人卫版药理学之人工合成抗菌药PPT演示课件

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1、 人工合成抗菌药人工合成抗菌药人工合成抗菌药人工合成抗菌药.人工合成抗菌药人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugsl喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药( (quinolones)quinolones) l磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药( (sulfonamidessulfonamides) )l其他合成类抗菌药其他合成类抗菌药(others)(others)u甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprimtrimethoprim）u硝基呋喃类（硝基呋喃类（nitrofuransnitrofurans）u硝基咪唑类（硝基咪唑类（nitronidazole

2、snitronidazoles）. 学习要求学习要求1掌握掌握喹诺酮类药物抗菌作用、作用机制、物抗菌作用、作用机制、临床床应用和不良反用和不良反应；掌握磺胺；掌握磺胺类的抗菌作用、作的抗菌作用、作用机制、用机制、应用、主要不良反用、主要不良反应及其防治；掌握及其防治；掌握甲硝甲硝唑的的应用；用；2熟悉熟悉TMP抗菌机理及与磺胺抗菌机理及与磺胺药合用的根据和意合用的根据和意义；3了解了解呋喃坦喃坦啶和和呋喃喃唑酮的作用特点及的作用特点及应用。用。.第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药quinolones.quinolonesThe fluoroquinolone market is hea

3、vily dominated by ciprofloxacin and levofloxacin, which together command 65% ($3.3 billion) of global sales. The broad spectrum of pathogen activity exhibited by these compounds, alongside their wide range of available formulations, creates significant challenges for companies looking to introduce n

4、ovel products. .HistoryThe evolution of quinolones actually emanated from the discovery of nalidixic acid in 1962 as a by-product of antimalarial research, the first representative of the quinolones which was found effective against some Gram-negative Gram (-). Nalidixic acid became the lead compoun

5、d for medicinal chemists for structural modifications to get many newer fluoroquinolones in order to get rid of its three major shortcomings i) narrow spectrum covering Gram(-) organisms only (ii) Achieves inadequate tissue levels for systematic infections and (iii) Bacterial resistance development.

6、 .一、概述一、概述l喹诺酮类抗菌抗菌药含有含有4-4-喹诺酮母核、人工合成。母核、人工合成。l优点：点：抗菌抗菌谱广、抗菌效力广、抗菌效力强、药动学特性好、学特性好、安全性安全性较大、大、疗效价格比高、与其他抗菌效价格比高、与其他抗菌药物无物无交叉抗交叉抗药性性 等。等。l已成已成为目前治目前治疗感染性疾病的主要感染性疾病的主要药物，尤其第物，尤其第三代三代喹诺酮类药物物（氟氟喹诺酮类）。.【发展概况与分代发展概况与分代】 分代分代 代表代表药 第一代第一代(1962-1969)(1962-1969) 萘啶酸酸(nalidixic acid)(nalidixic acid)第二代第二代(19

7、69-1979) (1969-1979) 吡吡哌酸酸(pipemidic acid,PPA(pipemidic acid,PPA）第三代第三代(1980-1996) (1980-1996) 诺氟沙星氟沙星(norfloxacin)(norfloxacin) ( (氟氟喹诺酮类) ) 第四代第四代(1997-) (1997-) 莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)(moxifloxacin) ( (新型氟新型氟喹诺酮类) ).【各代喹诺酮类的主要特点各代喹诺酮类的主要特点】分代分代 抗菌特点抗菌特点 感染适应症感染适应症 血浓血浓 活性活性 抗菌谱抗菌谱 耐药性耐药性 毒性毒性第第1 1

8、代代 窄窄(G(G- -; ;对铜绿无对铜绿无) ) + + 泌尿系泌尿系第第2 2代代 扩大扩大(G(G- -, ,铜绿铜绿, ,部分部分G G+ +) ) + + + 泌尿泌尿, ,肠道肠道第第3 3代代 广谱广谱 + + + + 各种敏感菌各种敏感菌 (G (G- -,G,G+ +, ,衣衣, ,支支, ,军军, ,分枝分枝) )第第4 4代代 广谱广谱 + + + + 各种敏感菌各种敏感菌 (G (G- -, ,G G+ +, ,衣衣, ,支支, ,军军, ,厌氧厌氧) ).各代喹诺酮类药物的主要特性各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势发展趋势 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应

9、用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G(G- -, ,除铜绿除铜绿) )第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G(G- -, ,铜绿铜绿, ,部分部分G G+ +) )第第3 3代代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,军军, ,分枝分枝, ,部分厌氧菌部分厌氧菌) )第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,军军, ,分枝分枝, ,厌氧菌厌氧菌) ) 药动学特性包括：药动学特性包括：口服口服F F，药物血浓和组织中浓度，药物血浓和组织中浓度，t

10、 t1/21/2.X XN NR ROCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8【构效关系构效关系】l基本结构基本结构:4-:4-喹诺酮喹诺酮l3-3-羧基和羧基和4-4-酮基是活性所必需酮基是活性所必需l在在C C6 6、N N1 1、C C7 7、C C8 8引入不同的基团引入不同的基团 改变抗菌谱、改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNSCNS毒性毒性形成各形成各具特点的喹诺酮类药物。具特点的喹诺酮类药物。.【构效关系构效关系】lC C6 6引入氟；引入氟；lN N1 1引入引入环丙基；丙基；lC C7 7引入引入哌嗪环；lC C7 7引入

11、甲基引入甲基哌嗪环；lC C7 7引入甲基引入甲基哌嗪环 + C + C8 8引入氟；引入氟；lC C8 8引入引入氯或氟；或氟；l甲氧基取代甲氧基取代C C8 8氟或氟或氯XNOCOOH12345678F环丙基环丙基哌嗪环哌嗪环F甲氧基甲氧基 甲基甲基哌嗪环哌嗪环.【构效关系构效关系】lC C6 6引入氟引入氟抗菌活性抗菌活性 5-100 5-100倍倍, ,与与gyrasegyrase的的 亲和性亲和性2-172-17倍，倍， 如全部氟喹诺酮类。如全部氟喹诺酮类。lN N1 1引入环丙基引入环丙基抗菌活性抗菌活性， 对衣原体、支原体作用对衣原体、支原体作用, ,如环丙沙星如环丙沙星 等。等

12、。lC C7 7引入哌嗪环引入哌嗪环抗铜绿、金葡抗铜绿、金葡, ,如诺氟如诺氟, ,环丙环丙.【构效关系构效关系】lC C7 7引入甲基哌嗪环引入甲基哌嗪环口服口服F F, , 穿透力穿透力, ,如氧氟、左氧氟如氧氟、左氧氟。lC C7 7引入甲基哌嗪环引入甲基哌嗪环 + + C C8 8引入氟引入氟 脂溶性、口服脂溶性、口服F F、 t t1/21/2、抗菌谱及抗菌活性、抗菌谱及抗菌活性，如洛美，如洛美- -、氟罗、氟罗- -。lC C8 8引入氯或氟引入氯或氟抗菌活性、光敏反应抗菌活性、光敏反应,如洛美沙星如洛美沙星l甲氧基取代甲氧基取代C C8 8的氟或氯的氟或氯光敏反应光敏反应, ,如

13、莫西沙星。如莫西沙星。.【Mechanism of Action】 important1.1.主要机制：主要机制：通通过抑制抑制细菌菌DNADNA回旋回旋酶(G(G- -菌）菌）和拓扑异构和拓扑异构酶(G(G+ +菌）菌）, ,干干扰细菌菌DNADNA复制，复制，杀灭细菌。菌。 （1 1）DNADNA回旋回旋酶(gyrase)(gyrase) （2 2）拓扑异构拓扑异构酶(topoisomerase)IV(topoisomerase)IV .【Mechanism of Action】 important2.2.其他可能机制其他可能机制: :（1 1）抑制）抑制细菌菌RNARNA及蛋白及蛋白质合

14、成；合成；（2 2）诱导菌体菌体DNADNA错误复制；复制；（3 3）抗菌后效）抗菌后效应（PAEPAE）。）。（4 4）新近研究新近研究发现： 新型氟新型氟喹诺酮类可能同可能同时作用于作用于gyrAgyrA和和gyrBgyrB.DNA回旋酶的作用回旋酶的作用lDNADNA复制、复制、转录、重、重组与修复均要求与修复均要求DNADNA为负超螺旋状超螺旋状l但在但在DNADNA复制和复制和转录时, ,负超螺旋超螺旋结构必构必须先解旋先解旋，导致致正超螺旋状正超螺旋状DNADNA形成。形成。DNADNA回旋回旋酶的功能的功能在于在于使正超使正超螺旋状螺旋状DNADNA恢复恢复负超螺旋超螺旋结构。构

15、。l细菌菌DNADNA回旋回旋酶为四聚体四聚体(A(A2 2B B2 2) )，作用于正超螺旋，作用于正超螺旋DNADNA： A A亚基基切断后切断后侧双双链( (开口活性开口活性, ,nicking activity) ) B B亚基基介介导ATPATP水解供能、前水解供能、前侧双双链后移后移 A A亚基基封封闭切口切口( (封口活性封口活性, ,closing activity) ) l最最终使正超螺旋使正超螺旋变为负超螺旋。超螺旋。.DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶回旋酶切断后侧双链切断后侧双链在前侧封闭切口在前侧封闭切口Quinolones Quino

16、lones ()()正超螺旋正超螺旋DNADNA负超螺旋负超螺旋DNADNAp喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性与与封口活性封口活性。. 疑问疑问喹诺酮类药物能否影响人体喹诺酮类药物能否影响人体DNADNA复制？复制？p哺乳哺乳动物真核物真核细胞中不含胞中不含DNADNA回旋回旋酶，而含有，而含有概念及机制上相似的概念及机制上相似的拓扑异构拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高在很高浓度才能将其抑制，故度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的菌的选择性高，而性高，而对人体的不良反人体的不良反应少。少。.拓扑异构酶拓扑异构酶的作用机制的作用机制l拓扑异构酶拓扑异构酶( (to

17、poisomease)topoisomease)( (四聚体四聚体C C2 2E E2 2) )为解链为解链酶，可在酶，可在 DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNADNA解环连解环连拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连.喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连Quinolones Quinolones p喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV的解环连的解环连活性活性阻碍细菌阻碍细菌DNA复制复制细菌死亡。细菌死亡。().【Resistance】特特 点：点：本本类之之间有交叉耐有交叉耐药性。性。耐耐药菌菌: : 金葡菌，

18、金葡菌，肠球菌，大球菌，大肠，铜绿假。假。 机机 制制: :1.1.gyrAgyrA基因突基因突变或拓扑异构或拓扑异构酶变异；异； 2. 2.外膜通透性降低；如外膜通透性降低；如OmpFOmpF缺失。缺失。 3. 3.外排体系增外排体系增强（外排（外排泵）。）。 研究研究进展：展：DNADNA回旋回旋酶抑制抑制剂2-Pyridone2-Pyridone； 外排外排泵抑制抑制剂 MC-207110 MC-207110 。.二、常用氟喹诺酮类药物二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星氟沙星 ( (norfloxacin) norfloxacin) 环丙沙星丙沙星 ( (ciprofloxacin)cipr

19、ofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星 ( (ofloxacin) ofloxacin) 左氧氟沙星左氧氟沙星 ( (levofloxacin)levofloxacin)洛美沙星洛美沙星 ( (lomefloxacin) lomefloxacin) 氟氟罗沙星沙星 ( (fleroxacin)fleroxacin)司氟沙星司氟沙星 ( (sparfloxacin) sparfloxacin) 培氟沙星培氟沙星 ( (pefloxacin)pefloxacin)依依诺沙星沙星 ( (enoxacin) enoxacin) 莫西沙星莫西沙星( (moxifloxacin)moxifloxacin)

20、吉米沙星吉米沙星( (gemifloxacin) gemifloxacin) 加替沙星加替沙星（gatifloxacingatifloxacin）（后三种（后三种为第四代）第四代）.三、氟喹诺酮类的共性三、氟喹诺酮类的共性体内过程体内过程抗菌作用抗菌作用临床应用临床应用不良反应不良反应用药注意用药注意.【Pharmacokinetics】1.吸收：吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等等 使生物利用度使生物利用度。2.分布：分布：血血浆蛋白蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：合率低，穿透性好，分布广泛： 肺、肺、肾、尿、

21、胆汁、前列腺、尿、胆汁、前列腺组织浓度度血血浓 脑脊液、骨脊液、骨组织、前列腺液中、前列腺液中浓度度血血浓。3.代代谢与排泄：与排泄：培氟培氟-主要肝代主要肝代谢、胆汁排泄；、胆汁排泄； 氧氟、左氧氟、洛美氧氟、左氧氟、洛美70%原形原形肾排；排； 其他其他药物肝物肝肾清除均很重要。清除均很重要。.【Antibacterial Action】 important抗菌性抗菌性质：广广谱杀菌菌抗抗 菌菌 谱：对需氧的需氧的G-菌菌(包括包括铜绿假假)有有强大大杀灭作用；作用；对大多数大多数G+菌菌(包括金葡菌和包括金葡菌和产酶金葡金葡)作用良好作用良好对分枝杆菌、分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、

22、菌、支原体、衣原体、厌氧菌氧菌有作用（第有作用（第4代抗代抗厌氧菌作用氧菌作用最最强）。）。.【Clinical Uses】 important1、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染:（1）对单纯性、复性、复杂性尿路感染、性尿路感染、宫颈炎、炎、 前列腺炎等前列腺炎等 均有效；均有效；（2）淋病：）淋病：首首选环丙丙-、氧氟、氧氟-、内内酰胺胺类（3）铜绿假假单胞菌性尿道炎：胞菌性尿道炎：首首选环丙沙星丙沙星 .【Clinical Uses】 important2、呼吸系、呼吸系统感染：感染： (1) 青霉素高度耐青霉素高度耐药的肺炎的肺炎链球菌感染球菌感染: 首首选左氧氟左氧氟-、莫西沙星，或、

23、莫西沙星，或+万古霉素；万古霉素； (2) 支原体、衣原体、支原体、衣原体、军团菌感染：菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星左氧氟沙星、莫西沙星 替代大替代大环内内酯类。 (3) 结核病和非典型分枝杆菌感染：核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。.【Clinical Uses】 important3、肠道感染及道感染及伤寒：寒： 菌痢、鼠菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙寒、猪霍乱、沙门菌胃菌胃肠炎：炎：首首选 伤寒、副寒、副伤寒：寒：首首选氟氟喹诺酮类/头孢曲松曲松4、流、流脑鼻咽部鼻咽部带菌者菌者 的的 根除治根除治疗。5、除、除诺氟沙星氟沙星外，均可用

24、于：外，均可用于：铜绿所致骨与关所致骨与关节感感染、染、G-杆所致皮肤及杆所致皮肤及软组织感染、化感染、化脑、克雷伯、克雷伯菌属、菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的菌属、沙雷菌属引起的败血症。血症。.【Adverse Reaction】 important1 1、胃、胃肠反反应：环丙、氧氟、培氟丙、氧氟、培氟- -易引起。易引起。2 2、中枢神、中枢神经系系统毒性毒性: :兴奋。表。表现头痛、失眠、重痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量于用量过大、大、有精神病有精神病/ /癫痫病史、与茶碱病史、与茶碱类/ /NSAIDNSAID合用合用 机制：机制： Quin

25、olones抑制抑制GABAGABA与受体与受体结合。合。 Quinolones抑制抑制茶碱茶碱类代代谢。 NSAID使使Quinolones对GABA抑制增抑制增强.【Adverse Reaction】 important3、皮肤反、皮肤反应及光敏反及光敏反应： 28% (司氟、氟司氟、氟罗、洛美洛美 最多最多见；莫西莫西-无，无，左氧氟左氧氟-极低极低)。 表表现：皮疹、血管神皮疹、血管神经性水性水肿、光照部位瘙痒、光照部位瘙痒、糜糜烂、皮肤脱落等，偶致、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。敏性休克。 机制机制：（1）过敏反敏反应； （2）光敏性与光敏性与产生生1O2有关。有关。.【Adverse

26、 Reaction】4. 心心脏毒性：毒性：喹诺酮类药物的心物的心脏毒性主要表毒性主要表现为心律紊乱和心律紊乱和QT间期延期延长。其其发生生频率随率随药物品种不同而异，司帕沙星和格物品种不同而异，司帕沙星和格帕沙星帕沙星对心心脏毒性大于其他同毒性大于其他同类药物物,并有并有剂量依量依赖性。性。喹诺酮类药物引起心物引起心脏毒性的机制尚不清楚。毒性的机制尚不清楚。新新药的心的心脏毒性在毒性在临床前均床前均进行行严格的研究。格的研究。.【Adverse Reaction】 important5、软骨骨损害：害： （1）幼）幼龄动物物负重关重关节软骨骨损害。害。 （2）儿童用）儿童用药后出后出现关关节

27、肿痛。痛。 （培氟、氟（培氟、氟罗-多多见；诺氟、氟、环丙丙-无）无）；6、跟腱炎、肝、跟腱炎、肝肾功异常功异常.全球近全球近2020年撤出市场的喹诺酮类药物年撤出市场的喹诺酮类药物 药物药物 上市时间上市时间 上市国家上市国家 撤市原因撤市原因替马沙星替马沙星 1992 1992 美国美国 溶血性贫血、溶血性贫血、 低血糖、肾衰低血糖、肾衰格帕沙星格帕沙星 1997 1997 德国德国 Q-TQ-T间期延长间期延长曲伐沙星曲伐沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性阿拉沙星阿拉沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性加替沙星加替沙星 1999 1999 美国美国 血糖

28、紊乱血糖紊乱.【Caution】 important1.不宜常不宜常规用于孕用于孕妇、授乳、授乳妇、18岁以下少年儿童以下少年儿童2.禁用于精神病史禁用于精神病史/癫痫病史者、病史者、喹诺酮类过敏者敏者3.慎与茶碱慎与茶碱类、NSAID 合用合用 或或 避免合用。避免合用。4.与抗酸与抗酸药、含金属离子、含金属离子药物合用物合用时,须间隔隔2-4h5.用用药期期间避免日照（避免日照（环丙、氟丙、氟罗、洛美、司氟、洛美、司氟-).四、常用氟喹诺酮类药物的特点四、常用氟喹诺酮类药物的特点诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸氟哌酸,淋克星淋克星)1.第一个用于临床第一个用于临床的氟喹诺酮

29、类药；的氟喹诺酮类药；2.口服口服 F 较低，较低，t1/2为为3-4h；3.主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染 和和 淋病，淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；外用可治疗皮肤及眼部感染；4.对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。无效。.环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸环丙氟哌酸,悉得欢悉得欢)1.体外抗菌活性体外抗菌活性最最强（对G-菌）菌）；2.对铜绿假、假、肠球菌、肺炎球菌、肺炎链球菌、葡球菌、球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌菌、淋球菌 抗菌活性高；抗菌活性高；3.对氨基糖苷氨基糖苷类/第第3代代头孢耐

30、耐药菌仍敏感。菌仍敏感。4.对多数多数厌氧菌氧菌不敏感不敏感。.氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸氟嗪酸,奥氟星奥氟星,泰利必妥泰利必妥)1.胆汁中胆汁中浓度高度高(为血血浓的的7倍倍)，存在明存在明显的肝的肝肠循循环，消除半衰期达，消除半衰期达16小小时，尿中原形尿中原形70%；2.对结核杆菌、沙眼衣原体、部分核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌氧菌 有效。有效。 左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin，利复星利复星)1.第三代中安全性、有效性第三代中安全性、有效性最最优；2.抗菌活性是氧氟抗菌活性是氧氟-2倍，倍，对厌氧菌、支原体、衣原氧菌、支原体、衣原体、体、军团菌菌 有有较

31、强杀灭作用，作用，对MRSA 有活性有活性.第第2 2节节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药sulfonamides.一、概述一、概述u磺胺类药物简称磺胺类药物简称磺胺磺胺，是一类具有，是一类具有对氨基对氨基苯磺酰胺苯磺酰胺结构的药物，也是结构的药物，也是第一类第一类可有效可有效治疗全身性细菌感染的化学治疗药物。治疗全身性细菌感染的化学治疗药物。.【发展与应用概况发展与应用概况】n19071907年，年，首先合成了一种橘首先合成了一种橘红色的色的 SN SN 偶氮染偶氮染料料“百浪多息百浪多息(Prontosil)(Prontosil)”；n19321932年，年，G GDmagk Dmagk 发现百

32、浪多息百浪多息对老鼠老鼠链球球菌感染非常有效。菌感染非常有效。n19351935年，年，Dmagk Dmagk 公开公开发表了百浪多息的抗菌作表了百浪多息的抗菌作用，并于用，并于19391939年年获得了得了诺贝尔医学医学奖。n对氨基苯磺氨基苯磺酰胺胺是磺胺是磺胺药的基本的基本结构。构。.【发展与应用概况发展与应用概况】l1935年年1943年，年，是是SN发展的展的第一个第一个兴盛盛时期期，大部分大部分SN是在本是在本时期合成，包括用于全身感染的、期合成，包括用于全身感染的、用于用于肠道感染的、和道感染的、和 外用外用 SN 。l由于由于SN的的优点点(抗菌抗菌谱广、口服方便、广、口服方便、

33、对泌尿系感泌尿系感染、沙眼、鼠疫染、沙眼、鼠疫疗效效显著、价廉著、价廉等等)，成，成为40年代年代 和和 50年代初期年代初期 治治疗感染性疾病的主要感染性疾病的主要药物，尤其物，尤其在一些在一些发展中国家展中国家应用更广泛。用更广泛。.【发展与应用概况发展与应用概况】l1944 1954年年，由于青霉素和其他抗生素相，由于青霉素和其他抗生素相继发现并用于并用于临床，使床，使 SN 的的发展展进入低潮，入低潮，10年期年期间仅合成数种合成数种 SN 药。l直到直到1969年年，SN 与与 TMP 的的协同作用被同作用被发现 ，使使 SN 又在又在临床重新受到重床重新受到重视。l近年近年,由于抗

34、生素和由于抗生素和喹诺酮类快速快速发展、展、SN的耐的耐药性和不良反性和不良反应，使，使SN的的临床床应用受到限制。用受到限制。.【化学与分类化学与分类】 （一）化学：（一）化学： 苯环苯环, , 对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺 对位氨基对位氨基, , 磺酰胺磺酰胺H2NSO2HNR.（二）（二）药物分类药物分类1、根据临床用途分类：、根据临床用途分类：(1) 全身性感染用全身性感染用药（肠道易吸收道易吸收类）(2) 肠道感染用道感染用药（肠道道难吸收吸收类）：）： 柳氮磺胺吡柳氮磺胺吡啶（sulfalazine, SASP）(3) 局部感染用局部感染用药（外用（外用类）：）： 磺胺醋磺胺醋酰（

35、sulfacetamide, SA) 磺胺米隆（磺胺米隆（sulfamylon, SML） 磺胺磺胺嘧啶银（sulfadizine silver, SD-Ag） .（二）（二）药物分类药物分类2 2、根据血浆、根据血浆t t1/21/2将肠道易吸收类分为：将肠道易吸收类分为： 短效短效类(t1/21/224h): 磺胺多辛（磺胺多辛（SDM） 磺胺甲氧磺胺甲氧嘧啶（SMD）.【Antibacterial Spectrum】抗菌抗菌谱：广广谱抑菌抑菌（多数（多数G+、G-菌）菌）敏感：敏感：A 组链球菌、肺炎球菌、肺炎链球菌、球菌、脑膜炎球菌、膜炎球菌、 淋球菌、淋球菌、 鼠疫杆菌鼠疫杆菌（链霉

36、素首霉素首选）次敏：次敏： G-杆菌：杆菌：大大肠、痢疾、痢疾、变形、肺炎形、肺炎 、 布布鲁、流感、流感、伤寒寒（SMZ）、 铜绿假假单胞菌胞菌（SML、SD-Ag） 沙眼衣原体沙眼衣原体 疟原虫原虫（SDM）无效：无效：G+杆菌；杆菌；立克次体立克次体、螺旋体、支原体、螺旋体、支原体.【Antibacterial Spectrum】选择性：选择性：SD脑膜炎球菌膜炎球菌 SMZ伤寒、副寒、副伤寒寒 SDM疟原虫、麻原虫、麻风、结核核 SML、SD-Ag铜绿假假单胞菌胞菌.【Mechanism of Action】 importantl抑制抑制细菌二菌二氢蝶酸合蝶酸合酶，阻碍，阻碍细菌二菌二

37、氢叶酸合叶酸合成，使成，使细菌核酸、蛋白菌核酸、蛋白质合成障碍，抑制合成障碍，抑制细菌菌生生长繁殖。繁殖。l对磺胺敏感的磺胺敏感的细菌不能直接利用外源性叶酸，菌不能直接利用外源性叶酸，需利用自身代需利用自身代谢产物物对氨苯甲酸（氨苯甲酸（PABA）合）合成叶酸。成叶酸。.【Mechanism of Action】 importantlSN与与PABA结构相似，可与构相似，可与PABA竞争争二二氢蝶蝶酸合酸合酶，阻止，阻止细菌菌 FH2 合成，从而合成，从而发挥抑菌作抑菌作用（慢效抑菌用（慢效抑菌剂）。）。SNPABA. 作用机制作用机制 谷氨酸谷氨酸 食物叶酸食物叶酸 + 二二氢蝶酸合蝶酸合酶

38、 二二氢叶酸叶酸还原原酶 二二氢蝶蝶啶 二二氢叶叶酸酸 四四氢叶酸叶酸 +对氨氨苯苯甲甲酸酸 一碳一碳单位位 (PABA) 核酸合成核酸合成 ()()磺磺磺磺 胺胺胺胺砜砜砜砜 类类类类对氨水杨酸对氨水杨酸对氨水杨酸对氨水杨酸 ()()甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤乙胺嘧啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶.SN 与与 PABAu化学化学结构相似，相互构相似，相互竞争争二二氢蝶酸合蝶酸合酶；u注意：注意：PABA与与酶的的亲和力比和力比SN强数千倍数千倍（5000-25000倍），使用倍），使用 SN 应首首剂加倍；加倍；脓液及坏死液及坏死组织中含有大量中含有大量PAB

39、A；普普鲁卡因卡因在体内水解在体内水解产生生PABA，SN作用作用。.【Resistance】机制：机制： 1.细菌合成菌合成 PABA 增加；增加； 2.细菌二菌二氢蝶酸合蝶酸合酶结构改构改变； 3.细菌菌细胞膜通透性胞膜通透性； 4.细菌改菌改变代代谢途径，直接利用外源性叶酸；途径，直接利用外源性叶酸；特点：特点： 1.耐耐药性一旦性一旦产生，通常生，通常为永久性，不可逆；永久性，不可逆； 2.各磺胺各磺胺药之之间有交叉耐有交叉耐药。.【Pharmacokinetics】1.吸收：吸收：肠道易吸收的道易吸收的SN主要在胃和小主要在胃和小肠吸收吸收90%2.分布：分布：广泛，血广泛，血浆蛋白

40、蛋白结合率合率为25%-95%，结合率合率低的低的SN易通易通过血血脑屏障，如屏障，如 SD；3.代代谢：主要在肝乙主要在肝乙酰化化/与葡糖与葡糖醛酸酸结合而失活；合而失活； SASP在在肠道水解道水解,使使对位氨基游离而位氨基游离而发挥作用。作用。4.排泄：排泄：主要主要肾排排,原形、乙原形、乙酰化物、葡糖化物、葡糖醛酸酸结合物合物形式，形式，SN 及乙及乙酰化物化物在碱性尿液中溶解度在碱性尿液中溶解度。.【Clinical Uses】1、流、流脑 首首选磺胺磺胺嘧啶(SD) ，大，大剂量青霉素量青霉素 次次选氯霉素、第二、三代霉素、第二、三代头孢菌素菌素2、呼吸道感染、呼吸道感染 选用中、

41、短效用中、短效 如如SD，SMZ+TMP3、尿路感染、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP.【Clinical Uses】4 4、肠道感染道感染 溃疡性性结肠炎炎SASPSASP 肠炎、菌痢炎、菌痢SMZ+TMPSMZ+TMP 伤寒寒SMZ+TMPSMZ+TMP5 5、外用（、外用（1 1）创面感染（化面感染（化脓、绿脓）、）、烧伤 SMLSML，SD-AgSD-Ag（后者（后者强、刺激性小、刺激性小、 兼有收兼有收敛作用）作用） （2 2） 眼部感染眼部感染 SASA6 6、疟疾疾预防防 SDMSDM（防（防疟片片2 2号：号：SDM+SDM+乙胺乙胺嘧啶）.【Adverse Reaction

42、& Caution】1.1.泌尿系损害：泌尿系损害：最主要，最主要，SDSD，SMZ SMZ 易引起。易引起。 注意：注意： 适当增加适当增加饮水量同服等量水量同服等量 NaHCONaHCO3 3； 连用用1w 1w 者需定期者需定期查尿；尿； 肾功减退者禁用。功减退者禁用。2.2.过敏反应：过敏反应：药热、皮疹、多形、皮疹、多形红斑斑/ /剥脱性皮炎剥脱性皮炎 注意：注意： 对 SN SN 过敏者禁用；敏者禁用； 各各 SN SN 之之间有交叉有交叉过敏。敏。important.【Adverse Reaction & Caution】3.3.骨髓抑制：骨髓抑制：久用抑制骨髓造血久用抑制骨髓造

43、血白白细胞、血小胞、血小板减少，甚至再障致死。板减少，甚至再障致死。 注意：注意：应定期定期查血。血。4.4.神经系统反应：神经系统反应：头晕、头痛、乏力、失眠等。痛、乏力、失眠等。 注意：注意：用用药期期间不宜从事高空作不宜从事高空作业/ /驾驶。 important.【Adverse Reaction & Caution】5.5.其他：胃肠反应、肝损害：其他：胃肠反应、肝损害：恶心、呕吐、上腹不心、呕吐、上腹不适、食欲适、食欲，急性肝坏死。，急性肝坏死。 注意：注意： 饭后服用或同服后服用或同服 NaHCO3;NaHCO3; 肝功能肝功能者禁用。者禁用。早产儿、新生儿黄疸、核黄疸：早产儿、

44、新生儿黄疸、核黄疸：SN SN 与血与血浆蛋白蛋白结合，合，置置换胆胆红素素血游离胆血游离胆红素素。 注意：注意：早早产儿、新生儿、孕儿、新生儿、孕妇、哺乳期禁用、哺乳期禁用 important. 成人应用磺胺药能否引起黄疸？成人应用磺胺药能否引起黄疸？l早早产儿、新生儿肝功能儿、新生儿肝功能发育不全，葡萄糖育不全，葡萄糖醛酸酸转移移酶不足，血中游离胆不足，血中游离胆红素主要与血素主要与血浆蛋白蛋白结合形成合形成复合物；复合物；lSN SN 可与胆可与胆红素素竞争血争血浆蛋白，置蛋白，置换胆胆红素，使血素，使血中游离胆中游离胆红素素浓度度，引起黄疸、核黄疸。，引起黄疸、核黄疸。.【Drugs

45、Interaction】l与与磺磺酰脲类、香豆素香豆素类、甲氨蝶呤甲氨蝶呤竞争血争血浆蛋白，使蛋白，使这些些药物血物血浓, ,作用和毒性作用和毒性l普普鲁卡因卡因水解水解产生生PABAPABA，使，使SNSN的作用的作用。.二、常用磺胺类药物二、常用磺胺类药物磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadizine, SD）磺胺甲磺胺甲恶恶唑唑（sulfamethoxazole, SMZ）柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP）.磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole,SMZ,sulfamethoxazole,SMZ,新诺明）新诺明）1.脑脊液中脊液中浓度度SD，但仍

46、可用于，但仍可用于预防流防流脑。2.主要与主要与TMP合用，合用，组成成复方新复方新诺明明，用于敏，用于敏感菌引起的全身感染。感菌引起的全身感染。.磺胺嘧啶磺胺嘧啶（sulfadizine, SD）1.1.血血浆蛋白蛋白结合率低（合率低（45%45%），），脑脊液中脊液中浓度高度高( (为血血浓的的80%80%）；）；2.2.首首选用于流用于流脑的的预防、普通流防、普通流脑的治的治疗、3.3.与乙胺与乙胺嘧啶合用治合用治疗弓形虫病。弓形虫病。.柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP）1.PO很少吸收，本身无抗菌活性；很少吸收，本身无抗菌活性；2.SASP在在肠道碱性和微生

47、物作用下，分解出道碱性和微生物作用下，分解出磺磺胺吡胺吡啶和和5-氨基水氨基水杨酸酸，前者抗菌活性弱，前者抗菌活性弱，后者后者抗炎、免疫抑制抗炎、免疫抑制。3.PO或灌或灌肠用于用于溃疡性性结肠炎、炎、节段性回段性回肠炎；炎；目前也用于治目前也用于治疗类风湿性关湿性关节炎。炎。.第第3 3节节 其他合成类抗菌药其他合成类抗菌药l甲氧苄啶甲氧苄啶( (trimethoprim,TMP)trimethoprim,TMP)l硝基呋喃类硝基呋喃类( (nitrofurans)nitrofurans)l硝基咪唑类硝基咪唑类(nitronidazoles)(nitronidazoles).一、一、甲氧苄啶

48、甲氧苄啶( (trimethoprin, TMP) )抗菌谱：抗菌谱：与磺胺相似，作用与磺胺相似，作用较强； 动力学力学该品口服吸收完全，品口服吸收完全，F:90%以上，广泛地分以上，广泛地分布于全身的布于全身的组织和体液中，可穿和体液中，可穿过血血脑屏障。屏障。在在脑膜炎症膜炎症时脑脊液脊液药物物浓度可达血液度可达血液浓度的度的50%-100%，胎儿循，胎儿循环血血药浓度与母体血度与母体血浓度度相近，主要相近，主要经肾排泄，排泄，24h尿中排出量尿中排出量为给药量量的的40%-60%基本原形排出。基本原形排出。t1/2为8-10h。.甲氧苄啶甲氧苄啶机机 制：制：抑制二抑制二氢叶酸叶酸还原原

49、酶, ,与与SNSN合用合用协同增效；同增效；应应 用：用：单用易耐用易耐药，与，与SNSN合用治合用治疗敏感菌所致敏感菌所致 呼吸道、泌尿道感染、流呼吸道、泌尿道感染、流脑、伤寒。寒。不良反应：不良反应：(1)(1)大大剂量久用可致量久用可致叶酸缺乏症叶酸缺乏症，巨幼，巨幼红细胞胞贫血；血；(2)(2)动物物实验可致畸（鼠）、孕可致畸（鼠）、孕妇禁用。禁用。.复方新诺明复方新诺明(SMZco,(SMZco,百炎净百炎净) ) important SMZ和和TMP按按5:1比例制成复方新比例制成复方新诺明。明。SMZco组成的成的药理学基理学基础： (1)二者二者药动学相近（学相近（t1/2约

50、11h)； (2)二者合用双重阻断二者合用双重阻断细菌四菌四氢叶酸合成：叶酸合成： (SMZ抑制抑制二二氢蝶酸合蝶酸合酶,TMP抑制抑制二二氢叶酸叶酸还原原酶) (3)二者合用抗菌活性二者合用抗菌活性数倍数倍-数十倍，甚至数十倍，甚至杀菌，且菌，且抗菌抗菌谱扩大，并大，并耐耐药性的性的产生。生。.二、二、硝基呋喃类硝基呋喃类( (nitrofurans) )抑制抑制/ /杀灭多数多数G G+ +、G G- -, ,绿脓、变形不敏感，耐形不敏感，耐药性慢性慢呋喃妥因呋喃妥因( (呋喃坦啶，呋喃坦啶，nitrofurantoinnitrofurantoin） 尿中尿中浓度高度高, ,用于尿路感染，

51、酸性用于尿路感染，酸性环境中作用境中作用。呋喃唑酮呋喃唑酮( (痢特灵，痢特灵，furazolidonefurazolidone） 口服口服难吸收，用于吸收，用于肠炎、菌痢、消化性炎、菌痢、消化性溃疡。呋喃西林呋喃西林(furacillin(furacillin） 内服毒性大内服毒性大, ,仅外用外用: :烧伤湿敷湿敷创面，中耳炎、鼻炎，面，中耳炎、鼻炎，皮肤感染。皮肤感染。.三、硝基咪唑类三、硝基咪唑类( (nitronidazoles) )甲硝甲硝唑(metronidazole,灭滴灵滴灵)替硝替硝唑(tinidazole)，尼莫，尼莫唑(nimorazole)用于：用于： 厌氧菌感染氧菌感染(对需氧菌无效需氧菌无效)； 滴虫病滴虫病（首（首选）； 阿米巴病阿米巴病（首（首选）； 贾第鞭毛虫病第鞭毛虫病（疗效最好）效最好）。 （见抗阿米巴病抗阿米巴病药与抗滴虫病与抗滴虫病药章）章）.思考题思考题1.氟氟喹诺酮类的抗菌的抗菌谱、机制、机制、应用、不良用、不良反反应、用、用药注意；常用注意；常用药物的主要特点。物的主要特点。2.磺胺磺胺药的抗菌机制、不良反的抗菌机制、不良反应与用与用药注意、注意、各种常用磺胺各种常用磺胺药的的应用。用。3.复方新复方新诺明明组成的成的药理学基理学基础。4.硝基硝基呋喃喃类 和和 甲硝甲硝唑的的应用。用。. 谢谢！