监测测提供重要信息。监测测提供重要信息。毒物药物毒理学新药临床前毒理学研究的目的：新药临床前毒理学研究的目的：（1）发现中毒剂量；）发现中毒剂量；（2）发现毒性反应；）发现毒性反应；（3）确定安全范围；）确定安全范围；（4）寻找毒性靶器官；）寻找毒性靶器官；（5）判断毒性的可逆性；）判断毒性的可逆性；毒物药物毒理学新药临床前毒理学研究的目的和意义新药临床前毒理学研究的目的和意义（1）通过动物实验以确立：出现毒）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围。及安

35、全范围。（2）通过上述资料的获得，达到预）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床研究的安全防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。参考剂量和安全范围的目的。毒物药物毒理学新药临床前评价的局限性新药临床前评价的局限性1、种、种属差异：假阳性或假阴性属差异：假阳性或假阴性2 2、实验动物数量有限实验动物数量有限：3 3、健康状态不同健康状态不同：4 4、研究方法的局限：研究方法的局限：毒物药物毒理学新药上市后仍应注意的问题新药上市后仍应注意的问题 了解药物毒理学研究的局限性，了解药物毒理学研究的局限性，能更

36、好地认识新药在临床试验时，能更好地认识新药在临床试验时，甚至上市后，动物实验未观察到的甚至上市后，动物实验未观察到的毒性仍有可能出现。毒性仍有可能出现。 应密切关注药物作用的双重性，应密切关注药物作用的双重性，尽可能降低药物在发挥治疗作用时，尽可能降低药物在发挥治疗作用时，对人类造成的毒性反应。对人类造成的毒性反应。毒物药物毒理学药源性疾病的发生呈上升趋势药源性疾病的发生呈上升趋势: 药源性疾病：药源性疾病： 药物流行病学：药物流行病学： 发病率前四位的疾病：发病率前四位的疾病： 心血管疾病、心血管疾病、 癌症、癌症、 感染性疾病、感染性疾病、 药源性疾病。药源性疾病。 必须加强新药审批，加强

37、不良反应必须加强新药审批，加强不良反应的监测。的监测。毒物药物毒理学（二）新药临床前药理毒理研究（二）新药临床前药理毒理研究的主要内容的主要内容1111项：主要药效学试验，一般药理试项：主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成分的相互影性研究，复方制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。力学试验。毒物药物毒理学1 1、药物注册分类、药物注册

38、分类（1 1）未在国内外上市销售的药品；）未在国内外上市销售的药品；（2 2）改变给药途径尚未在国内外上市销售）改变给药途径尚未在国内外上市销售的药品；的药品；（3 3）已在国外市场上销售但未在国内上市）已在国外市场上销售但未在国内上市销售的药品；销售的药品；（4 4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。（5 5）改变国内已上市销售药品的剂型，但）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂；不改变给药途径的制剂；（6 6）已有国家药品标准的原料药或制剂。）已有国家药品标准的原料药

39、或制剂。 毒物药物毒理学一、一、综述述资料料1、药品名称；2、证明性文件；3、立题目的与依据；4、对主要研究结果的总结及评价；5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献；6、包装、标签设计样稿；二、二、药学研究学研究资料料7、药学研究资料综述；8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料；9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料；10、质量研究工作的试验资料及文献资料；11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品；12、样品的检验报告书；13、辅料的来源及质量标准；14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料；15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及

40、质量标准；三、三、药理毒理研究理毒理研究资料料16、药理毒理研究资料综述；17、主要药效学试验资料及文献资料；18、一般药理研究的试验资料及文献资料；19、急性毒性试验资料及文献资料；20、长期毒性试验资料及文献资料；21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料；22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料；23、致突变试验资料及文献资料；24、生殖毒性试验资料及文献资料；25、致癌试验资料及文献资料；26、依赖性试验资料及文献资料；27、动物药代动力学试验资料及文献资

41、料；四、四、临床研究床研究资料料28、国内外相关的临床研究资料综述；29、临床研究计划及研究方案；30、临床研究者手册；31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件；32、临床研究报告；毒物药物毒理学2 2、药理毒理研究申报资料项目、药理毒理研究申报资料项目 共共1212项项药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述 1 1项项药理毒理研究资料药理毒理研究资料 11 11项项1111项：主要药效学试验，一般药理试验，项：主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成

42、分的相互影响试验、致突变试制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。验，动物药代动力学试验。毒物药物毒理学（三（三) )药物毒性临床前评价程序药物毒性临床前评价程序第一水平，急性毒性试验：第一水平，急性毒性试验：（1 1）致死的量效曲线和可能的器）致死的量效曲线和可能的器官损伤；官损伤；（2 2）眼睛和皮肤刺激性试验；）眼睛和皮肤刺激性试验；（3 3）致突变活性初筛。）致突变活性初筛。毒物药物毒理学第二水平，长期毒性试验第二水平，长期毒性试验 （第一阶段）（第一阶段）（1 1）两种品系、）两种品系、353

43、5天染毒、毒性量效曲天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；线，推荐临床使用途径；（2 2）器官毒性试验、死亡情况、体重变）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；化、血液学、临床生化学、组织学检查；（3 3）致突变活性第二阶段筛选；）致突变活性第二阶段筛选；（4 4）生殖毒性试验；）生殖毒性试验；（5 5）受试动物的药代动力学研究；）受试动物的药代动力学研究；（6 6）行为试验；）行为试验；（7 7）协同、增效、拮抗作用。）协同、增效、拮抗作用。 毒物药物毒理学第三水平，长期毒性试验第三水平，长期毒性试验 （第二阶段）（第二阶段） （1 1）动物长期毒性试验（半年以

44、上）；）动物长期毒性试验（半年以上）；（2 2）哺乳类动物致突变试验；）哺乳类动物致突变试验；（3 3）啮齿类动物）啮齿类动物2 2年至癌试验；年至癌试验；（4 4）人类药代动力学试验；）人类药代动力学试验；（5 5）人类临床试验；）人类临床试验；（6 6）短期和长期用药的流行病学资料。）短期和长期用药的流行病学资料。毒物药物毒理学（四）药物毒理学研究（四）药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务在新药临床试验阶段的任务第一期临床研究第一期临床研究第二期临床研究第二期临床研究第三期临床研究第三期临床研究不良反应监测不良反应监测探索安全的人用剂量探索安全的人用剂量安全性安全性 大范围的社会考察大范

45、围的社会考察提高疗效，提高疗效，降低不良反应降低不良反应疗效（有效性）疗效（有效性）不良反应（安全性）不良反应（安全性）毒物药物毒理学第一章第一章 总论总论一、论述题一、论述题1 1举例说明药物毒性作用的类别。举例说明药物毒性作用的类别。2.2.试述新药临床前毒理学研究试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。后仍应注意的问题。3.3.试述修复不全导致药物毒性试述修复不全导致药物毒性的机制。的机制。毒物药物毒理学 非临床实验研究工作质量管理规范非临床实验研究工作质量管理规范 Good Laboratory Practice for G

46、ood Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory StudiesNonclinical Laboratory Studies 要点有三：要点有三：1 1、参加研究的人员必须训练有素；参加研究的人员必须训练有素；2 2、从始至终必须有严格的管理和监督；、从始至终必须有严格的管理和监督；3 3、实验的各环节都必须制定出标准操作、实验的各环节都必须制定出标准操作的归程。的归程。毒物药物毒理学药物不良反应的发生率药物不良反应的发生率据国外有关文献报道，药物不良据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：反应的发生率如下：（1 1）住院病人：）住院病

47、人：10%20%10%20%；（2 2）住院病人因药物不良反应死亡者：）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%2.9%0.24%2.9%；（3 3）因药物不良反应而住院的病人：）因药物不良反应而住院的病人：0.3%5.0%0.3%5.0%。药物毒理学研究意义重大，任务艰巨药物毒理学研究意义重大，任务艰巨毒物药物毒理学中草药的药物不良反应中草药的药物不良反应普遍认为中草药及其制剂比较安全，普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，随着中医无不良反应。但近年来，随着中医药事业的发展，中草药及其制剂的药事业的发展，中草药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反应的应用更加广泛，有关其不良反

48、应的报道也逐年增多，中草药及其制剂报道也逐年增多，中草药及其制剂的安全性，特别是中草药针剂的安的安全性，特别是中草药针剂的安全性，已引起医药界的关注。全性，已引起医药界的关注。毒物药物毒理学 中草药中草药及其制剂引致不良反应的及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，可发机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。见。WHOWHO要求医务工作者关注、记录要求医务工作者关注、记录和报告草药的不良反应，以利于保障和报告草药的不良反应，以利于保障公众用药安全。公众用药安全。

49、毒物药物毒理学ADRADR监测的主要方法监测的主要方法 鉴于药物不良反应的危害性，鉴于药物不良反应的危害性，WHOWHO在在6060年代即制订了国际药物监测合作年代即制订了国际药物监测合作计划，针对药物不良反应进行监测。计划，针对药物不良反应进行监测。目前，国际上已有多种监测目前，国际上已有多种监测ADRADR的方法，的方法，这些方法各有其优缺点，但其目的均这些方法各有其优缺点，但其目的均在于及时、准确地发现不良反应。在于及时、准确地发现不良反应。毒物药物毒理学ADRADR监测的主要方法有以下几种：监测的主要方法有以下几种：自发报告系统自发报告系统( (spontaneous reportin

50、g systemspontaneous reporting system) )；处方事件监测处方事件监测( (prescription event monitoringprescription event monitoring) )；医院集中监测医院集中监测( (intensive hospital monitoringintensive hospital monitoring) )；病例对照研究病例对照研究( (case-control studiescase-control studies) )；队列研究队列研究( (cohort studiescohort studies) )；医学记录

51、链医学记录链( (record linkagerecord linkage) )等。等。 毒物药物毒理学ADRADR监测方法中哪种最常用监测方法中哪种最常用? ? 在多种在多种ADRADR监测方法中，以自发报告系监测方法中，以自发报告系统最为常用。统最为常用。 自发报告系统又称自愿报告系统自发报告系统又称自愿报告系统(voluntary reporting system)(voluntary reporting system)，在英国由，在英国由于该报告系统所用的报告卡为黄色，故称其于该报告系统所用的报告卡为黄色，故称其为黄卡系统为黄卡系统(yellow card scheme)(yellow

52、 card scheme)。自发报。自发报告系统是一种自愿而有组织的报告系统，医告系统是一种自愿而有组织的报告系统，医务工作人员发现药物不良反应后填表报告监务工作人员发现药物不良反应后填表报告监测机构，后者将报表加工整理后反馈，以提测机构，后者将报表加工整理后反馈，以提高临床安全、合理用药水平。高临床安全、合理用药水平。毒物药物毒理学优点：优点：1 1监测范围广，能监测所有的患者监测范围广，能监测所有的患者( (包括住院和门诊患者，以及所有上市药品，包括住院和门诊患者，以及所有上市药品，不受时间限制，可作长期观察不受时间限制，可作长期观察) )；2.2.最为经最为经济，不需要昂贵设备，耗资少，

53、便于推广；济，不需要昂贵设备，耗资少，便于推广；3.3.可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊人群和药物合用发生的人群和药物合用发生的ADRADR；4.4.可以及早发可以及早发现潜在的现潜在的ADRADR问题的信号，从而形成假说，问题的信号，从而形成假说，提出早期警告。自发报告系统的主要缺点是提出早期警告。自发报告系统的主要缺点是漏报和不报。迄今为止，自发报告系统仍然漏报和不报。迄今为止，自发报告系统仍然是上市药品安全性监测的最主要方法，是是上市药品安全性监测的最主要方法，是WHOWHO国际药物监测合作计划大多数成员国采国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基

54、本方法。用的基本方法。 毒物药物毒理学药物毒理学药物毒理学第三讲第三讲中国医科大学药学院中国医科大学药学院药物毒理学教研室药物毒理学教研室郝丽英郝丽英毒物药物毒理学第二节第二节 药药物毒性作用及其机制物毒性作用及其机制中国医科大学药学院药中国医科大学药学院药物毒理学教研室物毒理学教研室郝丽英郝丽英毒物药物毒理学药药物毒性作用发展的潜在阶段物毒性作用发展的潜在阶段到达到达与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能细胞功能紊乱，损伤紊乱，损伤修复紊乱修复紊乱毒物毒物1234毒毒性性作作用用步骤途径毒物药物毒理学一、从给药部位到靶组织一、从给药部位到靶组织终毒物：终毒物： 与内源性靶分子起与内源性靶分

55、子起作用，并导致结构或作用，并导致结构或功能改变的毒性作用功能改变的毒性作用化学物质；化学物质； 原型药物，药物代原型药物，药物代谢产物或药物在生物谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧。转化中产生的活性氧。毒物药物毒理学二、终毒物与靶分子的反应二、终毒物与靶分子的反应毒物药物毒理学靶靶分分子子靶分子属性靶分子属性反应性反应性易感性易感性关键功能关键功能反应类型反应类型非共价键结合非共价键结合去氢反映去氢反映共价键结合共价键结合 电子转移电子转移酶反应酶反应靶靶分分子子结果结果功能紊乱功能紊乱结构破坏结构破坏新抗原生成新抗原生成终毒物终毒物终毒物与靶分子的反应终毒物与靶分子的反应毒物药物毒理学（

56、一）毒性反应类型（一）毒性反应类型1、非共价键结合：、非共价键结合：氢键和离子键形成；氢键和离子键形成；终毒物和膜受体、细胞内受体、离子终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；通道和某些酶相互作用；士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合( (阻断）阻断），佛波酯与蛋白激酶佛波酯与蛋白激酶C C结合；结合；因为键能相对低，通常是可逆的；因为键能相对低，通常是可逆的；毒物药物毒理学2、共价键结合：、共价键结合：从根本上改变生物大分子；从根本上改变生物大分子；具有不可逆性；具有不可逆性； 3、氢的吸引：、氢的吸引：R-SHR-SHR-S-S-RR-S-S-R4

57、、电子转移：、电子转移：血红蛋白血红蛋白Fe2+血红蛋白血红蛋白Fe3+5、酶反应：、酶反应：蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶毒物药物毒理学（二）靶分子属性（二）靶分子属性靶分子通常是靶分子通常是 也可以是也可以是 一般不是一般不是大分子：核酸和蛋白质大分子：核酸和蛋白质小分子：膜脂质小分子：膜脂质高能化合物：高能化合物：ATPATP和辅酶和辅酶A A靶分子是：靶分子是： 酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。 受体：吗啡与阿片受体。受体：吗啡与阿片受体。 离子通道：河豚毒素与钠离子通道。离子通道：河豚毒素与钠离子通道。 DNA: DNA:

58、 黄曲霉素与黄曲霉素与DNADNA。毒物药物毒理学（三）靶分子的毒物效应（三）靶分子的毒物效应1、靶分子功能障碍、靶分子功能障碍吗啡：阿片受体吗啡：阿片受体 激活；激活；佛波酯：蛋白激酶佛波酯：蛋白激酶C 激活激活;阿托品：胆碱能阿托品：胆碱能M受体受体 阻断；阻断；筒剑毒：胆碱能筒剑毒：胆碱能N受体受体 阻断；阻断；士的宁：甘氨酸受体士的宁：甘氨酸受体 阻断；阻断；河豚毒素：钠离子通道河豚毒素：钠离子通道 阻断；阻断；长春碱：微管蛋白长春碱：微管蛋白 防碍聚合；防碍聚合；松胞菌素：肌动蛋白松胞菌素：肌动蛋白 解聚；解聚；毒物药物毒理学2、靶分子结构破坏：、靶分子结构破坏： 与与DNADNA分

59、子形成加成物分子形成加成物 黄曲霉素与黄曲霉素与DNA:DNA:造成复制时核苷造成复制时核苷酸错配。酸错配。 阿霉素与阿霉素与DNADNA：嵌入嵌入DNADNA双螺旋结双螺旋结构。构。 通过交叉联结等使靶分子结构破通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥坏：氮芥 毒物药物毒理学3、新抗原形成、新抗原形成 氟烷：肝炎样综合征；氟烷：肝炎样综合征； 药物蛋白加成物：药源性狼疮、药药物蛋白加成物：药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏；源性粒细胞缺乏；毒物药物毒理学三、细胞功能失调导致的毒性三、细胞功能失调导致的毒性毒物药物毒理学细胞细胞调节调节细胞细胞维持维持基因表达基因表达失调失调细胞活动细胞活动失调失调内部

60、维持内部维持失调失调外部维持外部维持失调失调靶分靶分子子的作的作用用不适当的：不适当的： 细胞分裂细胞分裂肿瘤形成，致癌肿瘤形成，致癌 凋亡凋亡组织退化，致畸组织退化，致畸如，不适当的神经肌肉活动：如，不适当的神经肌肉活动： 震颤、惊厥、痉挛、心律失常震颤、惊厥、痉挛、心律失常损伤：损伤： ATP合成、钙调节、合成、钙调节、蛋白合成、微观功能、膜功能蛋白合成、微观功能、膜功能集成系统功能损伤集成系统功能损伤 如：止血如：止血出血出血毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变毒物药物毒理学（一）毒物源性细胞调节紊乱（一）毒物源性细胞调节紊乱1、基因表达失调：

61、、基因表达失调：（1）转录失调：）转录失调：转录转录: DNAmRNA转录因子转录因子外源药物外源药物/毒物毒物配基活化配基活化在极量或发育的关在极量或发育的关键时期引起配基活键时期引起配基活化转录因子介导的化转录因子介导的毒性。毒性。P15 表表1-1毒物药物毒理学（2）信号转导失调：）信号转导失调：干扰细胞内信号传导系统干扰细胞内信号传导系统例：药物毒性作用引起的凋亡：例：药物毒性作用引起的凋亡： 烷化剂引起胸腺细胞凋亡烷化剂引起胸腺细胞凋亡 肝毒物引起肝细胞凋亡肝毒物引起肝细胞凋亡 毒物药物毒理学（3）信号产生失调：）信号产生失调：垂体：促甲状腺激素垂体：促甲状腺激素 TSH下丘脑：促甲

62、状腺激素释放激素下丘脑：促甲状腺激素释放激素 TRH甲状腺：甲状腺激素甲状腺：甲状腺激素负反馈负反馈负反馈负反馈氨基连三唑、氨基连三唑、乙烯硫脲、乙烯硫脲、苯巴比妥苯巴比妥降低降低刺激刺激刺激刺激甲状腺肿、甲状腺肿、甲状腺肿瘤甲状腺肿瘤刺激刺激负负反反馈馈负反馈负反馈毒物药物毒理学2、细胞活动失调：、细胞活动失调： 药物在中毒剂量时，能通过干扰药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。信号传导的任何步骤影响细胞活动。（1）电兴奋细胞活动失调：）电兴奋细胞活动失调：神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌毒物药物毒理学 酰肼：酰肼：降低降低GABA合成合成引

63、起惊厥；引起惊厥； 利血平：利血平：去甲肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺和羟色胺和 多巴胺递质耗竭多巴胺递质耗竭； 有机磷：有机磷：乙酰胆碱酶抑制乙酰胆碱酶抑制乙酰胆碱乙酰胆碱堆积堆积激活胆碱受体；激活胆碱受体；神经递质水平改变神经递质水平改变毒物药物毒理学 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性严重的粘膜溃疡和心肌梗死严重的粘膜溃疡和心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取抑制去甲肾上腺素摄取血管血管a a受体过度兴奋受体过度兴奋毒物药物毒理学 苯丙胺的毒性反应：苯丙胺的毒性反应：心肌梗死心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取、抑制去甲肾上腺素摄取、增强去甲肾上腺素释放增强去甲肾上腺素

64、释放血管血管a a受体过度兴奋受体过度兴奋毒物药物毒理学三环类抗抑郁药的药物合用三环类抗抑郁药的药物合用高压危象高压危象合用：单胺氧化酶抑制剂、合用：单胺氧化酶抑制剂、 增强去甲肾上腺素释放药物增强去甲肾上腺素释放药物血管血管a a受体过度兴奋受体过度兴奋毒物药物毒理学药物药物-神经递质受体相互作用神经递质受体相互作用GABA受体受体激动激动巴比妥类巴比妥类镇静、麻醉、中枢抑制镇静、麻醉、中枢抑制毒物药物毒理学药物药物-信号传导相互作信号传导相互作用用电压门控电压门控Na通道通道 利多卡因利多卡因/普鲁卡因普鲁卡因 局部麻醉局部麻醉 抑制抑制 心动过缓心动过缓毒物药物毒理学药物药物-信号终端相

65、互作信号终端相互作用用钠钠-钾钾ATP酶酶洋地黄洋地黄细胞内钠离子细胞内钠离子钠钠-钙共转运体介导钙共转运体介导细胞内钙离子细胞内钙离子毒物药物毒理学（2）非电兴奋细胞活动失调：）非电兴奋细胞活动失调：腺体细胞腺体细胞外分泌细胞：外分泌细胞： 有机磷农药中毒有机磷农药中毒M受体受体流泪、流泪、多汗、支气管分泌增加。多汗、支气管分泌增加。 阿托品：阻断上述症状，出现相阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。反作用，如高温。毒物药物毒理学内分泌细胞：内分泌细胞：b b胰岛细胞胰岛细胞磺酰脲类磺酰脲类b b胰岛细胞膜钾离子通道胰岛细胞膜钾离子通道二氮嗪二氮嗪抑制抑制激活激活细胞膜去极化细胞膜去极

66、化/ /超极化超极化钙离子通道激活钙离子通道激活/ /激活受阻激活受阻胰岛素分泌胰岛素分泌/ /低血糖低血糖胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少+由磺胺由磺胺类药物类药物的低血的低血糖副作糖副作用研发用研发 药物药物的副作的副作用；用； 胰岛素胰岛素瘤的治瘤的治疗疗毒物药物毒理学（二）细胞维持的毒性表现（二）细胞维持的毒性表现1、细胞内维持改变、细胞内维持改变- 毒性细胞死亡机制毒性细胞死亡机制（1）ATP合成改变合成改变（2）细胞内钙持续上升）细胞内钙持续上升 钙超载是许多组织器官的病变基础，钙超载是许多组织器官的病变基础，如心肌细胞钙超载是调亡的前提。如心肌细胞钙超载是调亡的前提。氟乙酸盐：氟乙酸

67、盐：氰化物：氰化物：毒物药物毒理学2、细胞外维持改变、细胞外维持改变 药物可以干预提供其他细胞、组织药物可以干预提供其他细胞、组织和整个器官支持的细胞。和整个器官支持的细胞。 例如：肝毒性药对肝脏本身和机例如：肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。体的损害作用。毒物药物毒理学四、修复或错误修复四、修复或错误修复 分子层面：分子层面： 蛋白、脂质、蛋白、脂质、DNA 细胞组织层面：细胞组织层面： 调亡和增生调亡和增生毒性发展的第四步：不适当的修复毒性发展的第四步：不适当的修复毒物药物毒理学（一）、分子修复（一）、分子修复 蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以 被还原逆转；被

68、还原逆转； 脂质修复：磷脂酶脂质修复：磷脂酶A2水解过氧化脂水解过氧化脂 肪酸为脂正常酸肪肪酸为脂正常酸肪 DNA修复：修复：（1）直接修复；）直接修复； （2）切除修复；）切除修复； （3） 重组修复。重组修复。毒物药物毒理学（二）、细胞修复（二）、细胞修复细胞细胞不能修复：不能修复：成熟神经元和中枢神经轴突成熟神经元和中枢神经轴突能修复：能修复：外周神经轴突和其他细胞外周神经轴突和其他细胞修复：巨噬细胞清除死亡细胞；修复：巨噬细胞清除死亡细胞； 余下的活细胞分裂取代丢失细胞。余下的活细胞分裂取代丢失细胞。毒物药物毒理学（三）、组织修复（三）、组织修复1、凋亡：损害细胞的主动清除。、凋亡：损

69、害细胞的主动清除。2、增生：组织的再生、增生：组织的再生 （1）有丝分裂补充缺失的细胞；）有丝分裂补充缺失的细胞； （2）细胞外成型片的取代。）细胞外成型片的取代。 蛋白质、粘多糖、糖蛋白和蛋白质、粘多糖、糖蛋白和 蛋白多糖蛋白多糖3、组织损伤的副作用：、组织损伤的副作用：毒物药物毒理学3、组织损伤的副作用：、组织损伤的副作用：（1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶，都是炎症细胞的毁坏性产和溶酶体酶，都是炎症细胞的毁坏性产物。但同时损伤邻近的健康组织。物。但同时损伤邻近的健康组织。（2）

70、改变蛋白合成：急性期蛋白）改变蛋白合成：急性期蛋白（3）无显著特点的反应：发热、嗜睡、）无显著特点的反应：发热、嗜睡、休克样状态、可的松释放。休克样状态、可的松释放。毒物药物毒理学（四）、修复不全导致的毒性（四）、修复不全导致的毒性 修复不全的严重结果有修复不全的严重结果有组织坏死组织坏死、纤维化和化学致癌纤维化和化学致癌。 1、组织坏死、组织坏死分子修复机分子修复机制无效；制无效；分子损伤不分子损伤不可逆可逆细胞损伤细胞损伤细胞坏死细胞坏死细胞凋亡细胞凋亡细胞增殖细胞增殖细胞外基细胞外基质增殖质增殖损伤终止损伤终止纤维化纤维化毒物药物毒理学2、纤维症、纤维症 是一种以异常组分在细胞外过度是一

71、种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态。沉积为特征的病理状态。 修复不全是纤维症的主要因素。修复不全是纤维症的主要因素。 细胞损伤激发大量细胞损伤激发大量 细胞增生细胞增生 和和 细胞外基质细胞外基质 生成。细胞外基质生成生成。细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症。如果没有终止，就发展为纤维症。毒物药物毒理学 肝纤维症肝纤维症/肝硬变：长期饮酒和肝硬变：长期饮酒和肝毒物；肝毒物； 肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮；肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮； 心脏纤维症：阿霉素；心脏纤维症：阿霉素； 多脏器纤维症：离子化射线；多脏器纤维症：离子化射线；药物致纤维症的例子药物致纤维症的例子毒物药物毒理学3

72、、致癌、致癌加成形成加成形成氧化修饰氧化修饰螺旋断裂螺旋断裂毒毒物物DNA损害损害有有无无严重严重后果后果无明显无明显后果后果（1）DNA修复失败修复失败DNA修复失败修复失败可遗传的可遗传的改变，即改变，即突变突变蛋白表达蛋白表达及功能改及功能改变有无变有无毒物药物毒理学增殖周期增殖周期 G0期期 G1期期 S期期 G2期期M期期 （2）调亡失败）调亡失败 癌前细胞或存在突变的细胞比正癌前细胞或存在突变的细胞比正常细胞具有更高的调亡活性。常细胞具有更高的调亡活性。调亡调亡DNA修复失败修复失败P53蛋白增加蛋白增加失败失败肿瘤肿瘤毒物药物毒理学第一章第一章 总论总论一、论述题一、论述题1 1举例说明药物毒性作用的类别。举例说明药物毒性作用的类别。2.2.试述新药临床前毒理学研究的目试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。意的问题。3.3.试述修复不全导致药物毒性的机试述修复不全导致药物毒性的机制。制。毒物药物毒理学毒物药物毒理学