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1、喹诺酮类、磺胺类及喹诺酮类、磺胺类及其它合成抗菌药物其它合成抗菌药物1.第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类quinolones人工合成人工合成人工合成人工合成第一代：萘啶酸，第一代：萘啶酸，1962年年第二代：吡哌酸第二代：吡哌酸第三代：第三代：1979年，诺氟沙星年，诺氟沙星 80年年代代：氟氟喹喹诺诺酮酮，广广谱谱，口口服服有有效，副作用较少耐效，副作用较少耐 药性少。药性少。. .2第三代第三代 氟喹诺酮类氟喹诺酮类环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin)依诺沙星依诺沙星 (enoxacin)洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin)培氟沙
2、星培氟沙星 (pefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星 (fleroxacin)诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin)托氟沙星托氟沙星 (tosufloxacin)芦氟沙星芦氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin)格帕沙星格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星曲伐沙星 (trovafloxacin)那氟沙星那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星左氧氟沙星 (levofloxacin). .3抗菌作用机制抗菌作用机制抑制抑制DNA回旋酶（回旋酶（G-菌）菌）抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶（ G+菌）菌） 回旋酶回旋酶具有水解具有水解
3、ATP和使双链和使双链DNA断裂及重断裂及重新连接的活性，并催化双链新连接的活性，并催化双链DNA形成双螺旋，对形成双螺旋，对DNA的复制、转录、整合、表达都有作用；的复制、转录、整合、表达都有作用； 拓扑异构酶拓扑异构酶为解链酶，可在为解链酶，可在DNA复制时将复制时将缠绕的子代染色体释放。缠绕的子代染色体释放。 细菌的细菌的DNA在复制或转录时必须将其双螺旋在复制或转录时必须将其双螺旋结构解旋结构解旋，回旋酶的作用就是使，回旋酶的作用就是使DNA断开，形成断开，形成 负超螺旋。负超螺旋。切口、封口活性切口、封口活性4. . .56. . .7耐药性产生原因nA亚单位多肽编码基因的突变亚单位
4、多肽编码基因的突变使药物对其使药物对其亲和力降低；亲和力降低；n细菌外膜蛋白的缺失细菌外膜蛋白的缺失使药物进入细胞减少；使药物进入细胞减少；n药物主动外排增高药物主动外排增高；存在交叉耐药性，故；存在交叉耐药性，故不能交替使用。不能交替使用。. .8 氟喹诺酮类的共性氟喹诺酮类的共性 1抗菌谱广抗菌谱广 对对需需氧氧的的G杆杆菌菌，尤尤其其铜铜铜铜绿绿绿绿假假假假单单单单孢孢孢孢菌菌菌菌有有强强大大杀杀菌菌作作用用，对对金金葡葡菌菌及及产产酶酶金金葡葡菌菌也也有有良良好好抗抗菌菌效效果果。某某些些对对结结核核杆杆菌菌、支支原原体体、衣衣原原体体及及厌厌氧氧菌菌也也有作用。有作用。 2口服吸收良
5、好，体内分布广。口服吸收良好，体内分布广。 尿药浓度高，适用于泌尿道感染的治疗。尿药浓度高，适用于泌尿道感染的治疗。. .93不良反应少，耐受良好。不良反应少，耐受良好。4用途相似用途相似 用用于于敏敏感感病病原原菌菌所所致致泌泌尿尿道道感感染染、前前列列腺腺炎炎，淋淋病病、呼呼吸吸道道感感染染，革革兰兰阴阴性性杆杆菌菌所所致致各各种种感感染染及及骨骨、关关节节、软软组组织织感感染。染。. .10应用注意事项应用注意事项n对幼年动物可引起软骨组织损害对幼年动物可引起软骨组织损害 不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。药物可分泌于乳汁，乳妇应用时应停
6、止的小儿。药物可分泌于乳汁，乳妇应用时应停止哺乳。哺乳。n可引起中枢神经系统不良反应可引起中枢神经系统不良反应 不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。癫痫病史的患者。n可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。 产生上述相互作用最显著者为产生上述相互作用最显著者为依诺沙星依诺沙星、其、其次为次为环丙沙星环丙沙星与与培氟沙星培氟沙星，氧氟沙星氧氟沙星无明显影响。无明显影响。11. .n制酸药的同时应用，可形成络合物而减少制酸药的同
7、时应用，可形成络合物而减少其自肠道吸收，宜避免合用。其自肠道吸收，宜避免合用。n肾功能减退者应用主要经肾排的药物应减肾功能减退者应用主要经肾排的药物应减量量 如氧氟沙星和依诺沙星如氧氟沙星和依诺沙星. .12二、各种常用喹诺酮类二、各种常用喹诺酮类诺氟沙星，诺氟沙星， norfloxacin (氟哌酸氟哌酸) 为为第一个氟喹诺酮类药第一个氟喹诺酮类药。 具有广谱、高效、可口服、安全及价廉具有广谱、高效、可口服、安全及价廉等优点。对等优点。对G+杆菌及杆菌及G-杆菌都具有强大杆菌都具有强大抗菌作用。抗菌作用。 临床上主要用于临床上主要用于胃肠道、泌尿道感染胃肠道、泌尿道感染。. .13培氟沙星，
8、培氟沙星， pefloxacin (甲氟哌酸甲氟哌酸) 口服吸收好，口服吸收好，生物利用度为生物利用度为90-100，血药浓度高而特久血药浓度高而特久 ， 体内分布广泛，还体内分布广泛，还可通过炎症脑膜进入脑可通过炎症脑膜进入脑脊液脊液。 抗菌谱与诺氟沙星相似，另外对葡萄球菌抗菌谱与诺氟沙星相似，另外对葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）亦有较好活性。（包括甲氧西林耐药株）亦有较好活性。. .14氧氟沙星，氧氟沙星，oloxacin (氟嗪酸氟嗪酸) 口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，口服吸收快而完全，血药浓度高而持久， 痰中浓度高，胆汁中浓度痰中浓度高，胆汁中浓度约为血药浓度的约为血药浓度的7倍
9、左右，倍左右， 抗菌作用强，不良反应少。抗菌作用强，不良反应少。. .15环丙沙星，环丙沙星， Ciprofloxacin (环丙氟哌酸环丙氟哌酸) 抗菌谱广，抗菌谱广，体外抗菌活性是目前应用的氟体外抗菌活性是目前应用的氟喹诺酮类中最强者。喹诺酮类中最强者。司帕司帕沙星，沙星， Sparfloxacin 新开发的长效品种新开发的长效品种。 . .16第二节第二节 磺胺类磺胺类磺胺类磺胺类(Sulfonamides) 是是30年代发现的能有效防治全身性细菌年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物，后来治疗地位逐性感染的第一类化疗药物，后来治疗地位逐渐被抗生素所取代。渐被抗生素所取代。
10、 但自但自60年代磺胺增效剂甲氧苄啶年代磺胺增效剂甲氧苄啶（TMP）出现后，与磺胺药合用，在治疗流出现后，与磺胺药合用，在治疗流行性脑脊髓膜炎、鼠疫等方面有所增加。行性脑脊髓膜炎、鼠疫等方面有所增加。. .17 构效关系n n基本化学结构基本化学结构 是是对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺，且分子中，且分子中对位对位-NH2是抗菌活性必需基团。是抗菌活性必需基团。n n磺酰胺基上的一个磺酰胺基上的一个H被被R1取代取代，作用增强，作用增强，得到口服易吸收用于全身感染的磺胺类；得到口服易吸收用于全身感染的磺胺类；n n分子中对位分子中对位-NH2上的一个上的一个H被被R2取代取代，得，得到口服难吸收用
11、于肠道感染的磺胺类；到口服难吸收用于肠道感染的磺胺类；. .18抗菌谱抗菌谱 n 抑菌抑菌剂剂，抗菌谱广抗菌谱广，对多种对多种G+菌和菌和G-菌、菌、放线菌、衣原体和某些原虫有效放线菌、衣原体和某些原虫有效，但对病，但对病毒、支原体和螺旋体无效。毒、支原体和螺旋体无效。n敏感菌有敏感菌有：化脓性链球菌、肺炎链球菌、：化脓性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、杜克嗜血杆菌、诺卡菌、流感嗜血杆菌、杜克嗜血杆菌、诺卡菌、放线菌、肉芽肿夹膜杆菌和沙眼衣原体等。放线菌、肉芽肿夹膜杆菌和沙眼衣原体等。. .19作用机制作用机制n抑制抑制二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶，妨碍，妨碍FH2的合成，的合成，阻碍阻碍D
12、NA生成。生成。. .20. .21n n 磺胺药和磺胺药和磺胺药和磺胺药和PABAPABA对二氢蝶酸合成酶的作用是对二氢蝶酸合成酶的作用是对二氢蝶酸合成酶的作用是对二氢蝶酸合成酶的作用是竞争竞争竞争竞争性的，有量性的，有量性的，有量性的，有量的关系；的关系；的关系；的关系；n n脓液和坏死组织中脓液和坏死组织中脓液和坏死组织中脓液和坏死组织中PABAPABA含量高含量高含量高含量高，能减弱磺胺类的，能减弱磺胺类的，能减弱磺胺类的，能减弱磺胺类的抑菌效果。抑菌效果。抑菌效果。抑菌效果。n n局麻药局麻药局麻药局麻药普鲁卡因在体内水解产生普鲁卡因在体内水解产生普鲁卡因在体内水解产生普鲁卡因在体内
13、水解产生PABAPABA，也能降低也能降低也能降低也能降低磺胺类的疗效。磺胺类的疗效。磺胺类的疗效。磺胺类的疗效。n n人体能直接吸收利用外源性叶酸人体能直接吸收利用外源性叶酸人体能直接吸收利用外源性叶酸人体能直接吸收利用外源性叶酸，所以人体叶酸，所以人体叶酸，所以人体叶酸，所以人体叶酸代谢不受磺胺药的影响。代谢不受磺胺药的影响。代谢不受磺胺药的影响。代谢不受磺胺药的影响。 影响因素影响因素. .22耐药性n n细菌对磺胺药易产生耐药性细菌对磺胺药易产生耐药性 尤其在尤其在用量不足用量不足，时用时停时用时停或或疗程过长者疗程过长者更更易发生。易发生。n n分为：分为： 永久的、不可逆耐药永久的
14、、不可逆耐药：通过随机突变、选：通过随机突变、选 择和质粒转移产生；择和质粒转移产生； 获得耐药获得耐药. .23耐药性产生原因耐药性产生原因二氢喋酸合成酶结构改变或量增加；二氢喋酸合成酶结构改变或量增加；二氢喋酸合成酶结构改变或量增加；二氢喋酸合成酶结构改变或量增加；药物失活破坏；药物失活破坏；药物失活破坏；药物失活破坏；增加增加增加增加PABAPABA的产生和利用能力；的产生和利用能力；的产生和利用能力；的产生和利用能力；改变代谢途径；改变代谢途径；改变代谢途径；改变代谢途径；直接利用外源性叶酸。直接利用外源性叶酸。直接利用外源性叶酸。直接利用外源性叶酸。 其中以金葡菌最易产生耐药性。各种
15、磺胺药之间有交其中以金葡菌最易产生耐药性。各种磺胺药之间有交其中以金葡菌最易产生耐药性。各种磺胺药之间有交其中以金葡菌最易产生耐药性。各种磺胺药之间有交叉耐药性。与叉耐药性。与叉耐药性。与叉耐药性。与TMPTMP合用可延缓耐药性的产生。合用可延缓耐药性的产生。合用可延缓耐药性的产生。合用可延缓耐药性的产生。. .24分类分类（1 1）全身感染用药（肠道易吸收类）：全身感染用药（肠道易吸收类）：全身感染用药（肠道易吸收类）：全身感染用药（肠道易吸收类）： 又根据又根据又根据又根据t t 1/21/2的长短分为的长短分为的长短分为的长短分为 短效（短效（短效（短效（5656h h）：如磺胺异恶唑如
16、磺胺异恶唑如磺胺异恶唑如磺胺异恶唑( (SIZ)SIZ)； 中效（中效（中效（中效（10111011h h）：磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SDSD）、）、）、）、磺胺磺胺磺胺磺胺 甲基异恶唑甲基异恶唑甲基异恶唑甲基异恶唑( (SMZ)SMZ)； 长效（长效（长效（长效（2424h h）：磺胺对甲氧嘧啶（长效磺磺胺对甲氧嘧啶（长效磺磺胺对甲氧嘧啶（长效磺磺胺对甲氧嘧啶（长效磺胺，胺，胺，胺，SMDSMD）、）、）、）、磺胺邻二甲氧嘧啶（周效磺胺，磺胺邻二甲氧嘧啶（周效磺胺，磺胺邻二甲氧嘧啶（周效磺胺，磺胺邻二甲氧嘧啶（周效磺胺，SMDSMD）。）。）。）。. .25（2）肠道感染用药
17、（肠道难吸收类）：）肠道感染用药（肠道难吸收类）： 如柳氨磺吡啶（如柳氨磺吡啶（如柳氨磺吡啶（如柳氨磺吡啶（SASPSASP）；）；）；）；（3）局部感染用药（外用磺胺类）：）局部感染用药（外用磺胺类）： 如磺胺醋酰（如磺胺醋酰（如磺胺醋酰（如磺胺醋酰（SASA）、）、）、）、磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银( (SD-Ag)SD-Ag)、 磺胺米隆（磺胺米隆（磺胺米隆（磺胺米隆（SMLSML）。. .26应用应用1. 1. 用于某些敏感菌引起的用于某些敏感菌引起的用于某些敏感菌引起的用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病。泌尿道感染、诺卡菌病。泌尿道感染、诺卡菌病。泌尿道感染、诺卡
18、菌病。 如如如如SMZSMZ、复方新诺明（复方新诺明（复方新诺明（复方新诺明（SMZ+TMPSMZ+TMP）用用用用于治疗尿路感染；复方新诺明治疗奴卡菌病如于治疗尿路感染；复方新诺明治疗奴卡菌病如于治疗尿路感染；复方新诺明治疗奴卡菌病如于治疗尿路感染；复方新诺明治疗奴卡菌病如肺损害、脑脓肿等；肺损害、脑脓肿等；肺损害、脑脓肿等；肺损害、脑脓肿等； SDSD治疗流脑。治疗流脑。治疗流脑。治疗流脑。2. 2. 对青霉素过敏的患者对青霉素过敏的患者对青霉素过敏的患者对青霉素过敏的患者预防预防预防预防链球菌感染链球菌感染链球菌感染链球菌感染及及及及风湿热风湿热风湿热风湿热复发。复发。复发。复发。3.S
19、D-Ag和和SML治烧伤创面感染。治烧伤创面感染。 难吸收的柳氮磺吡啶治肠道感染；难吸收的柳氮磺吡啶治肠道感染；难吸收的柳氮磺吡啶治肠道感染；难吸收的柳氮磺吡啶治肠道感染；SASA（磺磺磺磺胺醋酰）治疗沙眼。胺醋酰）治疗沙眼。胺醋酰）治疗沙眼。胺醋酰）治疗沙眼。 . .27不良反应不良反应1. 泌尿道损害泌尿道损害 在在尿尿中中析析出出结结晶晶，引引起起结结晶晶尿尿或或蛋蛋白白尿尿，严重者发生血尿、尿少及尿闭等症状。严重者发生血尿、尿少及尿闭等症状。 预防措施：预防措施： 多饮水；多饮水； 加服加服NaHCO3 . .282. 急性溶血性贫血急性溶血性贫血 因因因因过过过过敏敏敏敏或或或或先先
20、先先天天天天性性性性G-6-PDG-6-PD缺缺缺缺乏乏乏乏者者者者，磺磺磺磺胺胺胺胺药药药药的的的的氧化作用损害红细胞膜而引起溶血。氧化作用损害红细胞膜而引起溶血。氧化作用损害红细胞膜而引起溶血。氧化作用损害红细胞膜而引起溶血。3造血系统毒性造血系统毒性 长长长长期期期期大大大大量量量量用用用用药药药药可可可可抑抑抑抑制制制制骨骨骨骨髓髓髓髓，使使使使白白白白细细细细胞胞胞胞、血血血血小板减少，甚至粒细胞缺乏及再生障碍性贫血。小板减少，甚至粒细胞缺乏及再生障碍性贫血。小板减少，甚至粒细胞缺乏及再生障碍性贫血。小板减少，甚至粒细胞缺乏及再生障碍性贫血。. .29 4过敏反应过敏反应 以以以以皮
21、皮皮皮疹疹疹疹、药药药药热热热热等等等等皮皮皮皮肤肤肤肤、粘粘粘粘膜膜膜膜的的的的过过过过敏敏敏敏反反反反应应应应常常常常见见见见，多多多多在在在在用用用用药药药药 l l 周周周周后后后后出出出出现现现现，偶偶偶偶尔尔尔尔出出出出现现现现剥剥剥剥脱脱脱脱性性性性皮皮皮皮炎炎炎炎，血血血血清病样过敏。清病样过敏。清病样过敏。清病样过敏。 5其他其他 （1 1）胃肠道反应）胃肠道反应）胃肠道反应）胃肠道反应 （2 2）CNSCNS反应：头晕、头痛等反应：头晕、头痛等反应：头晕、头痛等反应：头晕、头痛等 （3 3）脑核性黄疸：游离胆红素沉积于新生儿、）脑核性黄疸：游离胆红素沉积于新生儿、）脑核性黄
22、疸：游离胆红素沉积于新生儿、）脑核性黄疸：游离胆红素沉积于新生儿、 早产儿基底神经节和下丘脑核团早产儿基底神经节和下丘脑核团早产儿基底神经节和下丘脑核团早产儿基底神经节和下丘脑核团. .30 第三节第三节 其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物一、甲氧苄啶（甲氧苄胺嘧啶，一、甲氧苄啶（甲氧苄胺嘧啶，TMP)磺胺增效剂磺胺增效剂 两两者者单单用用时时都都易易产产生生耐耐药药，合合用用后后作用增强并延缓耐药性的发生作用增强并延缓耐药性的发生抗菌增效剂抗菌增效剂 还能增强多种抗生素的抗菌作用。还能增强多种抗生素的抗菌作用。 . .31抗菌作用及机制抗菌作用及机制抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱 与磺胺药相似，对多
23、种与磺胺药相似，对多种与磺胺药相似，对多种与磺胺药相似，对多种GG+ +菌和菌和菌和菌和GG- -菌都有效。菌都有效。菌都有效。菌都有效。作用机制作用机制作用机制作用机制 抑制病原体抑制病原体抑制病原体抑制病原体FHFH2 2还原酶，干扰还原酶，干扰还原酶，干扰还原酶，干扰FHFH4 4的合成而影的合成而影的合成而影的合成而影响响响响DNADNA复制。复制。复制。复制。协同作用协同作用协同作用协同作用 TMP TMP与磺胺药作用于叶酸代谢过程中的两个与磺胺药作用于叶酸代谢过程中的两个与磺胺药作用于叶酸代谢过程中的两个与磺胺药作用于叶酸代谢过程中的两个不同环节，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，作不
24、同环节，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，作不同环节，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，作不同环节，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，作用可增强数倍至数十倍用可增强数倍至数十倍用可增强数倍至数十倍用可增强数倍至数十倍, ,甚至出现杀菌作用。甚至出现杀菌作用。甚至出现杀菌作用。甚至出现杀菌作用。. .32. .33 临床应用临床应用与磺胺类制成复方应用与磺胺类制成复方应用 如如如如与与与与SMZ SMZ 1:51:5的的的的比比比比例例例例混混混混合合合合而而而而成成成成复复复复方方方方新新新新诺诺诺诺明明明明片片片片或或或或与与与与SD SD (1:10)(1:10)混合制成双嘧啶片混合制成双嘧啶片混合制
25、成双嘧啶片混合制成双嘧啶片。用途用途 （1 1）治治治治疗疗疗疗呼呼呼呼吸吸吸吸道道道道感感感感染染染染，泌泌泌泌尿尿尿尿道道道道感感感感染染染染，尤尤尤尤其其其其是是是是流流流流感感感感嗜嗜嗜嗜血血血血杆杆杆杆菌菌菌菌及及及及肺肺肺肺炎炎炎炎球球球球菌菌菌菌所所所所引引引引起起起起的的的的慢慢慢慢性性性性支支支支气气气气管管管管炎炎炎炎的的的的急急急急性性性性发发发发作；作；作；作； （2 2）胃肠道感染、卡氏肺孢菌感染及诺卡菌感染）胃肠道感染、卡氏肺孢菌感染及诺卡菌感染）胃肠道感染、卡氏肺孢菌感染及诺卡菌感染）胃肠道感染、卡氏肺孢菌感染及诺卡菌感染 （3 3）与长效磺胺药联合，可防治耐药性
26、疟疾。）与长效磺胺药联合，可防治耐药性疟疾。）与长效磺胺药联合，可防治耐药性疟疾。）与长效磺胺药联合，可防治耐药性疟疾。. .34不良反应不良反应TMP毒性较小毒性较小。大剂量大剂量(每日超过每日超过0.5g)或长期应用或长期应用 因因干干扰扰叶叶酸酸代代谢谢出出现现血血象象变变化化，可可出出现现粒粒细细胞胞减减少少、血血小小板板减减少少、巨巨幼幼红红细细胞性贫血等。给予四氢叶酸。胞性贫血等。给予四氢叶酸。. .35 主要有：主要有：主要有：主要有： 呋喃妥因（呋喃坦啶）呋喃妥因（呋喃坦啶）呋喃妥因（呋喃坦啶）呋喃妥因（呋喃坦啶） 呋喃唑酮（痢特灵）呋喃唑酮（痢特灵）呋喃唑酮（痢特灵）呋喃唑酮
27、（痢特灵）共同特点：共同特点：共同特点：共同特点： 抗抗抗抗菌菌菌菌谱谱谱谱广广广广，细细细细菌菌菌菌不不不不易易易易产产产产生生生生耐耐耐耐药药药药性性性性，口口口口服服服服后后后后血血血血药浓度低，不适用于全身感染。药浓度低，不适用于全身感染。药浓度低，不适用于全身感染。药浓度低，不适用于全身感染。用途：用途：用途：用途： 呋喃妥因用于治疗呋喃妥因用于治疗呋喃妥因用于治疗呋喃妥因用于治疗泌尿道感染泌尿道感染泌尿道感染泌尿道感染； 呋喃唑酮用于呋喃唑酮用于呋喃唑酮用于呋喃唑酮用于细菌性痢疾细菌性痢疾细菌性痢疾细菌性痢疾和旅游者腹泻。和旅游者腹泻。和旅游者腹泻。和旅游者腹泻。二、硝基呋喃类二、硝基呋喃类. .36
