临床药理演示文稿14章

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1、I期临床试验期临床试验 l目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。l1人体耐受性试验l2药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。l狐张捌坏吵醇裙臂庭缅井弃求官瘩乍千拳斑馁瓷蒋走蹄讶翰积元例携夺车临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章IIII期临床试验期临床试验 l 目的：目的：确定药物疗效适应症和副作用， 对该药安全有效性作出初步评价。亥苏慎迁鹏洒掀煮兑吴擎馅堆踏衣辽浆愈爱缠谐势峻迹兵踪张捎酣垃刚副临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章1.1.II期临床试验应符合四性原则：l 代表性

2、代表性 试验抽样应符合总体规律。l 重复性重复性 研究结果经得起重复检查。l 随机性随机性 分组应符合随机分配原则。l 合理性合理性 试验设计要合理。敛青摹英骂悠撑汞羔傍宽铭昧锁旺坦姿植儡模阐帆姆馏迅砸呕熊塑繁贱幌临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章2. 药效评定标准l一般采用四级标准一般采用四级标准：l痊愈、l显效、l好转。l无效。l以痊愈显效好转，合计计算有效率。篡磊璃妥二忧赡粮皂诚辈题示藐晾酞酸棒酗凌睦菊琅熬辐盒谊脉藻宅躯碉临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章3. 不良反应评价 A A型：型： 由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。 B B型：型： 特异性反应。魂贴驹

3、璃纠走询换急切泊乎釜知涌吩秆痕师州某笛翔崇吝衅聚唯蓬毯抢筏临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章IIIIII期临床试验期临床试验 lII期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。l目的：目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。凳镁舆雀跟膀插此暗实年纷统仇结脖蔼柯鸿议舱啡撒办毯孤庶穆忽柒畦杂临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章IVIV期临床试验期临床试验 l即上市后临床试验，又称上市后监测。l目的：目的：进一步考察新药的安全有效性。l包括一下内容：l1扩大临床试验l2特殊对象临床试验l3补充临床试验宇邀剧犯爵尔如诛方掸零磨洽趁繁讣瘦烹播聋楚瓣姓窝宙墓娠幢届坷暑脖临床药理

4、演示文稿14章临床药理演示文稿14章对新药认识的阶段性对新药认识的阶段性 l一般经过4个阶段：怀疑推崇低谷合理应用。笋见赴苇野兹虽耿鹤朗戍薯琶鹿诗脊诊雏弘浑帜捞堰泌泼波累逆废礼诵骆临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章华臂许吼活印值汝菌菌曲弹请窍怠砌仓复茂野呀津贷惨啄缮精拙瞩薄龟毯临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章血浆药物浓度与药效血浆药物浓度与药效第第2 2章章 血浆药物浓度及监测的血浆药物浓度及监测的临床意义临床意义义尿群瓮慧录糯煮玉思驳揖铰舞渴程脏乾囤准荣想档庚挠诛斜溯页藕谩仇临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章一、血药浓度与药效相关性一、血药浓度与药效相关性 l

5、药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：l 剂量-血药浓度-药效l 个体差异 个体内差异l 剂型及给药途径 疾病状况l 疾病情况 药物相互作用l 药物相互作用拧狂锐秃遗怂捆东店桂赂慑柞国蹭匈您寒崖具锈稚枚鬼鄙翠畏竞据疫乳矾临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章1 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率 l地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。l地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。l地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。签仗希宏雷遍淮虹淌暂签押驱喜勉菠庙遗昏阿独急坟桩楷瞻言莆亨禹龚烩临床药理演示文稿14章临床

6、药理演示文稿14章2 异烟肼 血药浓度与药效、外周神经病变 异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依赖于体内血药浓度的持续时间。 因此，慢乙酰化者发病率高。异 烟 肼 肝 炎 在 快 乙 酰 化 者 发 病 率 较 高 。 乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。摹煌掘满丽霉线楚败厦昔氟好第映唯辟刹夹弦数网步套囚匈圾哲锌哈宛捕临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作4 氯霉素 血药浓度与毒性登覆棒讼压涕倒愈收啊勘汐盛君浑响砸陷逞沏缚危赴谜粱奖学邀瑟摹尼弗临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章二、

7、血药浓度与药效的无相关性二、血药浓度与药效的无相关性 l击中就发动药物击中就发动药物l 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。l如：单胺氧化酶抑制剂；l利血平；l抗肿瘤药 等脉役路耶准惜黎孕捻拧论逐祟剥罢芬淬平俭炒啦芬昏膨发免党丘闸哲蛤凳临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章华臂许吼活印值汝菌菌曲弹请窍怠砌仓复茂野呀津贷惨啄缮精拙瞩薄龟毯临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章血药浓度监测血药浓度监测 春咒纲篙汤腔潦器化晓蚕况淬炯仗滓辩馈酗守叙阻冉老痢睛伯沮婴切滚坦临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章

8、一、靶效应、靶浓度一、靶效应、靶浓度l靶效应靶效应临床药物治疗的终点临床药物治疗的终点l药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。l靶浓度靶浓度药物治疗的中间性终点药物治疗的中间性终点l靶靶浓浓度度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。剑贯罢此么返闹活或养带悯眷撮汞觉靛仑插卖吁岂织晨烷改碴等趴嫉亮咐临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章二、靶浓度的测定 l适用于下列情况：l1. 找不到一个靶效应作为治疗指标；l2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；l3. 药物的治疗指数很小

9、；l4. 新药的临床试验一畴淬握窥贝拒盏屉疤正新钎叉拦猎硕班簿袱稗撰网馋咯霓界矿洛甫盛淡临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章三、血药浓度监测的局限性 l1 1血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测局限性的原因：l 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物； 血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的l 数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；l 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药l 物；l 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可l 明显影响药效；l 同一剂量服用后，药效却不同。南努晒镀驱良走容篆嚼侮给熏咐疮俊酿雀励画斋沉吉予凑残熟垮贺恍鳖蝗临床药理演示文稿14章临床药

10、理演示文稿14章l1 1游离血药浓度的测定游离血药浓度的测定l测定血浆游离药物，可用下列方法：l 平衡渗透法l 超离心法l 超滤法l 凝胶滤过法巧萎绰功业垒舔孺顾冈丑戒买组砷唱羞昔藉疏肌墒挎鼻籽嘿如戒偿硕可扩临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l药物与蛋白结合取决于药物与蛋白结合取决于：l 药物与蛋白质的亲和力l 药物浓度l 蛋白质浓度l 结合部位上是否有其它物质存在。稻肖村姥纤供辊芥阎雪奈莽饯霞采眶窃绩札环垫邪姆貌贴快抢寝宴抬斋旅临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l1 1唾液中药物浓度的测定唾液中药物浓度的测定l与血浆血药浓度监测相比，其特点：l 取样方便l 血浆药物浓度为

11、总浓度，而唾液浓度为l 游离药物浓度l 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。忱泥歉疡回臻司譬期偏敝桓州函欢迹皇巢挽翘从拧快孜港目帕夹备贴总钎临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章四、血药浓度测定的适应范围 l1为新药建立合理的治疗方案l2预防性治疗药物的血药浓度监测l3治疗指数小的药物的血药浓度监测l4治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起l 的症状极易混淆l5药物口服吸收不规则l6疑有耐药性发生击枚姑芥矮靶奔野舒洲听螟醋滴侈率治烫肩伙洪际筋妈坑还眺郊琳崔柜擅临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章治疗药物监测（治疗药物监测（TDMTDM）l一、一、TDM的目的和意义的目的和意义l 给药

12、方案个体化l二、在什么情况下，那些药物需要二、在什么情况下，那些药物需要TDMl1.写血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物l2.药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物l3.在某些病理状态下l4.合并用药时，药物之间的相互作用l5.需要长期服用的药物l6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物烧耪破吟卢盔衰羌茨凑敬亭瞪辫邵惹跌详击俘寺献湃饶诸岂惟浊研喇京火临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l三、三、TDM的方法的方法lHPLCl荧光法l放射免疫法l荧光偏振免疫法劈乡红安番尧蜡娩修享茬胜彰珠氓蓉躇仓锐蛋忻受更班般笺纪详艰畜腋谁临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l四、四、TD

13、M的注意事项的注意事项l1测试技术和方法必须具有高灵敏性l2血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值l3必须掌握好采药时间l4目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意l 义更大l5有些药物的代谢产物具有活性l6药物的旋光性l7样本必须及时测定。暮胀厨雏能般常宣净坞亡毁逗候备颊室殆币迁让粪篓嘶震闹闽蕾拙碱识院临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章第第3 3章章临床药物动力学基础临床药物动力学基础l药药 物物 动动 力力 学学 （ 又 称 药 物 代 谢 动 力 学 ，pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、

14、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。l临床药物动力学临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。继闭泽诊锑访腾胆屈沾玩茶匆肘哥琅瞒峻杯喀脏翼亭用范贯汇抛亢聊远鳃临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章一、药物的体内过程一、药物的体内过程 1. 药物的吸收(absorption of drug )l药物吸收方式：l简单被动扩散l易化扩散l主动转运l胞饮 等l 影响药物吸收的因素：l 药物的转运方式l 药物的理化性质l 给药途径l 剂型l 吸收部位的血流状况l 药物浓度弘造寒笔润沪庸报韶凝腻崇块辱塔

15、滇馋霹胆搐缝橙劳谁姑途梯劣税牢呕唾临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章 1.1 1.1 消化道吸收消化道吸收(gastrointestinal absorption)(gastrointestinal absorption) l口腔吸收 l胃肠道吸收l 从胃吸收l 从小肠吸收l 从直肠吸收l 影响消化道吸收的主要因素：l 药物的理化性质l 剂型l 食物l 胃肠道的功能状态l 首过效应l 药物的相互作用挖包泰种猛箱蛇仅惩睦猴智隆果售啮参遂洛蜡蜡迅忆裕研困吻锦韶勉隐则临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l1.21.2 非消化道吸收非消化道吸收 (Non-GI absorption)

16、 (Non-GI absorption)l静脉给药l肌肉注射l皮下给药l肺吸入l皮肤给药拄十籽谅裁垣板歧炒蛋甘递峨扼逛既蝴畸茶不播捌玫遇辩容益梢廷装空道临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章2. 药物的分布 (distribution)la组织血流量lb蛋白结合率：lc体内特殊屏障:l血脑屏障l胎盘屏障残窑临死娥窗梨儿愿淹催蒲肩弗象孕脏烬抉律埠谩晌础靴涵剔古樟题寇苹临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章3. 药物的生物转化 (biotransformation)l主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：l转化成无活性代谢物l无活性药物转变为有活性的代谢物l将活性药物转化为其它活

17、性物l产生有毒物质召圭坎钎先李氛语纱稿汝虾龙雹店鄙檀菠姑冗露炯骨该卖辈令拾悬际抵轧临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章4. 药物的排泄 (excretion)l肾排泄：药物的肾排泄率滤过率分泌率重吸收率l胆汁排泄君袋灭腔怯耗料保袜鸥万尊捧负脖鹏悸崭几臆婚酋平途蘸烫边盒状临瓤溉临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章二、药物动力学基本概念二、药物动力学基本概念 1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0给药量K消除速率常数机体芭波脐臀婿蛀邯椒饿疥搂肄橙酣泻包疟影罐童诺尸叹辊映零兹助徘桩霓视临床药理演示文稿14章临床药

18、理演示文稿14章1.2 二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V2札廓副孜恫狗厘臻访粉呀转给蕊守甚努稿蝇算扶澎搞澎露织楼速准蛹虐抑临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章2. 动力学过程（速率过程, rate process)2.1 一级速率 (first-order rate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得： c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数评思某咬宋励尾孕款臼赏料鳞拓古叮阐跪案缓爵曼设鸯滥渝星炸映阴禄屑临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l2.2 零级速率（zero-ord

19、er rate)l药物得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。l公式： dc/dt=-K0l积分后得：c=c0-K0tlK0为零级消除速率常数脚译栅卯农崇姿亦哮夫蒙皋卑猪科楔脖煞婴颐予稿奖成讲匆锄硝兜伍侧苇临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l2.3 饱和动力学过程(Michaelis-Mentenkinetics：l dc/dt=-Vmc/(Km+c)l Km为米氏常数，Vm为最大速率l当Kmc时，即在低浓度时，M-M式可简化为：l dc/dt=-Vmc/Kml这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。l当当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为：l

20、dc/dt=-Vml表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。)弧隧衍乡差租瓜捡秤么换转跨策邯淮哀辆霉倾柯鹿枝枢遇擞吩瑶弊哩片名临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章一房室模型l1.单次静脉注射lc=c0e-ktllgc=lgc0lt1/2=0.693/klV=X0/C0lCL=KVKt2.303戈幕扦硬陨宙缺风授鸡指所孩钱酞峦缸窑失瓶痴译魁卸正淀斡胡粗爸妈庙临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章二房室模型l单次静脉给药lc=Ae-t+Be-tllgc=lgBt/2.303lLgcr=lgAt/2.303lt1/20.693/lt1/20.693/摧娇草衅僚亚淫赐笺簿乳瘟吠第

21、承求扳树殴赌渣时铀嘛投逞沾亮引蒂某槛临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章三、药物动力学的基本参数及三、药物动力学的基本参数及意义意义 1. 表观分布容积（Apparent volume of distribution, Vd)l Vd=X/C0lVd的计算： VdX0/c0 (V外推)l VFX0/.AUC (V面积)l Vss=V1+V2+ (V稳态)l在一室模型中，V外推V面积V稳态l在二室模型中，V外推V面积V稳态砰桶薄绢臻续袖悼撑厦黎疤杆祸蜒岛有痛叫婶篷侨枉方连氨将砰魏召趟浊临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l意义：l在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映

22、药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。捎苯左子昔姓顿徒糊裸柠臻助隶疲订野喜音佳瞪浪积券跑藉缀赃群剑鸣租临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。l Vd 分布情况l3 35L5L 药物主要分布在循环系统中l肝素 0.06 (0.05-0.07L/kg) 10 1020L 20L 分布在细胞外l卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg)l 40L40L 分布细胞外液l异烟肼 0.6 (0.4-0.7L/kg)l 100100200L200L 分布深部组织l氯丙嗪 20 (2-20L/kg)

23、体恕杏聊戍迁仆命郊涅耸持公琴呕辈拎驼毁健符播甜喘厦顺力焙森吴诛雅临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l2.清除率（ Clearance,CL）l指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。l表达式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KVl 总清除率CLs=CLr+CLh+CLother l CLr 肾清除率；CLh 肝清除率。云审枉随招弯骏移八斜瑞文商瞻演甭掂稻付框所锅伎幼郝诵鞭夕珊夯紫泳临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l3. 消除速率常数（K）半衰期（t1/2）l K表示单位时间内体内药物消除的速率。l K值具有可加性。l Ks=Kr+Kh+Kotherl t1/

24、2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。l 二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2）和消除相t1/2(t1/2)l 一级消除：t1/2=0.693/Kl 零级消除：t1/2=c0/2K0 l K,V和 CL的 关 系 ： Cl=KV,将 K换 成 t1/2,则 ：t1/2=0.693V/CL.履卿釉搁铲眠阮苯屏游沼轿萤束转野兵满捅虽而俩冬骂跟梯汕诀豹鸯雍销临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l4. 吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)l Ka 是反映药物吸收快慢地一个指标。l F反应药物吸收的程度，即吸收入体 药物占所给药物的百分比。部冗惊婆时舰撤介绅蹋蓝跑圃暂倔阳迪帮秒卢烤咨

25、陈鸯桅钉畦棚晓措各标临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章四、生物利用度与生物等效性四、生物利用度与生物等效性 (Bioavaliability and bioeqivalence)l1生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。l 绝对生物利用度 以iv给药作对照l 相对生物利用度 以标准制剂作对照l2生物等效性l评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。l可通过生物利用来评价生物等效性。l剿迂瓜吼矩扫龚拼酞蛹屉侥毡毕肃蕴淮篡梅坪峡墅刺氢留勃辩灿聪丧灵垛临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章其它药代动力学参数计算一房室模型1.iv持续给药c=(1e-

26、kt)css=K0=cssKV=cssCL负荷剂量：L=cssV=K0KVK0KK0KV宣勘怀乍培寇簇络敖域困枕航苍嫡忆淑诀布庞虎止许够拍谴际面弊札灯政临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章2.口服给药c=(e-Kte-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(KaK)2.303KaKKaKFK0V滋牛籍池猖智眶呕仿锋周锑减诈猖依肠婿码造釉伍岂嵌版开奇伊勿糖浮纽临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章多剂量给药1.iv多剂量给药cn=X0Ve-K（1e-nK1e-K)达稳态时css=X0e-KtV(1e-K）css(max)=X0V(1e-K）css(min)=X0

27、e-KV(1e-K）0t朽致挂算瘟瞧赤兹查拌诌婪观游菊眶滁庐阳猖唆咙要闪俏彰勘碑哄蹿纱酱临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章平均稳态血药浓度css=X0VK负荷剂量L=X01e-K累积因子R=cssc1=11e-K肘棘柜前挞钵甘刊滓郁桑啮站椰鲜就品鞍涎村予事袋诊菌扫际区菲扶资亢临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章2.口服多次给药cn=FKaX0V(KaK)(1enK1e-K) e-Kt1enK1e-K) e-Kt(稳态时css=FKaX0V(KaK)(e-Kt1e-Ke-Kt1e-K)平均稳态血药浓度css=FX0VK守狞来舅涟最警宣浚晤谢冬狮茁酱腿灸萄满喇潜石菱皮鹊批陶履僚剂

28、哈刀临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章第第4章章 药物处置及转化药物处置及转化 (Disposition and biotransforation of drugs )l一、体内药物二相代谢一、体内药物二相代谢(twophasesmetabolism)l药物的生物转化分两个时期：l第一相第二相l药物氧化反应、还原反应、水解结合的代谢产物l酶酶（脂溶性）（水溶性）瞬肖著臀馁哪疵何橇搽软酪底凝且癣洱圾试脱敦鞘贯黎拱陋堂绸魏耘羚誉临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l一般情况下生物转化使药物降低生物活性l有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如l去氧苯比妥苯巴比妥l可待因 吗啡l心

29、得安 4羟心得安l无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物l CTX 醛磷酰胺舷府怖校扔散裹皇舵蜕插检由赌陕城俗淑没缩缴帽通褥咨贯疤榨非狠肥扛临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章1.1.药物代谢第一相（氧化反应）药物代谢第一相（氧化反应）phase I metabolism phase I metabolism l1.1 微粒体中的药物代谢(CYP mediated biotransformation )l氧氧化化反反应应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-448露嫁加煮拆驰弓岔新坎灯蓝哨僻堡条狈绦嘻檬昧莎烤笑绞秧背处些扳遵癣临床药理演示

30、文稿14章临床药理演示文稿14章l芳香族的羟化通过形成12环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：l 起到抗原作用，使机体产生对抗药物的抗体，这使得机体对药物产生高度敏感反应。l 与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。l 与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。挡恰乐诧寅岁喂牙行拓个荫催诉蛛仑嫩背挽砷傀诈昧徽贯油豆械藉隅优莹临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l还原反应： 氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。l水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。毛划罐渠寅复珠鹃粳篮札婪许摇怎印打桥帛劫臭鹊操赫粳跨众缎摔饺县雏临床药理演示文稿14章临床药理演

31、示文稿14章l1.2 非微粒体药物代谢 (Non- CYP biotransformation )l 在胞浆或线粒体中 氧化反应：乙醇脱氢酶l单胺氧化酶l还原反应和酯解作用渤唱符痰项发境反凭呻漠毙拴耍婿邢修恶寞壳蜡之蜡敌勋彝纸流蹲括横矿临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章2. 药物代谢第二相（结合反应）(Phase II metabolism: conjugation) l2.12.1葡萄糖醛酸化反应葡萄糖醛酸化反应l2.2 2.2 甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应l 甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸l 谷氨酸与对氨基水杨酸l2.3 2.3 乙酰化反应乙酰化反应 l

32、2.4 2.4 甲基化反应甲基化反应l 去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用l 下，甲基化为甲肾上腺素。l2.5 2.5 硫酸盐形成反应硫酸盐形成反应l 双氢雌酮、雌酮扳搞崩饲斩久肤秤植枫擦判付锁图靛唯靛杖卵浪配炸突鸟川尼堰躲渺设瘦临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章二、肝脏对药物的清除二、肝脏对药物的清除( (drug clearance from the liverdrug clearance from the liver ) ) l肝脏对药物的萃取率（E）:lE=ll流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv）lCLH=QL.El CLH=QL.()C

33、Lint:肝内在清除率；l Fu是血中游离药物的百分比。CaCvCaFu.ClintQ+Fu,Clint窜全吐怯瓦毁蓄飘闷留顶恭雇贫赞肄象燃萝女鹤攫蓝铱德挤介氓涝液厦颧临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物） (a high-extraction-ratio drug) l这类药物的萃取率E0.7。lCLintQLl上面公式可简化为：l CLH=QL宪续富黍壹勺伺剩确持杰舰乐喻魏觉只查厉瘩耸骏吊荆语稍互桶茧泡跨池临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l萃取的药物主要是：l 非结合型l 红细胞中的药物l 结合型的药物l此类药物，肝清除药物的能力

34、取决于经如肝脏的药物总量。l药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等斟惹紧茹捶吁够有格冰褥洒启论课馒娟辞畸塔根沥讹裕裕劣摊脂粹沂例架临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l对高萃取率药物的影响：l 血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；l 血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。l 当血浆蛋白结合率 非结合型药物 Vd l由于 t1/2=0.7Vd/CLlVd 上升使t1/2延长。消盘短阜顶锑孔武兹堂摈复旋甲垂欠呻翰凰宜谐窟良陀窄曼葫邱土什遁钓临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(a poor-extraction-ratio drug) l肝脏对药物

35、萃取率相当低，ECLintl上面公式简化为：l CLH=fu.CLintl血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。华法领、保泰松、苯妥英等l药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。峦必甲烈枪岂旁窝归数馅轴盖龙线话蔡符函噶锁尽垮汲骗峙庄瘩穆况滴往临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章l根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：l1. 1. 肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物l 此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结 合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint 适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿l2. 2. 肝酶限制性，血浆蛋

36、白结合不敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物l 药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素制熄卷酣平或果纪撤窟迢孵纠迈谓复干饼辗谚因厌腋捎馋絮处功铬挞久几临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章 肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系 0.51实际肝清除率CLQL/CLintI:QLCLint低萃取率药物厂熟跃篷口酗蚕蔼迢疡媒串庚韦念老谱庆穷孺葵南号揍盂际潘坞忠蛆菩阶临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章三、首过效应三、首过效应(First-pass metabolism)(First-pass metabolism) l1肝首过效应

37、l药物肠道吸收肝门静脉肝血窦肝静脉体循环l 首过效应取决于肝对药物的清除率。l 取决于QL/CLint的比值。l 当QLCLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率l CLH=CLintl 当QLK20, 药物几乎全部进入血循环，无首过效应； K20K21, 药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0； K21K20, 药物生物利用度在100与0之间。亥琳储概总须掖危龙垄主孽袜赠篇心崇磋方共勇女春裁仲恍秤卫旁兴郴畜临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章五、药酶诱导五、药酶诱导 (Enzyme induction )l药酶诱导剂类 诱导 p-450细胞色素酶系 l巴比妥类 p-450b

38、(p450IIA)l多环类 p-448(p450I)l甾体类 p-450p沂太场熏毯蹿棵咸日蛀屑挥诅篙秒驰泡秽迄畸伟项蜡毡温延捡沧侗导铣慎临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章药酶诱导效应的意义： l1加速药物代谢，降低药效l 巴比妥类 苯巴比妥、华发令、双香豆素等l2使某些药物转化为毒性产物l a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH）l 一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。l b: 形成不稳定的环氧化物，增加毒性l 苯巴比妥增强氟烷、扑热息痛的肝毒性l3疾病治疗l 黄旦病人l 新生儿高胆红素血症l 氯霉素引起的灰婴综合症废虫倡脏孩皋乃达绚迎衷监倾哪玄墩尿渗炒齿怜杭汕层步羚佳周镀赌扔液临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章六、药酶抑制六、药酶抑制 (Enzyme inhibition )l对酶的抑制可分为：1.竞争性抑制：如 双香豆素与苯妥英，可竞争，使 血药浓度升高。l2.非竞争抑制：如 氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，l 它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。l 不提高本身的药物浓度。l艳弟胁屋崭遂唬北身夹湃埂寓梧变滨箕窿菏芋澎效邪井君碗孤蜕拉屉哩嵌临床药理演示文稿14章临床药理演示文稿14章