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1、第十章 肿瘤与遗传1 1. .简 介1755175517551755年，扫烟囱工人与阴囊癌年，扫烟囱工人与阴囊癌年，扫烟囱工人与阴囊癌年，扫烟囱工人与阴囊癌19191919世纪初，煤焦油涂沫兔子耳朵与皮肤癌世纪初，煤焦油涂沫兔子耳朵与皮肤癌世纪初，煤焦油涂沫兔子耳朵与皮肤癌世纪初，煤焦油涂沫兔子耳朵与皮肤癌1899189918991899年，年，年，年，X X X X射线的研究人员与皮肤癌射线的研究人员与皮肤癌射线的研究人员与皮肤癌射线的研究人员与皮肤癌20202020世纪四十年代，日本广岛和长崎的原子弹世纪四十年代，日本广岛和长崎的原子弹世纪四十年代，日本广岛和长崎的原子弹世纪四十年代，日本
2、广岛和长崎的原子弹20202020世纪六十年代，证实病毒能引起动物肿瘤世纪六十年代，证实病毒能引起动物肿瘤世纪六十年代，证实病毒能引起动物肿瘤世纪六十年代，证实病毒能引起动物肿瘤20202020世纪七十年代，更发现了动物细胞的癌基因世纪七十年代，更发现了动物细胞的癌基因世纪七十年代，更发现了动物细胞的癌基因世纪七十年代，更发现了动物细胞的癌基因2 2. .肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的 1 1 1 1、肿瘤的易感性由遗传因素决定、肿瘤的易感性由遗传因素决定、肿瘤的易感性由遗传因素决
3、定、肿瘤的易感性由遗传因素决定 癌基因与抑癌基因、体细胞遗传病癌基因与抑癌基因、体细胞遗传病癌基因与抑癌基因、体细胞遗传病癌基因与抑癌基因、体细胞遗传病 2 2 2 2、环境因素通过改变遗传物质结构或功能、环境因素通过改变遗传物质结构或功能、环境因素通过改变遗传物质结构或功能、环境因素通过改变遗传物质结构或功能发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用3 3. .第一节 肿瘤发生中的遗传现象一、肿瘤的家族聚集现象一、肿瘤的家族聚集现象一、肿瘤的家族聚集现象一、肿瘤的家族聚集现象 1 1 1 1、癌家族癌家族癌家族癌家族 2 2 2 2、家族性癌家族性癌家族性癌家族性癌二、肿瘤发病率的种族差异二、肿瘤发病
4、率的种族差异二、肿瘤发病率的种族差异二、肿瘤发病率的种族差异 1 1 1 1、某些肿瘤发病率在不同种族有差异某些肿瘤发病率在不同种族有差异某些肿瘤发病率在不同种族有差异某些肿瘤发病率在不同种族有差异 2 2 2 2、种族差异主要是遗传差异、种族差异主要是遗传差异、种族差异主要是遗传差异、种族差异主要是遗传差异三、遗传性肿瘤三、遗传性肿瘤三、遗传性肿瘤三、遗传性肿瘤 常染色体显性遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传 4 4. . 1 1 1 1、家族性结肠息肉（、家族性结肠息肉（、家族性结肠息肉（、家族性结肠息肉（familial familial familial famili
5、al polyposispolyposispolyposispolyposis coli) coli) coli) coli) 2 2 2 2、I I I I型神经纤维瘤（型神经纤维瘤（型神经纤维瘤（型神经纤维瘤（neurofibromatosis)neurofibromatosis)neurofibromatosis)neurofibromatosis) 3 3 3 3、视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（retinoblastoma)retinoblastoma)retinoblastoma)retinoblastoma) 4 4 4 4、神经母细胞瘤（神经母细
6、胞瘤（神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（neuroblastmaneuroblastmaneuroblastmaneuroblastma) ) ) ) 5 5 5 5、肾母细胞瘤（肾母细胞瘤（肾母细胞瘤（肾母细胞瘤（nephrnephrnephrnephr oblastomaoblastomaoblastomaoblastoma) ) ) )四、遗传性肿瘤综合征四、遗传性肿瘤综合征四、遗传性肿瘤综合征四、遗传性肿瘤综合征 5 5. .第二节 肿瘤细胞的染色体异常肿瘤细胞的染色体异常是癌细胞的特征肿瘤细胞的染色体异常是癌细胞的特征肿瘤细胞的染色体异常是癌细胞的特征肿瘤细胞的染色体异常是癌细胞的特征 一
7、、肿瘤的染色体数目异常一、肿瘤的染色体数目异常一、肿瘤的染色体数目异常一、肿瘤的染色体数目异常 超二倍体、亚二倍体、高异倍体超二倍体、亚二倍体、高异倍体超二倍体、亚二倍体、高异倍体超二倍体、亚二倍体、高异倍体6 6. .二、肿瘤的染色体结构异常二、肿瘤的染色体结构异常二、肿瘤的染色体结构异常二、肿瘤的染色体结构异常 易位、缺失、重复、环状染色体等易位、缺失、重复、环状染色体等易位、缺失、重复、环状染色体等易位、缺失、重复、环状染色体等 标记染色体：非特异和特异标记染色体：非特异和特异标记染色体：非特异和特异标记染色体：非特异和特异重要的特异性标记染色体重要的特异性标记染色体重要的特异性标记染色
8、体重要的特异性标记染色体 1 1 1 1、PhPhPhPh染色体染色体染色体染色体 2 2 2 2、14q+14q+14q+14q+染色体染色体染色体染色体 3 3 3 3、脆性部位、脆性部位、脆性部位、脆性部位7 7. .第三节 肿瘤与基因体细胞突变体细胞突变体细胞突变体细胞突变 二次突变学说二次突变学说二次突变学说二次突变学说癌基因学说癌基因学说癌基因学说癌基因学说 1 1 1 1、概念、概念、概念、概念 2 2 2 2、癌基因的功能与分类、癌基因的功能与分类、癌基因的功能与分类、癌基因的功能与分类 3 3 3 3、癌基因的激活、癌基因的激活、癌基因的激活、癌基因的激活肿瘤抑制基因肿瘤抑制
9、基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 1 1 1 1、概念、概念、概念、概念8 8. . 2 2 2 2、常见的抑癌基因、常见的抑癌基因、常见的抑癌基因、常见的抑癌基因 3 3 3 3、杂合性丢失、杂合性丢失、杂合性丢失、杂合性丢失 4 4 4 4、肿瘤发生的阶段学说、肿瘤发生的阶段学说、肿瘤发生的阶段学说、肿瘤发生的阶段学说肿瘤转移基因和转移抑制基因肿瘤转移基因和转移抑制基因肿瘤转移基因和转移抑制基因肿瘤转移基因和转移抑制基因 1 1 1 1、转移基因、转移基因、转移基因、转移基因 2 2 2 2、转移抑制基因、转移抑制基因、转移抑制基因、转移抑制基因9 9. .五、肿瘤相关的临床基因检测及其意义r
10、asrasrasras 癌基因癌基因癌基因癌基因p53p53p53p53抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因p16p16p16p16抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因白血病融合基因白血病融合基因白血病融合基因白血病融合基因 CMLCMLCMLCML、APLAPLAPLAPL、ALLALLALLALL、AMLAMLAMLAML等等等等微量残留白血病细胞的检测微量残留白血病细胞的检测微量残留白血病细胞的检测微量残留白血病细胞的检测1010. .1111. .1212. .1313. .癌家族癌家族 (Cancer Family)(Cancer Family)： 指一个家系在几代中有多个成员发生指一个家系
11、在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤同一器官或不同器官的恶性肿瘤 , , , , 家系中恶性肿家系中恶性肿瘤发病率高，发病年龄早，通常按常染色体显性方瘤发病率高，发病年龄早，通常按常染色体显性方式遗传，或某类肿瘤的发病率高等式遗传，或某类肿瘤的发病率高等。 如：一个癌家族如：一个癌家族842842名中名中9595名癌患者，结肠癌名癌患者，结肠癌4848名，子宫内膜腺癌名，子宫内膜腺癌1818名。名。1414. .家族性癌家族性癌(Familial Carcinoma)(Familial Carcinoma)： 指一个家族内多个成员患同一类型指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤。具
12、有家族聚集性，一级亲属发病率的肿瘤。具有家族聚集性，一级亲属发病率高于一般人群高于一般人群3-43-4倍倍 breast, ovarian and bowel cancersbreast, ovarian and bowel cancers 如：如：12%-15%12%-15%的结肠癌患者有家族史。的结肠癌患者有家族史。1515. .有关鼻咽癌的研究有关鼻咽癌的研究 (Epidemiology Nasopharyngeal Carcinoma)某些肿瘤的发病率在不同种族有显著差异某些肿瘤的发病率在不同种族有显著差异美国华人鼻咽癌比美国人高美国华人鼻咽癌比美国人高3434倍倍黑人睾丸癌、皮肤癌少
13、。日本人乳癌少黑人睾丸癌、皮肤癌少。日本人乳癌少种族差异主要是遗传差异种族差异主要是遗传差异1616. .家族性结肠息肉症家族性结肠息肉症 (Familial Polyposis Coli, FPC)(Familial Polyposis Coli, FPC) 发病率发病率1 1：10000 10000 ，青少年时结肠和直肠有多发性息，青少年时结肠和直肠有多发性息，90%90%未经治疗的患者将死于结肠癌。未经治疗的患者将死于结肠癌。 Gene : FPC, 5q21型神经纤维瘤型神经纤维瘤 (Neurofibromatosis) 沿沿躯躯干干的的外外周周神神经经有有多多发发性性神神经经纤纤维维
14、瘤瘤，皮皮肤肤“牛牛奶奶咖啡斑咖啡斑” Gene: NF1, 17q11 Gene: FPC, 5q211717. .视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 (Retinoblastoma) 视网膜恶性肿瘤，视网膜恶性肿瘤，70%2岁前就诊，恶性度高，可岁前就诊，恶性度高，可随血液直接侵入颅内，随血液直接侵入颅内，60%属非遗传型，属非遗传型，Rb1 两次两次体细胞突变。体细胞突变。40%遗传型双侧或多发肿瘤。遗传型双侧或多发肿瘤。 Gene: RB, 13q14 肾母细胞瘤肾母细胞瘤 (Nephroblastoma, Wilms Tumor) 遗传型（遗传型（38%38%）和非遗传型（）和非遗传型（6
15、2%62%） 前者双侧性肿瘤较多，发病年龄较早，前者双侧性肿瘤较多，发病年龄较早， 常染色体显性遗传，有明显的家族聚集现象常染色体显性遗传，有明显的家族聚集现象 Gene: WT1, 11p13 ；WT2, 11p151818. .染色体的脆性部位染色体的脆性部位(fragile site): 指染色体上的某一点在一定条件下指染色体上的某一点在一定条件下(如叶酸缺乏如叶酸缺乏)，易于发生变化而形成裂隙或断裂，易于发生变化而形成裂隙或断裂。染色体不稳定综合症染色体不稳定综合症(Chromosome Instability Syndromes)(Chromosome Instability Syn
16、dromes)： 一一些些隐隐性性遗遗传传病病患患者者的的全全身身染染色色体体容容易易断断裂裂或或对对紫紫外外线线特特别别敏敏感感，同同时时易易患患肿肿瘤瘤。这这类类疾疾病病称称为为染色体不稳定综合症。染色体不稳定综合症。1919. .范可尼贫血范可尼贫血 (Fanconis Anemia) 临床上罕见临床上罕见(1/35万万), AR儿童骨髓疾病，表现儿童骨髓疾病，表现为全血细胞减少、贫血、易疲乏、易出血和感染。为全血细胞减少、贫血、易疲乏、易出血和感染。 患者的染色体自发断裂率明显增高，单体断裂、患者的染色体自发断裂率明显增高，单体断裂、裂隙等染色单体畸变很多，双着丝粒体、断片、核裂隙等染
17、色单体畸变很多，双着丝粒体、断片、核内复制很常见，内复制很常见，10%患者转变为白血病患者转变为白血病 FA细胞对丝裂霉素细胞对丝裂霉素C、双环氧丁烷反应敏感双环氧丁烷反应敏感 FA诊断：检测培养细胞对丝裂霉素诊断：检测培养细胞对丝裂霉素C的敏感性的敏感性 FA基因：基因：FAA, 16q24.3; FAG, 9p132020. .Bloom综合症综合症 (Blooms Syndrome)患患者者身身材材矮矮小小，对对日日光光敏敏感感,面面部部有有微微血血管管扩扩张张性性红红斑斑.多多在在30y前发生肿瘤前发生肿瘤,易患肿瘤或白血病。易患肿瘤或白血病。犹太人发病率高。犹太人发病率高。 细胞遗传
18、学：染色体畸变和单体畸变，对称的四射体，姊细胞遗传学：染色体畸变和单体畸变，对称的四射体，姊妹染色单体交换（妹染色单体交换（SCE）率比正常高率比正常高10倍倍,SCE现象频发现象频发 基因基因BLM, 15q26.1,编码编码RecQ DNA解链酶成员，修复解链酶成员，修复DNA replication 中的异常结构。中的异常结构。有有DNA连接酶连接酶的缺连接酶连接酶的缺陷陷诊断：中期分裂相的诊断：中期分裂相的SCE, 正常正常10, 患者患者50-100；检测；检测BLM基因突变基因突变2121. .着色性干皮病着色性干皮病 (Xeroderma Pigmentosum) 患者皮肤对紫外
19、线特别敏感患者皮肤对紫外线特别敏感，DNA修复酶的缺陷修复酶的缺陷而不能正常修复，导致血管瘤、基底细胞瘤等肿瘤而不能正常修复，导致血管瘤、基底细胞瘤等肿瘤发生。发生。2222. .肿瘤是基因肿瘤是基因- -染色体异常疾病染色体异常疾病一些按孟德尔遗传，更多存在肿瘤易感性一些按孟德尔遗传，更多存在肿瘤易感性易易感基因感基因易感基因（易感基因（predisposing genes)predisposing genes) 它们它们 通过生化的、免疫的、和细胞分通过生化的、免疫的、和细胞分裂的机制促进肿瘤发生裂的机制促进肿瘤发生2323. .酶活性异常酶活性异常致癌因素的抵御功能致癌因素的抵御功能吸吸
20、 烟烟 芳芳 烃烃 羟羟 化化 酶酶 ( (ArylhydrocarbonArylhydrocarbon hydroxylasehydroxylase, AHH), AHH)肺癌肺癌 紫外线紫外线 光复合光复合DNADNA内切酶内切酶 皮肤癌皮肤癌2424. .免疫缺陷：免疫缺陷： 正正 常常 机机 体体 存存 在在 免免 疫疫 监监 视视 (Immune surveillance) 机制机制染色体病：染色体病： 细胞分裂机制等细胞分裂机制等 三体综合症三体综合症 白血病发病率高白血病发病率高15-18倍倍 性染色体异常性染色体异常 2525. .单克隆学说单克隆学说:： 大多数肿瘤有染色体异
21、常，而一个大多数肿瘤有染色体异常，而一个肿瘤的染色体异常有许多共同之处，说肿瘤的染色体异常有许多共同之处，说明这些肿瘤细胞来源于同一个突变细胞。明这些肿瘤细胞来源于同一个突变细胞。2626. .干系干系： (Stem Line, SL)(Stem Line, SL)优势生长和比例占多数的细胞的细胞优势生长和比例占多数的细胞的细胞系。系。众数众数： (Modal Number)(Modal Number)干系的染色体数。干系的染色体数。旁系旁系：(Side Line, (Side Line, SdLSdL) )干系以外的非主导细胞系。干系以外的非主导细胞系。2727. .2828. .2929.
22、 .3030. .3131. .3232. .3333. .二次突变学说：二次突变学说： (Proposed by Knudson.) Suggested that the germ line mutation is present in all cells but only those cells in susceptible target organs that undergo a second mutation of wild type allele develop tumors3434. .3535. .3636. .3737. .癌基因癌基因(Oncogenes) : Any of
23、a family of genes that normally code for proteins involved in cell growth or its regulation. If mutated or activated by retroviruses, it may contribute to a malignancy. 能够使细胞癌变的基因能够使细胞癌变的基因.病毒癌基因病毒癌基因细胞癌基因：细胞癌基因：原癌基因原癌基因(proto-oncogene)癌基因的命名癌基因的命名 根据来源的病毒名，由根据来源的病毒名，由3个字母组成。个字母组成。 如来源于猴肉瘤病毒如来源于猴肉瘤病
24、毒(simiam sarcoma)的的sis基因基因3838. .Growth factors 可刺激细胞增生可刺激细胞增生 sis癌基因癌基因血小板生长因子血小板生长因子2(PDGF) hst癌基因癌基因成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子2 (FGF2) int2癌基因癌基因成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子3(FGF3)Protein kinase tyrosine kinases, serine/threonine kinases src 家家族族(src, fgr, yes, lck, nck, fym, fes, fps, lym, tkl) 、abl癌基因的功能和分类癌基因的功
25、能和分类:3939. .突变激活突变激活 膀胱癌中，膀胱癌中， RAS基因基因12位位GGC(Gly)-GTC(Val) 肺癌细胞系肺癌细胞系HS242中，中，RAS基因基因61位位CAA(Glu)-CTA(Leu) 结肠癌细胞系结肠癌细胞系SW480中中,RAS基因基因12位位GGT(Gly)-GTT(Val)启动子的插入启动子的插入癌基因扩增癌基因扩增 均染色区均染色区(homogeneously staining region, HSR)：基因扩增基因扩增在细胞学上表现为染色体某个阶段上出现相对解旋的浅染区域。在细胞学上表现为染色体某个阶段上出现相对解旋的浅染区域。 双微体双微体(dou
26、ble minutes，DM): HSR扩增的扩增的DNA片段脱离染色体后，片段脱离染色体后，形成连在一起的双点样形状。形成连在一起的双点样形状。染色体易位或重排染色体易位或重排癌基因的激活机制癌基因的激活机制4040. .Genes that normally stop the cell cycle when DNA mutation has occurred. This allows the cell to repair the DNA or signal the cell to be destroyed.RB基因基因：13q14.1；prb: 110kD，核核磷磷酸酸蛋蛋白白质质，调调节
27、节细细胞胞周周期期。Prb的低磷酸化抑制细胞增殖。的低磷酸化抑制细胞增殖。p53基因基因： 17q13； p53蛋蛋白白：53kD,磷磷酸酸化化蛋蛋白白质质，激激活活一一系系列列下下游游靶靶基基因因（p21,gadd45,mdm2,bax）的的转转录录，诱诱导导细细胞胞周周期期G1期阻断，阻止细胞增殖。期阻断，阻止细胞增殖。 其它其它：WT1基因、基因、MTs1基因、基因、BRCA1基因、基因、DCC基因基因抑癌基因抑癌基因(tumor suppressor gene)4141. .抑癌基因抑癌基因杂合性丢失杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH)4242. .43
28、43. .肿瘤转移基因肿瘤转移基因 一些编码细胞表面受体的基因可能和肿瘤一些编码细胞表面受体的基因可能和肿瘤的转移有关。的转移有关。 层粘素受体基因、整合素基因等层粘素受体基因、整合素基因等肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因 金属蛋白酶的组织抑制因子金属蛋白酶的组织抑制因子2 2（TIMP2TIMP2） TIMP2TIMP2：17q22-q2517q22-q25，产物抑制胶原的裂解产物抑制胶原的裂解 转移抑制因子（转移抑制因子（nm23H1nm23H1） nm23H1nm23H1：17q12-q2117q12-q21，产物核苷二磷酸激产物核苷二磷酸激酶酶A,A,与与G G蛋白结合，调节信号传递、影响微管蛋白结合，调节信号传递、影响微管聚合生成。聚合生成。4444. .
