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1、白 血 病第一节 概 述 第二节 急性白血病 第三节 慢性白血病 第一节第一节 概概 述述 概概 念念l白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。白血病细胞自我更新增加、增殖失控、分化障碍，凋亡受阻而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓及其他组织中白血病细胞大量增生积累，并浸润其他组织和器官，正常造血受抑制。分类分类l急性白血病 急淋白血病（ALL） 急非淋白血病（ANLL）l慢性白血病 慢性粒细胞性白血病（CML） 慢性淋巴细胞性白血病（CLL） 毛细胞白血病 （HCL） 幼淋巴细胞白血病（PLL）按分化的程度和自然病程按分化的程度和自然病程 发发 病病 情情 况况l在我国发病率为在我国发病率为3
2、-4/10万人口万人口l在在恶恶性性肿肿瘤瘤所所致致的的死死亡亡率率中中,男男性性第第六六位位，女女性性第第七位七位l儿童及儿童及35岁以下成人居第一位。岁以下成人居第一位。 病因及发病机制病因及发病机制l生生物物因因素素 病病毒毒感感染染和和免免疫疫功功能能异异常常 人人类类T淋淋巴巴细细胞胞病病毒毒型型 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 l物理因素物理因素 X射线或射线或射线等电离辐射射线等电离辐射l化学因素化学因素 苯及含苯的有机溶剂与白血病发生苯及含苯的有机溶剂与白血病发生 有有些些药药物物可可损损伤伤造造血血细细胞胞致致白白血血病病 氯氯霉霉素素 保保泰松泰松 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 l遗
3、传因素遗传因素 l其他血液病其他血液病 MDS 淋巴瘤淋巴瘤 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 PNH 第二节第二节 急性白血病急性白血病 一、定义一、定义 急急性性白白血血病病是是造造血血干干细细胞胞的的恶恶性性克克隆隆性性疾疾病病，发发病病时时骨骨髓髓中中异异常常的的原原始始细细胞胞及及幼幼稚稚细细胞胞（白白血血病病细细胞胞）大大量量增增殖殖并并广广泛泛浸浸润润肝肝、脾脾、淋淋巴巴结结等等各各种种脏脏器器，抑抑制制正正常常造造血血。主主要要表表现现为贫血、出血、感染和浸润等征象。为贫血、出血、感染和浸润等征象。 二、二、 分分 类类l 急性白血病分类急性白血病分类FAB分类法分类法 急性淋巴细胞白
4、血病（急性淋巴细胞白血病（ALL） 急性髓性白血病急性髓性白血病(AML) l AML亚型亚型 M0M7l ALL亚型亚型 L1L3 AML的亚型的亚型lM0 （急性髓性白血病 微分化型）lM1 （急性粒细胞白血病 未分化型）lM2 （急性粒细胞白血病 部分分化型）lM3 （急性早幼粒细胞白血病 APL）lM4 （急性粒单核细胞白血病 AMML） M4EO 嗜酸细胞在NEC中5%lM5 （急性单核细胞白血病 AMoL） lM6 （红白血病 EL） lM7 （急性巨核细胞白血病 AMeL） lM0骨骨髓髓原原始始细细胞胞30，无无嗜嗜天天青青颗颗粒粒及及Auer，核核仁仁明明显显，MPO及及苏苏
5、丹丹黑黑阳阳性性细细胞胞3；电电镜镜下下MPO阳阳性性；CD33或或CD13等等髓髓系系标标志志可可呈呈阳阳性性,淋淋巴巴系抗原为阴性，血小板抗原阴性系抗原为阴性，血小板抗原阴性lM原原粒粒细细胞胞占占骨骨髓髓非非红红系系有有核核细细胞胞(NEC)的的以以上上，其其中中至至少少3以以上上的细胞为的细胞为MPO阳性阳性lM 原原粒粒细细胞胞占占骨骨髓髓非非红红系系有有核核细细胞胞(NEC)的的30% 89, 其其他他粒粒细细胞胞10% 单核细胞单核细胞20% lM3 骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，在骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，在NEC中中 30%lM骨骨髓髓中中原原始始细细胞胞占占NE
6、C的的30%以以上上，各各阶阶段段粒粒细细胞胞占占30% 80，各各阶阶段单核细胞段单核细胞20% M4EO 除除 M型的特点外型的特点外 ，嗜酸细胞在嗜酸细胞在NEC中中5%lM 骨髓骨髓NEC中原单、幼单及单核细胞占的中原单、幼单及单核细胞占的80%以上以上lM 骨髓中幼红细胞骨髓中幼红细胞50%，NEC中原始细胞中原始细胞30%lM7 骨髓中原巨核细胞骨髓中原巨核细胞 30%，血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性，血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性 ALL亚型亚型l L1 原始和幼淋巴细胞以原始和幼淋巴细胞以 小细胞型为主小细胞型为主l L2 原始和幼淋巴细胞以大细胞型为主原始和幼淋巴
7、细胞以大细胞型为主l L3 原原始始及及幼幼淋淋巴巴细细胞胞以以 大大细细胞胞型型为为主主,大大小小较较一一致致,细细胞胞内内有有空空泡泡,浆浆嗜碱性嗜碱性,染色深染色深 MICM分型分型l形态学（morphology）l细胞化学l免疫学（immunology）l细胞遗传学（cytogenetics）l分子生物学（molecular biology）临床表现临床表现一一.正常骨髓造血功能受抑制表现正常骨髓造血功能受抑制表现贫血贫血发热发热出血出血 皮肤淤点、淤斑，鼻出血，月经增多，重者脑出血皮肤淤点、淤斑，鼻出血，月经增多，重者脑出血二二.白血病细胞增殖浸润的表现白血病细胞增殖浸润的表现l淋巴
8、结、肝、脾肿大淋巴结、肝、脾肿大 ，l骨骼和关节骨骼和关节l 眼部眼部l 口腔和皮肤口腔和皮肤l CNSL l 睾丸睾丸l其他部位的浸润其他部位的浸润 血血 象象l 血常规血常规 白细胞增多白细胞增多10109/L ， 白细胞正常或白细胞正常或 白细胞减少白细胞减少 1.0109 /L ， 红细胞减少红细胞减少 血小板减少血小板减少80% HA : HHar(高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱) Ara-cAPL ATRA (全反式维甲酸全反式维甲酸)l缓解后治疗缓解后治疗AMLCR后可采用后可采用HDArac方案巩固强化方案巩固强化复发和难治性复发和难治性AML的治疗的治疗. HDArac.启用新的联
9、合化疗启用新的联合化疗.年龄偏大或继发性年龄偏大或继发性AML可采用预激化疗可采用预激化疗.HSCT 5.免疫治疗免疫治疗 慢性髓细胞性白血病慢性髓细胞性白血病 (Chronic myelocytic leukemiaCML) 一一.定定 义义 慢慢性性粒粒细细胞胞性性白白血血病病（CML）是是一一种种发发生生在在早早期期多多能能造造血血干干细细胞胞上上的的恶恶性性骨骨髓髓增增生生性性疾疾病病（获获得得性性造造血血干干细细胞胞恶恶性性克克隆隆性性疾疾病病）。病病程程发发展展缓缓慢慢，主主要要涉涉及及髓髓系系，外外周周血血粒粒细细胞胞显显著著增增多多并并有有不不成成熟熟性性，脾脾大大在在受受累累
10、的的细细胞胞系系中中，可可找找到到Ph染染色色体体和和（或或）BCR-ABL融融合合基基因因，中中位位生生存存时时间间年年，有有慢慢性性期、加速期、急变期期、加速期、急变期 临床表现临床表现l慢慢性性期期（chronic phase,CP） 乏乏力力、低低热热、多多汗汗、体体重重减减轻轻等等代代谢谢亢亢进进的的症症状状，由由于于脾脾大大可可有有腹腹胀胀如如发发生生脾脾梗梗死死，则则脾脾区区压压痛痛明明显显，并有摩擦音并有摩擦音 体体检检 脾脾大大，可可呈呈巨巨脾脾，可可达达盆盆腔腔，胸胸骨骨中中下下段段压压痛痛，白白细细胞胞极极度度增增高高时，可发生白细胞淤滞症。时，可发生白细胞淤滞症。14年
11、年 实验室检查实验室检查慢性期慢性期l血血常常规规 白白细细胞胞明明显显增增多多，多多超超过过20109/L ，晚晚期期 100109/L，血血片片中中性性粒粒细细胞胞显显著著增增高高，可可见见各各个个阶阶段段粒粒细细胞胞，中中性性中中幼幼、晚晚幼幼及及杆杆状状核核粒粒细细胞胞居居多多，原原始始细细胞胞10%，嗜嗜酸酸嗜嗜碱碱细细胞胞增增多多，早期血小板正常或部分增多，晚期减少，并出现贫血。早期血小板正常或部分增多，晚期减少，并出现贫血。l中性粒细胞碱性磷酸酶（中性粒细胞碱性磷酸酶（ NAP ） 活性减低和阴性反应活性减低和阴性反应l骨骨髓髓 增增生生极极度度或或明明显显活活跃跃，中中性性中中
12、幼幼、晚晚幼幼及及杆杆状状核核粒粒细细胞胞明明显显增增多多，原原始始细细胞胞10% 嗜嗜酸酸、嗜嗜碱碱性性粒粒细细胞胞增增多多，红红细细胞胞相相对减少，巨核正常或增多，晚期减少。对减少，巨核正常或增多，晚期减少。l细细胞胞遗遗传传学学及及分分子子生生物物学学改改变变 90%以以上上的的CML细细胞胞中中出出现现ph染染色色体体，显显带带分分析析为为t(9,22)(q34,q11) ，出出现现 BCR-ABL融融合合基基因因阳阳性性，其其编编码码的的蛋蛋白白主主要要为为P210，P210具具有有洛洛氨氨酸酸激激酶酶活活性性，导致导致CML的发生。的发生。 加速期（加速期（accelerated
13、phase,AP）发热、虚弱、进行性体重下降，骨痛，）发热、虚弱、进行性体重下降，骨痛，逐渐出现贫血及出血。逐渐出现贫血及出血。 脾持续性或进行性肿大，对原治疗药物无效。脾持续性或进行性肿大，对原治疗药物无效。 维持维持几个月几个月数年。数年。加速期加速期1.外周血或骨髓原始细胞外周血或骨髓原始细胞10%2.外周血嗜碱性粒细胞外周血嗜碱性粒细胞 20%3.不明原因的血小板进行性减少或增加；不明原因的血小板进行性减少或增加；4.除除Ph染染色色体体外外又又出出现现其其他他染染色色体体异异常常 +8，双双pH染染色色体体、17号号染染色色体体长长臂臂的的等臂（等臂（i17)等。等。5.粒单核系祖细
14、胞培养，集族增加而集落减少粒单核系祖细胞培养，集族增加而集落减少6.骨髓活检显示胶原纤维显著增加骨髓活检显示胶原纤维显著增加 急变期（急变期（blastic phase,BP）为）为CML的终末期，临床表现与的终末期，临床表现与AL类似，多类似，多为急粒变，急单变和急淋变。往往在数月内死亡。为急粒变，急单变和急淋变。往往在数月内死亡。1.骨髓中原始细胞或原淋幼淋细胞或原单幼单细胞骨髓中原始细胞或原淋幼淋细胞或原单幼单细胞2.外周血中原粒早幼粒细胞外周血中原粒早幼粒细胞3.骨髓中原粒早幼粒细胞骨髓中原粒早幼粒细胞4.出现髓外原始细胞浸润出现髓外原始细胞浸润慢粒骨髓象 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断
15、l诊断诊断 临床表现、血象临床表现、血象 、骨髓象、骨髓象、 Ph染色体阳性即可作出诊断染色体阳性即可作出诊断l鉴别诊断鉴别诊断 其其他他原原因因引引起起的的脾脾大大血血吸吸虫虫病病、慢慢性性疟疟疾疾、黑黑热热病病、肝肝硬硬化、脾功能亢进等均有脾大。化、脾功能亢进等均有脾大。 类类白白血血病病反反应应 严严重重感感染染、恶恶性性肿肿瘤瘤等等基基础础疾疾病病有有相相应应临临床表现床表现 中性粒细胞质中常有中毒颗粒和空泡。中性粒细胞质中常有中毒颗粒和空泡。 骨髓纤维化骨髓纤维化 治治 疗疗l慢性期治疗慢性期治疗l白细胞淤滞症的紧急处理白细胞淤滞症的紧急处理1.白细胞单采白细胞单采2.并用羟基脲注意
16、水化及碱化尿液并用羟基脲注意水化及碱化尿液l分子靶向治疗分子靶向治疗l第第一一代代络络氨氨酸酸激激酶酶抑抑制制剂剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）甲甲磺磺酸酸伊伊马马替替尼尼为为苯苯胺胺嘧嘧啶啶衍衍生生物物，能能特特异异性性阻阻断断ATP在在ABL激激酶酶上上的的结结合合位位置置，使使洛洛氨氨酸酸残残基基不不能能磷磷酸酸化化，从从而而抑抑制制BCR-ABL阳性细胞增殖阳性细胞增殖lCML CP的治疗反应定义的治疗反应定义 血液学缓解（血液学缓解（HR） 完全血液学缓解完全血液学缓解 部分血液学缓解部分血液学缓解 细胞遗传学缓解（细胞遗传学缓解（CyR） 分子学缓解
17、（分子学缓解（MR）l干扰素干扰素 目前用于不合适目前用于不合适TKI和和allo-HSCT的患者。的患者。 副作用副作用l其他化学治疗其他化学治疗1.羟基脲为细胞周期特异性抑制羟基脲为细胞周期特异性抑制DNA合成的药物合成的药物2.其他药物其他药物Ara-CHHT 马利兰马利兰lALLoSCT（异基因干细胞移植）（异基因干细胞移植） 是唯一可以治愈是唯一可以治愈CML的方法。的方法。 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病l 定定义义慢慢性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病（CLL）是是由由于于单单克克隆隆性性小小淋淋巴巴细细胞胞凋凋亡亡受受阻阻、存存活活时时间间延延长长而而大大量量积积聚聚在在骨
18、骨髓髓、血血液液、淋淋巴巴结结和和其其他他器器官官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。l 本病欧美较多见本病欧美较多见 临床表现临床表现l老年多见老年多见 男性多于女性男性多于女性 2：1，起病缓慢，起病缓慢 临床多无自觉症状临床多无自觉症状 l早期症状早期症状 乏力乏力 疲倦疲倦 食欲减退食欲减退 消瘦消瘦 低热低热 盗汗盗汗 贫血贫血 l体体征征 淋淋巴巴结结肿肿大大占占6080%, 颈颈部部、锁锁骨骨上上、腋腋窝窝、腹腹股股沟沟等等处处淋淋巴巴结结肿肿大大为为主主，质质地地中中等等，无无压压痛痛，可可移移动动，深深部部淋淋巴巴结结也也可可以肿
19、大，脾大以肿大，脾大 ，轻度肝大。，轻度肝大。 l晚期患者可以出现贫血，血小板减少晚期患者可以出现贫血，血小板减少l感染感染l并发自身免疫性溶血性贫血并发自身免疫性溶血性贫血 8% 实验室检查实验室检查l血血象象 淋淋巴巴细细胞胞增增多多，白白细细胞胞10109/L 淋淋巴巴细细胞胞 占占50%以以上上，绝绝对对值值5109/L，中中性性粒粒细细胞胞百百分分率率降降低低。病病情情发发展展，血血小小板板减减少，贫血渐明显。少，贫血渐明显。l骨骨髓髓象象 有有核核细细胞胞增增生生活活跃跃，淋淋巴巴细细胞胞40%，以以成成熟熟淋淋巴巴细细胞胞为为主。红系、粒系、巨核系均减少主。红系、粒系、巨核系均减
20、少l免免疫疫分分型型 单单克克隆隆性性， 源源于于B细细胞胞，呈呈现现B细细胞胞免免疫疫表表型型特特征征。细胞表面免疫球蛋白（细胞表面免疫球蛋白（sIg）为弱阳性，也可源于）为弱阳性，也可源于T细胞细胞l染色体染色体核型为染色体染色体核型为13q-和正常核型预后好和正常核型预后好l基基因因突突变变 CLL发发生生免免疫疫球球蛋蛋白白重重链链可可变变区区（IgVH）基基因因体体细细胞胞突变突变慢淋骨髓象慢淋骨髓象诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断l诊诊断断结结合合临临床床表表现现，外外周周血血中中持持续续性性淋淋巴巴细细胞胞大大于于5109/L，骨骨髓髓中中淋淋巴巴细细胞胞40%，以以及及根根据据免免
21、疫疫学学表表面面标标志志，可可以以作作出出诊诊断断和分类和分类l鉴别诊断鉴别诊断.病毒感染引起的淋巴细胞增多病毒感染引起的淋巴细胞增多.淋巴瘤细胞白血病淋巴瘤细胞白血病.幼淋巴细胞白血病幼淋巴细胞白血病.毛细胞白血病毛细胞白血病.伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤 治治 疗疗l化学治疗化学治疗1.烷化剂烷化剂 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 4mg8mg/(m2d)2.嘌呤类似物嘌呤类似物 氟达拉宾氟达拉宾 2530mg/(m2d) 环磷酰胺环磷酰胺3.糖皮质激素糖皮质激素l免疫治疗免疫治疗1.阿来组单抗（阿来组单抗（campath - 1H）2.利妥昔单抗（利妥昔单抗（rituximab）l造血干细胞移植造血干细胞移植l并发症治疗并发症治疗3.抗炎治疗抗炎治疗4.糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗5.脾切除脾切除Thank you !
