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1、常见类型性腺发育不良诊断与治疗1v遗传性疾病：性疾病： 2 2万多万多种种，临床表型和致病基因床表型和致病基因 都明确的都明确的遗传性疾病性疾病35553555余余种种（止于（止于2012.82012.8）常染色体疾病常染色体疾病32603260种种X X伴性伴性连锁疾病疾病263263种种Y Y连锁疾病疾病4 4种种线粒体基因病粒体基因病2828种种总计35553555中中2012遗传性疾病峰会上海新华医院2v 遗传病特点病特点： 1：涉及各个系统，分散各个临床专业2：病死率、残疾率高3：年出生人口2000万，有40万到50万名儿童患有遗传代谢病4:临床表现：畸形、代谢异常、神经和肌肉功能异
2、常3病史特点1：患儿女11岁合肥人；2：因“生长发育迟缓10年”入院、患儿一直生长速度缓慢，身高较同年龄儿矮小，（年生长速度约3-4cm），智力一般、体质一般.患者系第二胎第一产，于孕39+周自然发动，阴道分 娩，孕期、产程顺利，无窒息等异常，无特殊疾患史。4病史特点3:体检 身高：身高：13130 0cmcm，体重，体重23kg23kg， 血压正常，血压正常，女性面容与体型，右眼睑下垂，眼距不宽，低发际、颈蹼（-），乳房B1期，盾状胸，乳距宽，无腋毛，心肺无殊，腹软，无阴毛、阴蒂稍大，见阴道口，尿道口，脊柱无侧弯，四肢活动自如、肘外翻、双手前旋、双手：4.5掌骨短，双足第4跖骨短.神经系统无
3、特殊。,，56辅助检查2010卫计委儿科身材矮小诊疗临床路径70分钟30分钟60分钟90分钟120分钟左旋多巴（ng/ml)0.051.6012.703.720.82精氨酸（ng/ml）-4.161.083.720.86生长激素激发试验8TESTnmol/LLHmIU/mlFSHmIU/mlE2pmol/LPRLng/mlPROnmol/L0 分钟0.0911.163.9936.318.150.5230分钟56.3277.8960分钟55.0388.9890分钟55.8197.610 分钟0.090.53 6.8930分钟6.7810.3560分钟7.5312.1790分钟6.6718.70L
4、HRH激发试验激发试验9部位大小(cm)宫体1.62*1.37*0.76宫颈1.56*0.56卵巢(左)1.28*0.51卵巢(右)1.19*0.63盆腔BUS10辅助检查：骨龄第4、5掌骨短 10.6岁11辅助检查：UCG：左室EF66%，心脏结构及功能未见明显异常。垂体MRI：垂体高度约为6cm，蝶窦炎。甲功：FT36.220pmol/L，FT423.060pmol/L，TSH1.710mIU/L。其他：肝肾功能、血糖、血、尿常规、IGF-1、皮质醇、促肾上腺皮质激素等均正常12染色体核型分析：45，X12/46XY813诊断？14人体三大内分泌轴：下丘脑-垂体-甲状腺轴下丘脑-垂体-肾上
5、腺轴下丘脑-垂体-性腺轴15体积黄豆大小体积黄豆大小 横径横径1016mm 1016mm 前后径前后径811mm 811mm 高度高度56mm 56mm 重量不超过重量不超过500mg 500mg 妊娠不超过妊娠不超过1g1g16垂体促性腺激素（LH、FSH)性腺睾丸卵巢雄激素雌激素下丘脑促性腺激素释放激素GnRH)正反馈17TESTnmol/LLHmIU/mlFSHmIU/mlE2pmol/LPRLng/mlPROnmol/L0 分钟0.0911.163.9936.318.150.5230分钟56.3277.8960分钟55.0388.9890分钟55.8197.61LHRH激发试验激发试验
6、18性腺发育不良(DSD)DisordersofSexDevelopment19DSD概述性别:男女性之间的性状差别:内在性状、外在性状内在性状特征先出现：如睾丸、内外生殖器官等;外在性状特征后出现：在内在性状特征基础之上衍生而来，男：胡须；女：乳房等人类性别：遗传性别、性腺性别、表型性别(解剖性别)遗传性别控制着性腺性别分化，性腺性别又支配着表型性别分化20性腺发育异常指先天性的染色体性别、性腺性别、解剖性别不一致或性征不足的一组疾病2122性腺发育异常：特纳综合征(TurnerSyndrome）克氏综合征（KlineflterSyndrome）混合型性腺发育不良：45X/46XY46XX/
7、46XY23先天性卵巢发育不良(特纳综合征TurnerSyndrome)24系全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失所致。标准染色体核型：45X.在活产女婴中约占1/2500，其发生率低是因为X单体的胚胎不易存活，约99%的病例发生流产。该病也是人类唯一能生存的单体综合征。概述Ulrich O. Am J Hum Genet,1949,1:179 Turner HH. Endocrinology,1938,23:566-57425常见染色体核型核型核型X单体45.XX缺失46.X.del（Xp）崁合体：45.X/46.XX46.X.del（Xq）45.X/47.XXX46.X.del（X
8、p）45.X45.X/46.XX/47.XXX46.X.del（Xq）45.X等臂染色体46.X.i（Xq）末端重排45.X./46X.terrea（X）（28q）46.X.i（Xq）/45.X45.X./46X.terrea（X）（p22）46X.i（Xp）假双臂46.X.i(Xp）/45.X丝粒环状X46X.rX/45.X26v导致染色体畸变的原因：1、物理因素2、化学因素3、生物因素4、母龄效应、遗传因素5、自身免疫性疾病v患者的性腺发育障碍，卵巢被条索状纤维组织所取代。27TS临床表现28vTS患儿生长落后的机制v对生长有影响的X染色体上的区域位于X染色体的短臂v基因缺陷：X染色体短臂
9、上SHOX基因；X染色体长臂上SOX3基因；USP9X（DFRX基因）vGH分泌异常、GH作用减退、GH-IGF-1轴的功能紊乱29253例中国Turner综合征患者的自然生长曲线中中华华儿儿科科杂杂志志 2 0 0 1；39：141 144.30TS临床表现v新生儿及婴儿期四肢末端有淋巴水肿；颈部皮肤过多、颈蹼；身材矮小31TS临床表现幼儿期及青春期生长减慢，身高常在-3SD以下；智力正常或稍差；青春期缺乏第二性征，闭经；特殊面容，颈短、蹼颈、后发际低，盾状胸、乳距宽和肘外翻；可以合并多种畸形：大动脉缩窄、马蹄肾、输尿管异常、脊柱侧弯。32宽乳距宽乳距先天性卵巢发育不全低发际低发际33先天性
10、卵巢发育不全蹼颈蹼颈34蹼颈蹼颈先天性卵巢发育不全35TS临床表现36足背水肿足背水肿颈蹼颈蹼 374/5掌骨短掌骨短凸指甲凸指甲/小而窄小而窄耳位低耳位低/耳廓圆耳廓圆小下颌小下颌高腭弓高腭弓膝外翻膝外翻38TS实验室检查v染色体核型：45X、46Xi(Xq)、45X/46Xi(Xq)、45X/46XX、46XX/46Xdel(Xq)、45X/46XYvB超：子宫发育不良，卵巢呈条索状。v血：E2、FSH和LH39TS实验室检查v超声心动图和泌尿系统超声检查(X来源于父源）需要排除二尖瓣、主动脉瓣、主动脉病变或主动脉缩窄以及泌尿系统畸形。v甲状腺功能检查10%30%病例可伴有原发性甲减v听力
11、检查：本症可伴有传导和感觉神经性听觉丧失。40TS诊断v典型临床表现+辅助检查：染色体核型分析子宫、卵巢BUS41TS治疗v早期处理身材矮小：生长激素v后期雌激素替代+做人工周期：雌激素雌激素+孕激素429例45，X/46，XY患者临床资料社会社会性别性别年龄年龄（岁）（岁）身高身高（cm）体重体重（kg）第二第二性征性征内外生殖器内外生殖器临床表现临床表现男2316260正常男性正常无精子男2515852正常男性正常少精子男3016357正常男性正常无精子男2415754正常男性正常无精子男1-男性外观尿道下裂尿道下裂男3615554正常男性正常无精子男2516862正常男性正常无精子女15
12、14442乳房未发育女性外阴、幼稚PH1 BUS:未探及子宫、卵巢回声。探及大小4.6X0.9X0.4cm低回声区矮小 原发性闭经女1914744乳房未发育女性外阴阴毛稀疏、幼稚子宫矮小 原发性闭经 中华医学遗传学杂志中华医学遗传学杂志2013年年10月第月第30卷第卷第5期期(Chin J Med Genet，Octoher 2013.Vol.30.N43混合性腺发育不良44混合性腺发育不良v发病率为1.7/10000v一侧为发育异常的睾丸（卵睾或发育不良的睾丸）另一侧为条索状性腺甚至无性腺v染色体核型：45，X/46，XY嵌合体（最常见）46，XX/46，XY嵌合体：其他45机制v临床表型
13、谱广泛，可能原因v45，X和46，XY核型在不同组织中嵌合体比例不同，SRY基因突变v在性腺发育过程中其他因素的影响，如表观遗传等46临床表型v性发育不良v60%表现为不完全的男性表型，伴或不伴有隐睾或者尿道下列v5-10%为外生殖器间性畸形v类似特纳综合征的女性表现47临床表型v其他v身材矮小v16%有累及心脏v16%肾脏功能受损v发际线低、乳巨宽、内眦赘皮、下颌畸形、短璞颈、甲状腺功能减退等48临床表现v女性或男性化不足表现性腺结构外生殖器表现幼年社会抚养性别双侧条索状性腺幼稚女童外阴女性一侧条索状性腺一侧隐睾阴蒂肥大女性一侧条索状性腺一侧阴囊内睾丸性别模糊男/女双侧阴囊内睾丸男性外阴男性
14、一侧睾丸、一侧卵巢、同侧卵巢性别模糊男/女49性发育异常诊治流程性发育异常儿童内分泌染色体、SRY、17-羟孕酮、P等-性腺疾病肾上腺疾病LHRHtest、HCGtest、基因醋酸氢化可的松治疗等确定性功能、抚养性别伦理外科治疗：手术内分泌随访-激素治疗心理治疗50治疗策略v性别选择v促进长个v激素替代v并发症治疗51治疗策略v性别选择：v根据：v1、外生殖器性别，无阴茎，按女性抚养v2、性腺功能行LHRH激发试验及HCG激发试验了解性发育潜能雄激素受体功能活检、摘除发育不良的性腺青春发育期性激素替代治疗52v由于携带Y染色体者具有发生性腺肿瘤、尤其是性腺母细胞瘤的风险。因此应建议其及早进行预
15、防性性腺切除！TossonH，RoseSR，GartnerLAChildrenwith45X46，XYkaryotypefrombirthtoadultheightHormResPaediatr，2010，74190-200539例45,X/46,XY患者染色体核型、AZF及SRY检查结果病例病例核型核型AZF区缺失位点区缺失位点SRY基因基因145，X17/46，XY83sY152，sY157、sY254、sY255 +245，X19/46，XY81均存在 +345，X15/46，XY，Yqh-85sY127，sY152、sY157、sY254s Y255 +445，X15/46，XY85s
16、Y152、sY157、sY254s Y255 +545，X56/46，X，dic（Y）（p11p11 （44）- +645，X55/46，XY，Yp +45均存在 +745，X22/46，X，dic（Y) ）（p11p11） 78均存在 +845，X40/46，XY60- +945，X20/46，XY80- + 中华医学遗传学杂志中华医学遗传学杂志2013年年10月第月第30卷第卷第5期期(Chin J Med Genet，Octoher 2013.Vol.30.N +54浙江梁黎报道v女，13岁3月因“乳房不发育3年、发现SRY基因阳性1周”染色体检查：45,X13/46,X,+mar7。性
17、别基因（SRY）阳性入院；需要行性腺切除而收住l病理报告：（左侧性腺）纤维组织中查见少量性索样组织；（右侧性腺）纤维组织中见少量肿瘤细胞巢，符合性腺母细胞瘤，并见少量曲细精管样组织。55特殊类型Turner综合征v特殊类型（含有Y染色体或有来源于Y染色体的物质）6%-9%45,X/46,XY45,X/46,X+mar临床表型男性女性两性畸形v性腺发育不良的混合性性腺双侧条索样性腺发育不良的睾丸。56诊断Turner综合征45X/46XY（混合性）性腺发育不良57治疗计划：建议病理检查，必要时手术切除双侧卵巢家长态度：坚决拒绝！58北京协和医院腹腔镜附加报告单：镜下诊断：45X/46XY性腺发育
18、不全59病理检查：A卵管一条，长4.5cm直径0.2cm，伞可见，切面管腔可见，另见少许灰粉组织似为卵巢，大小2*0.5*0.3cmB卵管一条，长4cm，直径0.2cm伞可见，切面管腔可见，另见少许组织，大小2.3*0.5*0.4cm。60病理诊断：卵巢微小无性细胞瘤伴性索间质肿瘤61手术记录术前诊断：45，X/46，XY性腺发育不全术后诊断：45，X/46，XY性腺发育不全622014.7.14安徽医科大学第二附属医院确诊2014.8.25北京协和医院：手术治疗+病理2014.9每月一次腹腔BUS随访，无异常发现2015.7-开始生长激素治疗择期加用雌激素+孕激素治疗目前处理635例45,X
19、/46，XY患者临床资料（XX医院资料)病例病例CA第二第二性征性征外阴及性腺外阴及性腺性腺影像性腺影像性腺病理性腺病理1：男3阴茎2.6X1.2cm，阴囊分叶，睾丸0.5ml，尿道口开口于会阴部双侧腹股沟睾丸样组织。无子宫卵巢样回声-2：男0.8阴茎长2.5cm，尿道口开口于阴茎中部，阴茎下弯双侧睾丸位置高，睾丸1ml双侧会阴区睾丸样组织。无子宫卵巢样回声睾丸组织3：男14.6B2.阴毛、喉结阴茎2.3X1.2cm，睾丸左：6ml 右8ml，尿道口开口于阴茎根部，阴囊呈：阴唇型左侧睾丸40X11X19cm右侧附睾囊肿左右均见睾丸生精小管，但生精小管发育不良4：女15.8B1阴蒂肥大似阴茎，3X1.5cm阴道尿道口分开盆腔可见26X18X13始基子宫睾丸组织5：女11.5B1阴蒂肥大似阴茎，1.6X1.1cm阴道尿道口分开子宫2X3cm左：幼稚睾丸左：睾丸及附睾64安全提示v针对普儿医生：遗传代谢性疾病，种类多，表现复杂，凡遇到畸形、代谢异常、神经和肌肉功能异常等想到进一步相关检查65安全提示针对儿童内分泌医生：v矮小女童常规行染色体检查；v染色体核型为45,X/46,XY45,X/46,X+mar者均需要检测Y染色体性别区（SRY）；v对嵌合体含Y染色体者或SRY基因阳性者，应切除双侧性腺，以防恶变(发生性腺胚细胞瘤7%-30%)。66TheEnd67
