卵巢癌化疗进展PPT演示课件

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1、卵巢癌化疗新进展卵巢癌化疗新进展The state of the art in chemotherapy for ovarian cancers .女性生殖道肿瘤女性生殖道肿瘤: : 全世界统计全世界统计1 11.1. Ferlay Ferlay et al.et al. GLOBOCAN 2000 IARC, WHO 2001 (www.dep.iarc.fr) GLOBOCAN 2000 IARC, WHO 2001 (www.dep.iarc.fr) CancerCancerNew CasesNew CasesDeathsDeathsCervical470,000230,000Endom

2、etrial189,00045,000Ovarian192,000114,000.Women发病率发病率32%Breast12%Lung & bronchus11%Colon & rectum6%Uterine corpus4%Ovary 4%Non-Hodgkin lymphoma 3%Melanomaof skin3%Thyroid2%Pancreas2%Urinary bladder20%All Other Sites死亡率死亡率25%Lung & bronchus15%Breast11%Colon & rectum6%Pancreas5%Ovary4%Non-Hodgkinlympho

3、ma4%Leukemia3%Uterine corpus2%Brain/ONS2%Multiple myeloma23%All other sitesCancer Facts & Figures,ACSO,2003.上海市居民卵巢癌、宫颈癌、宫体癌发病率上海市居民卵巢癌、宫颈癌、宫体癌发病率（1974-2000，SCDC）.内容简介内容简介 1.1.早期卵巢癌化疗早期卵巢癌化疗2.2.中晚期卵巢癌化疗中晚期卵巢癌化疗3.3.新辅助化疗新辅助化疗/ /中间手术中间手术4.4.复发性卵巢癌化疗复发性卵巢癌化疗5.5.维持维持 巩固治疗巩固治疗6.Ca125升高处理升高处理.卵巢癌的治疗卵巢癌的治疗

4、l未治患者未治患者主要目的是治愈主要目的是治愈手术分期和细胞减灭术，继而紫杉醇手术分期和细胞减灭术，继而紫杉醇/ /铂类联合化疗铂类联合化疗l复发患者复发患者主要目的是减轻症状和提高生活质量主要目的是减轻症状和提高生活质量化疗可以延长生存时间化疗可以延长生存时间l最终结果最终结果长期存活长期存活: 25-30%: 25-30%5-5-年年 生存率从生存率从 30% (1970s) 30% (1970s) 提高至提高至 50%50%Ries LAGRies LAG et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2001 et al. SEER Cancer

5、 Statistics Review, 1975-2001, National Cancer Institute. , National Cancer Institute. Bethesda, MD, Bethesda, MD, http:/seer.cancer.gov/csr/1975http:/seer.cancer.gov/csr/1975; 2001/, 2004.; 2001/, 2004.卵巢癌可认为是一种卵巢癌可认为是一种卵巢癌可认为是一种卵巢癌可认为是一种慢性疾病慢性疾病慢性疾病慢性疾病早期卵巢癌早期卵巢癌: : FIGO I and IIl全面的分期剖腹探查术全面的分期剖腹

6、探查术经腹全子宫经腹全子宫/ /双侧卵巢输卵管切除双侧卵巢输卵管切除 (TAH/BSO) (TAH/BSO)大网膜切除大网膜切除淋巴结切除术（淋巴结切除术（dissectiondissection）腹膜和膈膜活检（腹膜和膈膜活检（ biopsies biopsies）细胞学检查细胞学检查l高危高危 vs vs 低危早期卵巢癌低危早期卵巢癌Staging classifications and clinical practice guidelines of gynaecologic cancers. www.figo.orgStaging classifications and clinical

7、 practice guidelines of gynaecologic cancers. www.figo.org早期卵巢癌早期卵巢癌Medical Oncology: A comprehensive review. textbookMedical Oncology: A comprehensive review. textbook低危低危低危低危高危高危高危高危(510% 复发率复发率)(3040% 复发率复发率)Stage IA or IBStage IA or IBStage ICStage ICGrade 1 (or 2)Grade 3Clear cell cancer高危早期卵

8、巢癌高危早期卵巢癌1.1. Young SGO 2003 Young SGO 2003 2. Young RC. Semin Oncol 27 (3):8-10., 2000 2. Young RC. Semin Oncol 27 (3):8-10., 2000 3. ICON-1, EORTC-ACTION: J Natnl Can Inst. Vol. 95, No. 2, January 15, 20033. ICON-1, EORTC-ACTION: J Natnl Can Inst. Vol. 95, No. 2, January 15, 20034. Mannel 4. Manne

9、l et al.et al. GOG-175 protocol, www.cancernet.nci.nih.gov GOG-175 protocol, www.cancernet.nci.nih.gov GOG157GOG1571,21,2辅助化疗的随机临床试验辅助化疗的随机临床试验:3 vs 6 疗程疗程紫杉醇紫杉醇 + 卡铂卡铂结果结果6个疗程个疗程进展危险性降低了进展危险性降低了33% 33% 生存率无改善生存率无改善Action & IconAction & Icon3 3随机临床试验随机临床试验无立即化疗无立即化疗 vs 立即化疗立即化疗结果结果立即化疗立即化疗 生存率提高生存率提

10、高8%8% vs复发时化疗复发时化疗(82% vs 74%).FIGO Stage III and IV定义定义III盆腔外腹膜种植和盆腔外腹膜种植和/ /或外阳性腹膜后或腹股沟淋巴或外阳性腹膜后或腹股沟淋巴结结A A 病灶大致局限于真骨盆病灶大致局限于真骨盆; ; 淋巴结阴性淋巴结阴性; ;镜下腹腔种植镜下腹腔种植B B 腹腔种植灶腹腔种植灶 2 cm; 2 cm; 淋巴结阴性淋巴结阴性C C 腹腔种植灶腹腔种植灶 2 cm 2 cm 和和/ /或或阳性腹膜后淋巴结或腹股沟阳性腹膜后淋巴结或腹股沟IVIV远处转移远处转移Medical Oncology: A comprehensive re

11、view.Medical Oncology: A comprehensive textbook准确全面分期依据手术探查和准确全面分期依据手术探查和 病理组织学、细胞学检查病理组织学、细胞学检查根据腹腔内转移灶的大小对根据腹腔内转移灶的大小对III期再分为期再分为IIIa、IIIb、IIIc腹膜后淋巴结转移影响分期腹膜后淋巴结转移影响分期肝表面和肝实质转移分属肝表面和肝实质转移分属III期期和和IV期期 Stage I: 局限于卵巢局限于卵巢 Stage II: 局限于盆腔局限于盆腔 Stage III: 局限于腹腔局限于腹腔 Stage IV: 远处转移远处转移.晚期卵巢癌：关键临床实验晚

12、期卵巢癌：关键临床实验1 1lGOG 1111 and OV-102Cisplatin + paclitaxel vs cisplatin + cyclophosphamideImproved survival and progression-free survival withcisplatin + paclitaxel lGOG 1323Cisplatin vs paclitaxel vs cisplatin + paclitaxelNo statistaical difference in overall survivallICON-34Carboplatin + paclitaxel

13、vs carboplatin or CAP(cyclophosphamide + doxorubicin + cisplatin)No statistical difference in survivallGOG 1585; AGO-OVAR6Carboplatin + paclitaxel preferred combination overcisplatin + paclitaxel1.1. McGuire WP McGuire WP et al. N Engl J Med et al. N Engl J Med 1996, 334:1-81996, 334:1-84.4. ICON Gr

14、oup.ICON Group. Lancet Lancet 2002, 360:505-5152002, 360:505-5152.2. Piccart M Piccart M et al. Int J Gyn Cancer et al. Int J Gyn Cancer 2003, 13 (suppl 2), 144-1482003, 13 (suppl 2), 144-1485. Ozols RF 5. Ozols RF et al. J Clin Oncol et al. J Clin Oncol 2003; 21:3194-32002003; 21:3194-32003.3. Mugg

15、ia F Muggia F et al. J Clin Oncolet al. J Clin Oncol 2000, 18:106-115 2000, 18:106-1156.6. du Boisdu Bois et al. et al. J Natl Cancer Inst. J Natl Cancer Inst. 2003 Sep 3;95(17):1320-9 2003 Sep 3;95(17):1320-9 晚期卵巢癌晚期卵巢癌: : 关键临床实验关键临床实验2 2lICON-5-GOG182 （2006）Carboplatin + paclitaxel vs Gemcitabin t

16、riplet vs Doxil Triplet vs Topotecan duble + TP vs Gemcitabin dublet + TP(cyclophosphamide + doxorubicin + cisplatin)No statistical difference in survivallGOG 172 （2006）cisplatin + paclitaxel iv/ip preferred combination overcisplatin + paclitaxel ivlJGOG （2009）Carboplatin （d1）+ paclitaxel 80mg weekl

17、y perferred Carboplatin + paclitaxel Armstrong D, et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 .Isonishi S, et al. the Lancet 2009; 374:1331-38TPTP方案成为晚期卵巢癌一线化疗的方案成为晚期卵巢癌一线化疗的方案成为晚期卵巢癌一线化疗的方案成为晚期卵巢癌一线化疗的“ “标准标准标准标准” ”191996199620002000GOG111(N=410)-期期环磷酰胺环磷酰胺750mg/m2顺铂顺铂75mg/m2泰素泰素35mg/m2(24h)顺铂顺铂75mg/m2VSORR

18、: 73% 60% p=0.01CR: 51% 31% p=0.01PFS: 18mo 13mo p=0.001OS: 38mo 24mo 50%l长期生存率长期生存率 20 25%有效率有效率有效率有效率病理完全有效率病理完全有效率病理完全有效率病理完全有效率无进展生存率无进展生存率无进展生存率无进展生存率生存时间生存时间生存时间生存时间OptimalStage IIINA50%21 months59 monthsSuboptimalIII & IV75%25%18 months30 months提高疗效的可能对策提高疗效的可能对策l引入更有效的方案引入更有效的方案紫杉醇紫杉醇 / / 卡铂

19、卡铂 + + 新药新药腹腔化疗腹腔化疗增加剂量强度增加剂量强度新的细胞毒性药物新的细胞毒性药物分子靶向治疗分子靶向治疗l对复发癌更有效的治疗对复发癌更有效的治疗l发明有效的维持治疗发明有效的维持治疗Ozols, Ozols, Seminars in OncologySeminars in Oncology, vol 29; Suppl 1 (Feb) 2002: 32-42., vol 29; Suppl 1 (Feb) 2002: 32-42.提高初治卵巢癌化疗疗效：提高初治卵巢癌化疗疗效：三药联合化疗三药联合化疗l标准治疗标准治疗PC + XGOG0182-ICON5比较五种方案治疗晚期卵

20、巢上皮癌或原比较五种方案治疗晚期卵巢上皮癌或原发性腹膜癌的发性腹膜癌的III期随机临床试验期随机临床试验25Michael A Bookman, MDFox Chase Cancer CenterPhiladelphia, PAProc ASCO 2005:Abstract 5002GOG0182-ICON5GOG0182-ICON526R A N D O M I Z ER A N D O M I Z Ex8x8Carboplatin AUC 5 (d1)Paclitaxel 175 mg/m2 (d1)Doxil 30 mg/m2 (d1, every other cycle)IIIIIIx

21、8x8Carboplatin AUC 6 (d1)Paclitaxel 175 mg/m2 (d1)I ICarboplatin AUC 6 (d1)Paclitaxel 175 mg/m2 (d1)x4x4x4x4Carboplatin AUC 6 (d8)Gemcitabine 1 g/m2 (d1,8)V Vx4x4Carboplatin AUC 5 (d3)Topotecan 1.25 mg/m2 (d1-3)IVIVx8x8Carboplatin AUC 5 (d1)Paclitaxel 175 mg/m2 (d1)Gemcitabine 800 mg/m2 (d1,8)IIIIGO

22、G0182-ICON5: GOG0182-ICON5: 无进展生存无进展生存无进展生存无进展生存Median PFS and HR (95% CI)16.1 1.00016.4 0.990 (0.884-1.107)16.4 0.998 (0.891-1.117)15.3 1.094 (0.979-1.224)15.4 1.052 (0.940-1.176)GOG0182-ICON5: GOG0182-ICON5: 总生存总生存总生存总生存Median OS and HR (95% CI)40.0 1.00040.4 0.978 (0.838-1.141)42.8 0.972 (0.832-1

23、.136)39.1 1.068 (0.918-1.244)40.2 1.035 (0.888-1.206)GOG0182-ICON5： 结论结论加入第三种细胞毒性药物增加了血液学毒性，但加入第三种细胞毒性药物增加了血液学毒性，但是这种毒性是可控制的是这种毒性是可控制的在所有评价的方案中，加入第三种细胞毒药物不在所有评价的方案中，加入第三种细胞毒药物不能改善患者预后（包括无进展生存和总生存）能改善患者预后（包括无进展生存和总生存）29Proc ASCO 2005:Abstract 5002lIV IP提高初治卵巢癌化疗疗效：提高初治卵巢癌化疗疗效：改变用途径改变用途径GOG172GOG172GO

24、G17231Cisplatin 75 mg/m2Paclitaxel 135 mg/m2 (24 h)Cisplatin 100 mg/m2 IP d1Paclitaxel 135 mg/m2 (24 h) IV d1Paclitaxel 60 mg/m2 IP d8 上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌 III III期期期期 满意减灭术满意减灭术满意减灭术满意减灭术 术前无治疗术前无治疗术前无治疗术前无治疗 选择性二探选择性二探选择性二探选择性二探 Open:Open:23-Mar-9823-Mar-98Closed:Closed:29-Jan-0129-Jan-01Accru

25、al:Accrual:415 415 例例例例 ( (可评价可评价可评价可评价) )I IIIIIArmstrong, et al. NEJM 354:34-43, 2006GOG172: Ovarian (optimal III) IP vs. IVCDDP (IV) Paclitaxel (IV)CDDP (IV) Paclitaxel (IV)(n = 210)(n = 210)CDDP (IP) Paclitaxel (IP+IV)CDDP (IP) Paclitaxel (IP+IV)(n = 206)(n = 206)Armstrong, et al. Armstrong, et

26、al. NEJMNEJM 354:34-43, 20 354:34-43, 200606GOG 172结论：静脉内紫杉醇联合腹腔内顺铂和紫杉醇可改善理想减灭术后结论：静脉内紫杉醇联合腹腔内顺铂和紫杉醇可改善理想减灭术后 III期卵巢癌患者的生存率期卵巢癌患者的生存率33Arm 1Arm 1（ IV IV组）组）Arm 2Arm 2（ IP IP组）组）中位中位PFS PFS （p=0.05p=0.05）18.318.3月月23.823.8月月中位中位OSOS（p=0.03p=0.03）49.749.7月月65.665.6月月毒副反应（毒副反应（p0.001p12个月复发个月复发存在的相关问题存

27、在的相关问题存在的相关问题存在的相关问题大多数大多数大多数大多数( (55%) 55%) 晚期患者晚期患者晚期患者晚期患者将会出现铂类敏感性复发将会出现铂类敏感性复发将会出现铂类敏感性复发将会出现铂类敏感性复发无治疗间期0 67 1213 18 18020406080100距前次治疗的时间（月）距前次治疗的时间（月）有效率有效率 (%)Blackledge, et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653.二线化疗的目标二线化疗的目标 分类分类 目标目标 治疗无效治疗无效 缓解缓解( 6, 12 个月个月) 治愈治愈?对铂类对铂类敏感敏感的卵巢癌的卵巢癌两药联合化疗能否

28、成为对铂类敏感的两药联合化疗能否成为对铂类敏感的复发性卵巢癌患者的治疗标准复发性卵巢癌患者的治疗标准？对铂类敏感的复发性卵巢癌对铂类敏感的复发性卵巢癌对铂类敏感的复发性卵巢癌对铂类敏感的复发性卵巢癌单药有效率单药有效率 累积总有效率（累积总有效率（OROR）du Bois A du Bois A et al.et al. 2000 Geburtsh Frauenheilk 2000; 60:41-58 2000 Geburtsh Frauenheilk 2000; 60:41-58PatientsPatientsOR %OR %95% CI95% CI单药治疗单药治疗铂类铂类79834.531

29、 38紫杉醇类紫杉醇类1,31632.530 35联合治疗联合治疗紫杉醇类为主或有铂类紫杉醇类为主或有铂类31548.947 55铂类为主铂类为主91453.650 57紫杉醇类和铂类紫杉醇类和铂类21155.648 62无紫杉醇类和铂类无紫杉醇类和铂类39922.819 27但是但是, 这个问题在一个这个问题在一个RCT即可解决即可解决!Pfisterer et al. J Clin Oncol 2006;24(29):4699-4707.随随机机健择健择 1000 mg/m2 d1,8 + 卡铂卡铂 AUC 4 d1, 每每3周方周方案案卡铂卡铂 AUC=5 d1, 每每3周方案周方案35

30、6例对铂类敏感复发例对铂类敏感复发的卵巢癌患者的卵巢癌患者根据以下因素分层：根据以下因素分层：最后一次含铂治疗间隔最后一次含铂治疗间隔 (6-12 或或12 月月)含铂一线方案含铂一线方案( 紫杉醇紫杉醇)有可测量病灶有可测量病灶健择健择/卡铂治疗复发卵巢癌的卡铂治疗复发卵巢癌的III期临床试验期临床试验健择健择/卡铂治疗复发卵巢癌的卡铂治疗复发卵巢癌的III期临床试验期临床试验: PFS月月无疾病进展生存概率无疾病进展生存概率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430364248Log-rank p-value = .0031卡铂组：中位卡铂组：中

31、位 5.8月月95%CI, 5.27.1月月健择健择 /卡铂卡铂组：中位组：中位 8.6月月 95%CI, 7.99.7月月卡铂组卡铂组178例例162例进展事件；健择例进展事件；健择/卡铂组卡铂组178例例163例进展事件例进展事件Pfisterer et al. J Clin Oncol 2006;24(29):4699-4707.l铂类敏感的复发卵巢癌患者铂类敏感的复发卵巢癌患者健择健择联合卡铂方案显著延长联合卡铂方案显著延长PFS，提高缓解率，且未，提高缓解率，且未降低生活质量降低生活质量1健择健择联合卡铂快速缓解症状，并明显改善生活质量联合卡铂快速缓解症状，并明显改善生活质量21Pf

32、isterer et al. J Clin Oncol 2006;24(29):4699.2Pfisterer et al. Int J Gynecol Cancer 2005;15(Suppl 1):36-41.健择健择/卡铂治疗复发卵巢癌的卡铂治疗复发卵巢癌的III期临床试验期临床试验各个方案的毒副作用不同：各个方案的毒副作用不同：卡铂卡铂- -紫杉醇：神经毒性紫杉醇：神经毒性卡铂卡铂- -多西紫杉醇：血液性毒性多西紫杉醇：血液性毒性卡铂卡铂- -吉西他滨：血液性毒性吉西他滨：血液性毒性顺铂顺铂- -吉西他滨：血液性毒性吉西他滨：血液性毒性铂类耐药复发性卵巢癌治疗模式铂类耐药复发性卵巢癌治

33、疗模式:手术手术few selected pts. (e.g. bowel obstruction)内分泌内分泌 TXSelected pts.,rather 3rd/4th line ? 支持治疗支持治疗every pt. as needed放疗放疗few selected pts.心理心理-社会支持社会支持every pt. as needed“新药新药“only in clinical trials非铂单药非铂单药非铂单药非铂单药 TxTx非铂联合非铂联合非铂联合非铂联合 Tx Tx铂类为主治疗铂类为主治疗mainly pt-sensitive ROCFrom Dr. Andreas d

34、u Bois对铂类对铂类耐药耐药卵巢癌卵巢癌选择哪种非铂类？选择哪种非铂类？单药单药联合联合或改变用药途径？或改变用药途径？或改变用药方案？或改变用药方案？有效率有效率 随机临床试验，随机临床试验，0 6个月个月紫杉醇紫杉醇 1,4 n = 90拓泊替康拓泊替康 1,2,4 n = 259 楷莱楷莱 3n = 130奥沙利铂奥沙利铂 4 n = 1321 ten Bokkel JCO 1997 2 Gore EJC 2002 3 GordonJCO 2001 4 Piccart JCO 2000%有效率有效率 随机临床试验，随机临床试验， 6个月个月紫杉醇紫杉醇 1,4 n = 90拓泊替康拓

35、泊替康 1,2,4 n = 259楷莱楷莱 3 n = 109奥沙利铂奥沙利铂 4 n = 1321 ten Bokkel JCO 1997 2 Gore EJC 2002 3 GordonJCO 2001 4 Piccart JCO 2000%What is the Evidence?Randomised Studies in Recurrent OC: Studies Pts. mono- vs. mono chemotherapy 10 2.195 mono: schedule/dose/application 7 1.614 mono- vs. endocrine therapy 2

36、303 endocrine vs. endocrine therapy 2 106 combination vs. combination 2 107 mono vs. combination* 14 3.499 all: 37 7.924* Including 1 trial with multiple regimens according to testing; most other trials in pts. with platinum sensitive relapseRPaclitaxel 175 mg/m 3h q21Paclitaxel 175 mg/mEpirubicin 8

37、0 mg/m q21Buda A 2004, Br J Cancer106 pts. 12 mos.106 pts.results: OR 47% vs. 37% (combi), PFS 6 vs. 6 mos. OS 14 vs. 12 mos. (n.s.)RTopotecan 1.25 mg/m d1-5 q21Topotecan 1.0 mg/m d1-5 Etoposid 50 mg po d 6-12 q21Sehouli J 2008, JCO178 pts.177 pts.results: OR 36% (TE) vs. 32% (TG) vs. 28 % (Topo) me

38、an PFS 15 vs. 13 vs. 13 months (n.s.)mean OS 23 vs. 18 vs. 24 months (n.s.)Topotecan 0.5 - 0.75 mg/m d1-5 Gemcitabine 800 mg/m d1 + 600 mg/m d8 q21app. 20% refractory41% 12 Mon.147 pts.mono vs. combination chemotherapy in refractory recurrent OCTrabectedin+PLD4.0 mosPLD3.7 mosPFS events: 163HR: 0.95

39、 (0.70-1.30)P = 0.7540 by courtesy of BJ Monk et al (Email: bjmonkuci.edu)mono vs. combination chemotherapy in refractory recurrent OCRDoxil/Caelyx (PLD) 50 mg/m q28Trabectedin 1.1 mg/m q 21 +Doxil/Caelyx (PLD) 30 mg/m q28BJ Monk et all , ESMO 2008118 pts.113 pts.results: OR 12,2% vs 13,4% (combi; n

40、.s.), PFS/OS n.s.铂类耐药复发性卵巢癌治疗模式铂类耐药复发性卵巢癌治疗模式:手术手术few selected pts. (e.g. bowel obstruction)内分泌内分泌 TXSelected pts.,rather 3rd/4th line ? 支持治疗支持治疗every pt. as needed放疗放疗few selected pts.心理心理-社会支持社会支持every pt. as needed“新药新药“only in clinical trials非铂单药非铂单药非铂单药非铂单药 TxTx目前尚无足够证据支持目前尚无足够证据支持非铂联合非铂联合非铂联合非

41、铂联合 Tx Tx铂类为主治疗铂类为主治疗mainly pt-sensitive ROCFrom Dr. Andreas du BoisWhat is the Evidence?Randomised Studies in Recurrent OC: Studies Pts. mono- vs. mono chemotherapy 10 2.195 mono: schedule/dose/application 7 1.614 mono- vs. endocrine therapy 2 303 endocrine vs. endocrine therapy 2 106 combination v

42、s. combination 2 107 mono vs. combination* 14 3.499 all: 37 7.924* Including 1 trial with multiple regimens according to testing; most other trials in pts. with platinum sensitive relapse Weekly Paclitaxel 65复复发发或或耐耐药药的的卵卵巢巢癌癌癌癌患患者者泰素泰素80mg/m2, 每周给药，连续每周给药，连续3周，周，休息一周，至少两休息一周，至少两周期。周期。Weekly Paclita

43、xelWeekly Paclitaxel （80 mg/m80 mg/m2 2/ /周）周）周）周） 用于对用于对TP方案无反应或耐药的病例方案无反应或耐药的病例 RRMarkman25%Kaern 56%Kita25-56% 毒性主要为可耐受的神经毒性毒性主要为可耐受的神经毒性_J Clin Oncol 20:2365, 2002Eur J Gynecol Oncol 23:383, 2002Gynecol Oncol 92:813, 200466RTopotecan 1,5 mg/m iv d1-5 q21Caelyx 50 mg/m iv q28Gordon 2001, J Clin O

44、ncol 2004, Gynecol Oncol235 pts.55% Pt.-refractory, 70% prior taxans239 pts.Results platinum refractory subgroup:Caelyx (130)Topotecan (124) p-valuePFS (weeks, median) 9,1 13,1 0.733OS (weeks, median) 36 41 0.455 G3/4 toxicity (all pts.;%) Neutropenia 12 77 0.001Anemia 5 28 0.001Thrombocytopenia 1 3

45、4 0.001Leukopenia 10 50 0.001Treatment-related sepsis 0 4 0.001Alopecia (all grades) 16 49 0.007Hand-Foot-Syndrom 23 0 0.001Stomatitis 8 0.4 0.001mono vs. mono chemotherapy in recurrent (mostly) refractory OC - RCTsRGemcitabine 1000 mg/m d1+8 q21Caelyx 50 mg/m d1 q28Mutch, JCO 200799 pts.96 pts.Resu

46、lts:mono vs. mono chemotherapy in recurrent (mostly) refractory OC - RCTs66 pts.64 pts.ParameterCAELYX(n=96)Gemcitabine (n=99)ORR (pts w/ measurable disease) median PFSmedian OS8%3.1 mos.13.5 mos.6%3.6 mos.12.7 mos.Toxicity Neutropenia, grade 3/4 Constipation, grade 2-4 N/V, grade 2-4 HFS, grade 2/3

47、 Mucositis, grade 2/318%9%12%19%*15%*38%*25%*28%*-3%*Statistically significant.健择健择vs.聚乙二醇脂质体阿霉素治疗聚乙二醇脂质体阿霉素治疗铂类耐药的卵巢癌的铂类耐药的卵巢癌的III期临床试验期临床试验l研究结论：研究结论：健择健择可替代聚乙二醇脂质体阿霉素治疗铂类耐药的卵可替代聚乙二醇脂质体阿霉素治疗铂类耐药的卵巢癌患者巢癌患者Mutch DG, et al. J Clin Oncol 2007;25(19):2811-2819.Results:OR 16% vs. 18% (Gem), OR duration

48、18 vs. 17 (Gem) weeks ; n.s.QoL advantage for caelyx in 2 of 4 time points (p 0.05)RGemcitabine 1000 mg/m d1,8, 15 q28Caelyx 40 mg/m d1 q28Mito-3G Ferrandina et al JCO 200877 pts.100% platinum-taxan, TFI 12 mos. (57% 6 mos.)76 pts.mono vs. mono chemotherapy in recurrent (mostly) refractory OC - RCTs

49、铂类耐药复发性卵巢癌治疗模式铂类耐药复发性卵巢癌治疗模式:手术手术few selected pts. (e.g. bowel obstruction)内分泌内分泌 TXSelected pts.,rather 3rd/4th line ? 支持治疗支持治疗every pt. as needed放疗放疗few selected pts.心理心理-社会支持社会支持every pt. as needed“新药新药“only in clinical trials首选首选首选首选 非铂单药：非铂单药：非铂单药：非铂单药： Caelyx Caelyx Topotecan Topotecan Gemcita

50、bine Gemcitabine目前尚无足够证据支持目前尚无足够证据支持非铂联合非铂联合非铂联合非铂联合 Tx Tx铂类为主治疗铂类为主治疗mainly pt-sensitive ROCFrom Dr. Andreas du Bois二线治疗二线治疗一线治疗一线治疗一线治疗一线治疗三线治疗三线治疗12 个月个月3 个月个月3 个月个月STOPSTOP二线治疗二线治疗3 个月个月3 个月个月卵巢癌卵巢癌终止治疗终止治疗： London Royal Marsden Hospital London Royal Marsden Hospital 指南指南.Maintenance（维持）（维持） lPr

51、olonged administration of treatment延长治疗延长治疗lTreatment until progression治疗至进展治疗至进展Consolidation（巩固）（巩固）lA defined therapy following a responseto initial treatment首次治疗有效后，接着同样的治疗首次治疗有效后，接着同样的治疗定义：定义：Definitions巩固巩固/维持治疗维持治疗 随机临床试验（随机临床试验（RCTRCT） （i.v. i.v. ）StudyStudyPatientsPatientsRandomisationRando

52、misationResultsResultsScarfone et al 2002,Milan, Italy; n=1631III-IV, SLL, pCRPaclitaxel-platinumEpirubicin x 4vs observationOSNSShroeder et al 2004,AGO, GINECO; n=1,3082IIb IVPaclitaxel + carboTopotecan x 4vs observationPFSNSOS DePlacido et al 2004, MITO, Italy; n=2733III IVPaclitaxel + carbocCR, c

53、PRTopotecan x 4 vs observationPFSNSCure et al 2004,GINECO; n=1104III IVPlatinum based CTSLL, pCR, 2 cmHDCT (Carbo + cyclo) vs conventionalCT x 3 PFSNSOSNSMarkmann et al 2003, SWOG, n=2775 III IVPaclitaxel + platinumcCRPaclitaxel3 or 12 cyclesq 28PFS 21 vs 28, p 0.0051. Scarfone ASCO 2002 abstract bo

54、ok: 2. Shroeder IGCS 2004 Abstr 567: 1. Scarfone ASCO 2002 abstract book: 2. Shroeder IGCS 2004 Abstr 567: 3. MITO-1 3. MITO-1 J Clin OncolJ Clin Oncol. 2004 Jul 1; . 2004 Jul 1; 22(13):263522(13):2635 42: 4. 42: 4. Cure Cure J of Clin OncolJ of Clin Oncol, 2004 ASCO Vol 22, No 14S (July 15 Suppleme

55、nt), 2004; 5006: 5. Markman , 2004 ASCO Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004; 5006: 5. Markman JCOJCO, , Vol 21, No 13 (July 1) 2003; 24602465Vol 21, No 13 (July 1) 2003; 24602465巩固化疗巩固化疗lMarkman的的期临床研究：期临床研究：两组两组PFS相差相差7个月，个月，OS无差异无差异277 例卵巢癌例卵巢癌患者经过手术患者经过手术后及后及TP 联合联合化疗达到完全化疗达到完全缓解缓解RTaxol 17

56、5 mg/ m2 3小时滴小时滴注，每月注，每月1 次，共次，共3个月个月Taxol 175 mg/ m2 3 小时小时滴滴注，每月注，每月1 次，共次，共12个月个月Markman M et al. Gynecol Oncol 2002; 84(3):79 卵巢癌卵巢癌: : 生物靶向治疗生物靶向治疗l独特腹腔上皮和独特腹腔上皮和M M llerianllerian上皮上皮Specialized relationship; spread via implantationFrequent production of ascites, associated with VEGFNegative i

57、mmunoregulation ( VEGF, IL-10, IL-6, IL-12, APC)l生长因子受体生长因子受体EGF-R frequently expressed, mutations uncommon, frequency of overexpression variableHER2/neu frequently expressed, high-level overexpression 1cm disease No prior chemotherapy and suboptimal 1cm diseasePaclitaxel 175 Paclitaxel 175 mg/mmg/m

58、2 2Carboplatin AUC 6Carboplatin AUC 6BevacizumabBevacizumab 15 mg/kg q3w15 mg/kg q3wIIIIPaclitaxel 175 Paclitaxel 175 mg/mmg/m2 2Carboplatin AUC 6Carboplatin AUC 6Placebo q3wPlacebo q3wI IPaclitaxel 175 Paclitaxel 175 mg/mmg/m2 2Carboplatin AUC 6Carboplatin AUC 6BevacizumabBevacizumab 15 mg/kg q3w 1

59、5 mg/kg q3wIIIIIIPlaceboPlacebo14 months 14 months totaltotalI IPlaceboPlacebo14 months 14 months totaltotalIIIIBevacizumabBevacizumab14 months 14 months totaltotalIIIIII举例：举例：Case 1l该患者术后每该患者术后每3月随访月随访Ca125和超声检查和超声检查 l在术后在术后19个月时发现个月时发现 Ca125逐渐上升逐渐上升l16，26，38，48 iu/mll无任何症状无任何症状 和体征和体征l再来寻求治疗再来寻求治疗

60、过早过早治疗治疗 PS评分评分 0 - 1过迟过迟 PS评分评分 3 - 4血清血清CA125治疗复发性卵巢癌治疗复发性卵巢癌肿瘤体积肿瘤体积Gore 2001, Gore 2001, ASCO ASCO 教育手册教育手册教育手册教育手册卵巢癌诊断：细胞减灭术卵巢癌诊断：细胞减灭术 化疗化疗随访：随访： Ca125 ？l立即化疗？立即化疗？l出现症状或体征后再化疗？出现症状或体征后再化疗？卵巢癌：卵巢癌：CA125监测监测 （abs#1）患者登记患者登记每每3个月进行个月进行CA125的检测（检测结果对医生和患者保持盲态）的检测（检测结果对医生和患者保持盲态）研究设计研究设计卵巢癌患者在经过一

61、线以铂类为基础的化疗卵巢癌患者在经过一线以铂类为基础的化疗后，达到临床完全缓解，后，达到临床完全缓解，CA125水平正常水平正常当两次当两次CA125水平超过正常上限水平超过正常上限随机分组随机分组即刻治疗组即刻治疗组医生和患者被告知医生和患者被告知延迟治疗组延迟治疗组医生不被告知，直至复发开始治医生不被告知，直至复发开始治疗疗卵巢癌：卵巢癌：CA125监测监测 （abs#1）研究结果：总生存期研究结果：总生存期卵巢癌：卵巢癌：CA125监测监测 （abs#1）结论结论 ：l与延迟治疗组相比，仅根据与延迟治疗组相比，仅根据CA125升高而进行早期治升高而进行早期治疗：疗：二线化疗平均提早二线化

62、疗平均提早4.8个月个月三线化疗平均提早三线化疗平均提早4.6个月个月l早期治疗没有延长总生存期早期治疗没有延长总生存期HR1.00, 95%CI 0.82-1.22, p=0.982年生存率的绝对差异为年生存率的绝对差异为-0.1%(95%CI -6.8, 6.3%)l早期化疗没有提高生活质量（早期化疗没有提高生活质量（-1.7月）月）卵巢癌：卵巢癌：CA125监测监测 （abs#1）小结小结l早期可用早期可用3-63-6程程PCPC化疗（化疗（IA-IB IA-IB ：G1-2G1-2可观察随访）可观察随访）l晚期标准治疗：晚期标准治疗：PC 6-8PC 6-8程，（程，（IPIP；紫杉醇

63、周疗；紫杉醇周疗 能提高疗效，但毒副能提高疗效，但毒副作用较大）作用较大）l新辅助化疗可用于难以切除术病例，但不能提高生存率新辅助化疗可用于难以切除术病例，但不能提高生存率l铂敏感复发癌可继续用铂类联合治疗，但应考虑不同药物的副作用铂敏感复发癌可继续用铂类联合治疗，但应考虑不同药物的副作用（PC, CD, CG, cis-PGPC, CD, CG, cis-PG）l铂耐药者应选用非铂类单药：（铂耐药者应选用非铂类单药：（P P 周疗，周疗，T, G, D,)T, G, D,)l巩固巩固/ /维持治疗的可以提高维持治疗的可以提高FPSFPS，但不能提高，但不能提高OSOSl靶向治疗是今后发展方向靶向治疗是今后发展方向( (贝伐单抗贝伐单抗- -化疗化疗) )l据据Ca125Ca125升高立即化疗，不能提高生存率和生活质量升高立即化疗，不能提高生存率和生活质量谢谢 谢谢